TBL -Terceira semana - Desenvolvimento I

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TBL 12.03.19
TERCEIRA SEMANA DO DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO
O rápido desenvolvimento do embrião a partir do disco embrionário durante a terceira semana é caracterizado por: aparecimento da linha primitiva; desenvolvimento da notocorda; diferenciação das três camadas germinativas. A terceira semana do desenvolvimento embrionário ocorre durante a semana que se segue à ausência do primeiro período menstrual; isto é, 5 semanas depois do primeiro dia do último período menstrual normal. Frequentemente, a interrupção da menstruação é a primeira indicação de que uma mulher pode estar grávida. Cerca de 3 semanas após a concepção, aproximadamente 5 semanas após o último período menstrual normal, uma gravidez normal pode ser detectada pela ultrassonografia.
Gastrulação: formação das camadas germinativas
A gastrulação é o processo formativo pelo qual as três camadas germinativas que são precursoras de todos os tecidos embrionários, e a orientação axial são estabelecidas nos embriões. Durante a gastrulação, o disco embrionário bilaminar é convertido em um disco embrionário trilaminar. A gastrulação é o início da morfogênese e é o evento significativo que ocorre durante a terceira semana. A gastrulação se inicia com a formação da linha primitiva na superfície do epiblasto do disco embrionário. Durante esse período, o embrião é algumas vezes denominado gástrula. Cada uma das três camadas germinativas dá origem a tecidos e órgãos específicos:
· O ectoderma dá origem à epiderme, ao sistema nervoso central e periférico, ao olho, à orelha interna e, como células da crista neural, a muitos tecidos conjuntivos da cabeça.
· O endoderma é a fonte dos revestimentos epiteliais das vias respiratórias e do trato gastrointestinal, incluindo as glândulas que se abrem no trato gastrointestinal e as células glandulares dos órgãos associados, tais como o fígado e o pâncreas.
· O mesoderma dá origem a todos os músculos esqueléticos, às células sanguíneas e ao revestimento dos vasos sanguíneos, a todo músculo liso visceral, a todos os revestimentos serosos de todas as cavidades do corpo, aos duetos e órgãos dos sistemas reprodutivo e secretor e à maior parte do sistema cardiovascular. No tronco, é a origem de todos os tecidos conjuntivos, incluindo a cartilagem, os ossos, os tendões, os ligamentos, a derme e o estroma dos órgãos internos.
Linha primitiva
O primeiro sinal da gastrulação é o aparecimento da linha primitiva. Aparece uma opacidade formada por uma faixa linear espessada do epiblasto (linha primitiva) caudalmente no plano mediano do aspecto dorsal do disco embrionário, que resulta da proliferação e migração das células do epiblasto para o plano mediano do disco embrionário. Enquanto a linha primitiva se alonga pela adição de células na sua extremidade caudal, a extremidade cranial prolifera e forma o nó primitivo. Concomitantemente, na linha primitiva forma-se o estreito — sulco primitivo — que se continua com uma pequena depressão no nó primitivo — a fosseta primitiva. Assim que a linha primitiva surge (início da 3ª semana), é possível identificar o eixo cefálico-caudal do embrião, as extremidades cefálica e caudal, as superfícies dorsal e ventral e os lados direito e esquerdo. O sulco e a fosseta primitivos resultam da invaginação das células epiblásticas.
Depois do aparecimento da linha primitiva, células abandonam sua superfície profunda e formam o mesênquima, um tecido formado por células frouxamente arranjadas suspensas em uma matriz gelatinosa. As células mesenquimais são amebóides e ativamente fagocíticas. O mesênquima forma os tecidos de sustentação do embrião, como a maior parte dos tecidos conjuntivos do corpo e a trama de tecido conjuntivo das glândulas. Parte do mesênquima forma o mesoblasto (mesoderma indiferenciado), que forma o mesoderma embrionário. Células do epiblasto, assim como do nó primitivo e de outras partes da linha primitiva, deslocam o hipoblasto, formando o endoderma embrionário, no teto do saco vitelino. As células que permanecem no epiblasto formam o ectoderma embrionário. As células mesenquimais originadas da linha primitiva migram amplamente, são pluripotenciais e podem de proliferarem e diferenciarem-se em diversos tipos celulares, tais como fibroblastos, condroblastos e osteoblastos. 
A linha primitiva forma o mesoderma pelo ingresso de células até o início da quarta semana; depois disso, a produção de mesoderma torna-se mais lenta. A linha primitiva diminui de tamanho relativo e torna-se uma estrutura insignificante na região sacrococcígea do embrião. Normalmente, sofre mudanças degenerativas e desaparece no fim da quarta semana.
Processo notocordal e notocorda
Algumas células mesenquimais, que ingressaram através da linha primitiva e tiveram destinos de células do mesoderma, migram cefalicamente do nó e da fosseta primitivos, formando um cordão celular mediano, o processo notocordal, o qual logo adquire uma luz, o canal notocordal. O processo notocordal cresce cefalicamente entre o ectoderma e o endoderma até alcançar a placa pré-cordal, pequena área circular de células endodérmicas colunares, onde o ectoderma e o endoderma estão em contato. O mesoderma pré-cordal é uma população mesenquimal anterior à notocorda e essencial para a indução do cérebro anterior e do olho. A placa pré-cordal é o primórdio da membrana bucofaríngea, localizada no futuro local da cavidade oral, podendo também ter um papel como um centro sinalizador para controlar o desenvolvimento de estruturas cranianas.
Algumas células mesenquimais da linha primitiva e do processo notocordal migram lateral e cefalicamente, entre o ectoderma e o mesoderma, até alcançarem as bordas do disco embrionário. Essas células estão em continuidade com o mesoderma extra-embrionário que cobre o âmnio e o saco vitelino. Algumas células mesenquimais da linha primitiva, que também têm destinos mesodérmicos, migram cefalicamente de cada lado do processo notocordal e em torno da placa pré-cordal, onde elas se encontram cefalicamente, formando o mesoderma cardiogênico na área cardiogênica, onde o primórdio do coração começa a se desenvolver no fim da terceira semana. 
Caudalmente à linha primitiva há uma área circular — membrana cloacal — que indica o local do futuro ânus. Ali e na membrana bucofaríngea, o disco embrionário permanece bilaminar porque o ectoderma e o endoderma estão fundidos, impedindo a migração de células mesenquimais entre os folhetos. Na metade da terceira semana, o mesoderma intra-embrionário separa o ectoderma do endoderma em todos os lugares, exceto: cefalicamente, na membrana bucofaríngea; no plano mediano, cefalicamente ao nó primitivo, onde se localiza o processo notocordal; caudalmente, na membrana cloacal.
Sinais instrutivos (indutores naturais) da região de linha primitiva induzem as células precursoras notocordais a formarem a notocorda, uma estrutura celular semelhante a uma haste. O mecanismo molecular que induz essas células envolve sinalização Shh da placa ventral do tubo neural. A notocorda define o eixo primitivo do embrião dando-lhe uma certa rigidez; fornece os sinais necessários para o desenvolvimento do esqueleto axial (ossos da cabeça e da coluna vertebral) e do sistema nervoso central; contribui na formação dos discos intervertebrais.
A notocorda desenvolve-se da seguinte maneira: 
· O processo notocordal se alonga pela invaginação de células provenientes da fosseta primitiva, que se estende para dentro do processo notocordal, formando o canal notocordal.
· O processo notocordal é agora um tubo celular que se estende cefalicamente do nó primitivo até a placa pré-cordal. 
· O assoalho do processo notocordal funde-se com o endoderma embrionário subjacente.
· As camadas fundidas sofrem uma degeneração gradual, resultando na formação de aberturas no assoalho do processo notocordal, permitindo a comunicação do canal notocordal com o saco vitelino.
· As aberturas confluem rapidamente e o assoalho do canal notocordal desaparece; o remanescente do processo notocordal forma a placa notocordal, achatada ecom um sulco.
· Iniciando pela extremidade cefálica do embrião, as células da notocorda proliferam e a placa notocordal se dobra, formando a notocorda.
· A parte proximal do canal notocordal persiste, temporariamente, como o canal neuroentérico, que forma uma comunicação transitória entre as cavidades dos sacos amniótico e vitelino. Normalmente, o canal neuroentérico se oblitera ao fim do desenvolvimento da notocorda.
· A notocorda separa-se do endoderma do saco vitelino, que novamente se torna uma camada contínua. 
A notocorda se estende da membrana bucofaríngea ao nó primitivo, degenera e desaparece quando os corpos vertebrais se formam, mas persiste como o núcleo pulposo de cada disco intervertebral. Funciona como o indutor primário do embrião inicial. A notocorda em desenvolvimento induz o ectoderma a espessar-se e formar a placa neural, o primórdio do SNC.
O alantoide 
Surge por volta do 16º dia como um pequeno divertículo (evaginação) em forma de salsicha da parede caudal do saco vitelino que se estende para o pedículo do embrião. O alantoide permanece muito pequeno, mas o mesodermo alantoide se expande abaixo do córion e forma os vasos sanguíneos que servirão à placenta. A parte proximal do divertículo alantoide original persiste durante a maior parte do desenvolvimento como uma linha chamada úraco, que se estende da bexiga até a região umbilical. O úraco é representado nos adultos pelo ligamento umbilical mediano. Os vasos sanguíneos do alantoide tornam-se as artérias umbilicais.
Neurulação: formação do tubo neural
Os processos envolvidos na formação da placa neural e pregas neurais e fechamento dessas pregas para formar o tubo neural constituem a neurulação. Esses processos terminam na quarta semana, quando ocorre o fechamento do neuroporo caudal.
Com o desenvolvimento da notocorda, o ectoderma embrionário acima dela se espessa, formando uma placa alongada de células epiteliais espessadas, a placa neural. O ectoderma da placa neural (neuroectoderma) dá origem ao SNC (encéfalo e medula espinhal) e também dá origem a várias outras estruturas, como a retina. Inicialmente, a placa neural alongada corresponde, em comprimento, à notocorda subjacente. Ela aparece cefalicamente ao nó primitivo e dorsalmente à notocorda e ao mesoderma adjacente a esta. Enquanto a notocorda se alonga, a placa neural se alarga e se estende cefalicamente até a membrana bucofaríngea. Finalmente, a placa neural ultrapassa a notocorda. 
Por volta do 18º dia, a placa neural se invagina ao longo do seu eixo central, formando um sulco neural mediano, com pregas neurais em ambos os lados, as quais se tornam proeminentes na extremidade cefálica do embrião e constituem os primeiros sinais do desenvolvimento do encéfalo. No fim da terceira semana, as pregas neurais já começaram a se aproximar e a se fundir, convertendo a placa em tubo neural, o primórdio do SNC. O tubo neural logo se separa do ectoderma da superfície, assim que as pregas neurais se encontram. As células da crista neural sofrem uma transição, de epiteliais para mesenquimais, e se afastam à medida que as pregas neurais se encontram, e as bordas livres do ectoderma se fundem, tornando essa camada contínua sobre o tubo neural e as costas do embrião. Subsequentemente, o ectoderma da superfície diferencia-se na epiderme. A neurulação é completada durante a quarta semana. A formação do tubo neural é um processo celular complexo que envolve uma cascata de mecanismos moleculares e fatores extrínsecos.
Com a fusão das pregas neurais para formar o tubo neural, algumas células neuroectodérmicas perdem sua afinidade com o epitélio e adesões às células vizinhas. Quando o tubo neural se separa do ectoderma da superfície, as células da crista neural formam uma massa achatada irregular, a crista neural, entre o tubo neural e o ectoderma superficial suprajacente. Logo a crista neural se separa em partes direita e esquerda, que migram para os aspectos dorsolaterais do tubo neural; nessa região elas originam os gânglios sensitivos dos nervos cranianos e espinhais. As células da crista neural depois se movem tanto para dentro quanto sobre a superfície dos somitos. As células da crista neural originam os gânglios espinhais e os gânglios do sistema nervoso autônomo. Os gânglios dos nervos cranianos V, VII, IX e X também derivam parcialmente das células da crista neural. Além das células ganglionares, as células da crista neural formam as bainhas de neurilema dos nervos periféricos e contribuem para a formação de leptomeninges, além de contribuírem para a formação de células pigmentares, células da medula da suprarrenal e vários componentes musculares e esqueléticos da cabeça. Muitas doenças em humanos são causadas por defeitos na diferenciação ou migração das células da crista neural.
Desenvolvimento dos somitos
Além da notocorda, as células derivadas do nó primitivo formam o mesoderma paraxial, próximo ao nó, aparece como uma coluna grossa e longitudinal de células. Cada coluna está em continuidade com o mesoderma intermediário, que se adelgaça para formar a camada de mesoderma lateral. O mesoderma lateral esta continuo com o mesoderma extra-embrionário que cobre o saco vitelino e o âmnio. 
Próximo ao fim da terceira semana, o mesoderma paraxial diferencia-se e começa a dividir-se em pares de corpos cubóides, os somitos, que se formam em uma sequência cefalocaudal e são blocos de mesoderma que estão localizados em cada lado do tubo neural em desenvolvimento. Cerca de 38 pares de somitos são formados durante o período somítico do desenvolvimento (20º ao 30º dia). No fim da quinta semana, 42 a 44 pares de somitos estão presentes. Os somitos formam elevações que se destacam na superfície do embrião e são algo triangulares em secção transversal, como são bem proeminentes durante a quarta e quinta semanas, e são usados como um dos critérios para determinar a idade do embrião. 
Os somitos aparecem primeiro na futura região occipital do embrião e logo avançam cefalocaudalmente, dando origem à maior parte do esqueleto axial e aos músculos associados, assim como à derme da pele adjacente. O primeiro par de somitos aparece no fim da terceira semana a uma pequena distância caudal ao local em que o placóide ótico se forma. Os pares subsequentes se formam em uma sequência cefalocaudal. Somitos cefálicos são os mais velhos, e os caudais, os mais jovens. 
Desenvolvimento do celoma intra-embrionário 
O primórdio do celoma intra-embrionário (cavidade do corpo do embrião) surge como espaços celômicos isolados no mesoderma lateral e no mesoderma cardiogênico, que logo coalescem, formando uma única cavidade em forma de ferradura, o celoma intra-embrionário, que divide o mesoderma lateral em duas camadas: 
· A camada parietal/somática, do mesoderma lateral, localizada sob o epitélio ectodérmico e contínua ao mesoderma extra-embrionário, que cobre o âmnio. 
· A camada visceral/esplâncnica, do mesoderma lateral, adjacente ao endoderma e contínua ao mesoderma extraembrionário que cobre o saco vitelino.
O mesoderma somático e o ectoderma sobrejacente do embrião formam a parede do corpo do embrião ou somatopleura, enquanto o mesoderma esplâncnico e o endoderma subjacente do embrião formam o intestino do embrião ou esplancnopleura. Durante o segundo mês, o celoma intra-embrionário está dividido em três cavidades corporais: pericárdica, pleurais e peritoneal.
Desenvolvimento inicial do sistema cardiovascular
No início da terceira semana, iniciam-se a vasculogênese e a angiogênese no mesoderma extra-embrionário do saco vitelino, do pedículo do embrião e do córion. Os vasos sanguíneos do embrião começam a se desenvolver cerca de 2 dias mais tarde. A formação inicial do sistema cardiovascular está correlacionada com a necessidade urgente dos vasos sanguíneos de trazer oxigênio e nutrientes para o embrião a partir da circulação materna, através da placenta. Durante a terceira semana, desenvolve-se o primórdio de uma circulação uteroplacentária. 
A vasculogênese é a formação de novos canais vasculares pela reuniãode precursores celulares individuais chamados angioblastos. A angiogênese é a formação de novos vasos pela ramificação de vasos preexistentes. A formação dos vasos sanguíneos (vasculogênese) no embrião e nas membranas extra-embrionárias durante a terceira semana pode ser resumida da seguinte maneira:
· Células mesenquimais se diferenciam em precursoras de células endoteliais, os angioblastos, que se agregam e formam grupos de células angiogênicas, as ilhotas sanguíneas, que são associadas ao saco vitelino ou cordões endoteliais do embrião. 
· Dentro das ilhotas, fendas intercelulares confluem, formando pequenas cavidades.
· Os angioblastos se achatam, tornando-se células endoteliais, que se dispõem em torno das cavidades e formam o endotélio. 
· Essas cavidades revestidas por endotélio logo se fundem para formar redes de canais endoteliais (vasculogênese). 
· Vasos avançam para áreas adjacentes por brotamento endotelial e se fundem com outros vasos. 
As células sanguíneas desenvolvem-se a partir de células endoteliais dos vasos à medida que eles se desenvolvem nas paredes do saco vitelino e do alantoide, no fim da terceira semana. A formação do sangue só começa na quinta semana. Ela ocorre primeiro em várias partes do mesênquima do embrião, principalmente no fígado, e, mais tarde, no baço, na medula óssea e nos linfonodos. Os eritrócitos fetais e adultos derivam de diferentes células progenitoras hematopoiéticas. As células mesenquimais que circundam os vasos sanguíneos endoteliais primitivos diferenciam-se nos elementos musculares e conjuntivos dos vasos. 
O coração e os grandes vasos formam-se de células mesenquimais da área cardiogênica. Durante a terceira semana, forma-se um par de canais longitudinais revestidos por endotélio, os tubos cardíacos endocárdicos, que se fundem, formando o tubo cardíaco primitivo. O coração tubular une-se a vasos sanguíneos do embrião, do pedículo, do córion e do saco vitelino, para formar o sistema cardiovascular primitivo. No fim da terceira semana, o sangue circula e o coração começa a bater no 21º ou 22º dia. O sistema cardiovascular é o primeiro sistema de órgãos que alcança um estado funcional. Os batimentos cardíacos embrionários podem ser detectados por ultrassonografia usando a tecnologia de Doppler, durante a quinta semana, 7 semanas depois do último período menstrual normal.
Na imagem, esquema de circulação primitiva de embrião de 21 dias. 
Algumas vezes, o embrião morre e as vilosidades coriônicas não completam seu desenvolvimento; isto é, elas não se vascularizam para formar as vilosidades terciárias. Essas vilosidades em degeneração formam intumescimentos císticos, molas hidatiformes. A mola exibe graus variáveis de proliferação trofoblástica e produz quantidades excessivas de hCG. Molas hidatiformes completas são de origem paterna. Algumas raras podem se desenvolvem em lesões trofoblásticas malignas, coriocarcinomas, que invariavelmente produzem metástases através da corrente sanguínea para vários locais. A mola hidatiforme completa (monoespermática) resulta da fecundação de um ovócito no qual o pronúcleo feminino está ausente ou inativo — um ovócito vazio. A mola hidatiforme parcial (diespermática) geralmente resulta da fecundação de um ovócito por dois espermatozoides (diespermia). A maioria das molas hidatiformes completas é monoespermática. Em ambos os tipos, a origem genética do DNA nuclear é paterna. Algumas molas surgem após abortos espontâneos e outras ocorrem depois de partos normais.
Desenvolvimento das vilosidades coriônicas
Pouco depois da formação das vilosidades coriônicas primárias, no fim da segunda semana, elas começam a ramificar-se. No início da terceira semana, o mesênquima penetra as vilosidades primárias formando um eixo central de tecido mesenquimal. Nesse estágio, as vilosidades, vilosidades coriônicas secundárias, recobrem toda a superfície do saco coriônico. Algumas células mesenquimais da vilosidade logo se diferenciam em capilares e células sanguíneas. Quando vasos sanguíneos se tornam visíveis, elas são chamadas de vilosidades coriônicas terciárias. Os capilares das vilosidades coriônicas fundem-se, formando redes arteriocapilares, as quais logo se conectam ao coração do embrião através de vasos que se diferenciam no mesênquima do córion e no pedículo do embrião. No fim da terceira semana, o sangue do embrião começa a fluir lentamente através dos capilares das vilosidades coriônicas. 
Oxigênio e nutrientes do sangue materno presente no espaço interviloso difundem-se através das paredes das vilosidades e penetram o sangue do embrião. CO2 e resíduos difundem-se do sangue nos capilares fetais para o sangue materno, através da parede das vilosidades. Concomitantemente, células do citotrofoblasto das vilosidades coriônicas proliferam e se estendem através do sinciciotrofoblasto, formando uma capa citotrofoblástica, que, gradualmente, envolve o saco coriônico e o prende ao endométrio. As vilosidades que se prendem aos tecidos maternos através da capa citotrofoblástica constituem as vilosidades-tronco (vilosidades de ancoragem). As vilosidades que crescem dos lados das vilosidades-tronco constituem as vilosidades terminais e através das paredes das vilosidades terminais que se dá a maior parte das trocas de material entre o sangue da mãe e do embrião. As vilosidades terminais são banhadas por sangue materno do espaço interviloso, que é trocado continuamente.