Doença Hemolítica Perinatal (DHPN)

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Definição
A DHPN, anteriormente chamada de eritroblastose fetal, caracteriza-se como afecção
generalizada, acompanhada de destruição das hemácias, anemia e presença de suas formas
jovens ou imaturas na circulação periférica fetal (eritroblasto).
A incompatibilidade sanguínea materno- fetal, causa formação de anticorpos contra antígenos
presentes nas hemácias fetais (herdados do pai) que não estão presentes nas hemácias
maternas.
A principal causa é o anticorpo “anti- D”, mas pode ser causada por outros anticorpos.
Pode ocorrer DHPN por incompatibilidade ABO (mais comum, inclusive), mas, em geral, é uma
doença bem mais branda do que a provocada pela incompatibilidade Rh.
Observação - Rh positivo x Rh negativo
O sistema Rh é formado pelos antígenos “D”, “c”, “C”, “e” e “E” que se expressam na superfície
das hemácias a partir da 6ª semana de gestação. A presença do antígeno D é o que determina
um indivíduo “Rh positivo”, e a sua ausência, um indivíduo ”Rh negativo”.
* O status positivo ou negativo para o sistema Rh é definido de acordo com a presença ou ausência,
respectivamente, do antígeno D, o que reflete sua “hegemonia” no sistema. Um indivíduo que possui o
antígeno D é considerado Rh+, ainda que não carregue em suas células vermelhas o alelo dominante C ou
E.
**Embora mais de 40 antígenos eritrocitários já tenham sido associados à DHPN,cumpre ressaltar o papel
de destaque do antígeno D, integrante do sistema Rh, cuja importância clínica reside em sua elevada
imunogenicidade e consequente frequência com que provoca sensibilização na ausência de medidas
profiláticas.
Etiopatogenia
Quando um antígeno penetra em um organismo dele desprovido, desencadeia, como resposta,
uma série de reações que culminam com a produção de anticorpos específicos contra esse
antígeno, fenômeno denominado imunização.
Aloimunização ou isoimunização é a resposta imunológica a um antígeno da mesma espécie e
embasa todos os eventos da DHPN.
O processo se inicia com a penetração de hemácias Rh+ na circulação de mulheres Rh–
(hemorragia feto-materna durante gravidez, abortamento ou parto - ocorrendo mais
frequentemente no 3º trimestre e durante o parto), com isso, determinando a produção de
anticorpos específicos. Os linfócitos e os macrófagos acham-se envolvidos nesse mecanismo de
defesa imunológica. O contato da gestante com sangue incompatível por transfusão, ou quando
ocorre passagem transplacentária de sangue fetal para a mãe com feto Rh+ leva à resposta
imune primária contra o antígeno Rh. A resposta imune primária é lenta, levando de seis semanas
até seis meses para acontecer, talvez, pela imunodepressão característica do estado gravídico, e
resulta na produção de imunoglobulina do tipo M (IgM). Esse anticorpo não cruza a barreira
placentária e, portanto, não agride o feto.
Em uma subsequente exposição da mãe ao antígeno Rh, rápidas respostas celular e humoral
deflagram-se, com produção especificamente de anticorpos anti-Rh do tipo IgG, que cruzam a
placenta, indo aderir à membrana do eritrócito Rh+ e causando hemólise fetal.
Alcançada a circulação fetal, os anticorpos ficam adsorvidos à superfície das hemácias portadoras
de seu antígeno específico. Os monócitos do sistema retículo -endotelial, através dos receptores
Fc, reconhecem as hemácias assim sensibilizadas, e o complexo antígeno-anticorpo é, então,
eritrofagocitado, principalmente no baço. O feto procura compensar a destruição de suas
hemácias pelo incremento na eritropoiese medular e, mais tardiamente, pelo aparecimento de
focos extramedulares de eritropoiese no fígado, baço, rins e placenta. Isso leva à
hepatoesplenomegalia e ao aparecimento de células imaturas, principalmente reticulócitos e
eritroblastos, circulando no sangue periférico, por isso, justificando o termo “eritroblastose fetal”.
Quando o processo atinge intensidade suficiente para a velocidade de hemólise superar à de
formação de novas células sanguíneas, instala-se a anemia.
A persistência do processo hemolítico gera hepatomegalia crescente, ocasionando alteração na
circulação hepática com hipertensão portal; concomitantemente, a função do hepatócito é afetada,
provocando hipoalbuminemia. Tal associação pontua o início do aparecimento da ascite. A difusão
prejudicada dos aminoácidos, combinada com a síntese de proteína diminuída pelo hepatócito,
resulta em hipoproteinemia grave com anasarca, caracterizando a hidropisia (acúmulo de líquido
no corpo do bebê.
Outro efeito da hemólise é o aumento na produção da bilirrubina do tipo não conjugado, que é
transportada no plasma ligada à albumina. A bilirrubina não agride o feto, desse modo, não se
verifica icterícia intraútero mesmo nos casos graves da doença, pois o pigmento é metabolizado
pelo fígado materno. Após o parto, a situação é drasticamente alterada pelo desaparecimento
repentino do compartimento materno, eficiente depósito de bilirrubina.
Problemas relacionados ao feto e ao recém-nascido atingidos pela doença hemolítica, são
basicamente dois: a anemia e suas consequências intraútero e a anemia e a hiperbilirrubinemia
após o parto.
Causas de Hemorragia feto materna associada à aloimunização por antígeno eritrocitário
Roteiro Propedêutico
Anamnese
Os antecedentes obstétricos são de extremo valor, destacando-se a presença de icterícia ou
transfusões no período neonatal, transfusões intrauterinas ou hidropisia fetal. Também é de suma
importância o relato da necessidade de reposição sanguínea pela paciente devido à possibilidade
de transfusões de tipos incompatíveis. Vários autores chamaram atenção para o uso de drogas
injetáveis como forma cada dia mais frequente e perigosa de sensibilização materna.
Determinação do tipo sanguíneo
● Tipagem sanguínea materna: Toda gestante deve ser submetida à investigação do tipo
sanguíneo Rh.
● Tipagem sanguínea paterna: Nas gestantes Rh–, o risco de sensibilização ocorre quando o
pai é Rh+.
● Pesquisa dos anticorpos antieritrocitários (teste de Coombs indireto – CI): Teste da
antiglobulina, que simplificou a detecção e a quantificação da aloimunização. A pesquisa de
anticorpos irregulares, por meio do teste de CI, deve ser realizada para todas as gestantes.
Essa dosagem deve ser realizada na primeira visita pré- natal e repetida na 28ª semana de
gestação, embora haja evidência de que anticorpos detectados apenas no terceiro trimestre não
causem DHPN.
A sensibilização materna só é caracterizada quando esse exame é positivo, isto é, existem
anticorpos antieritrocitários na circulação materna. Nessa situação é imprescindível a realização
do painel de anticorpos irregulares visando à definição do(s) antígeno(s) envolvidos. Realizar
identificação de anticorpos e titulação.
*Quando for caracterizada a DHPN por CI positivo, esta só terá repercussão clínica importante quando a
titulação for superior ou igual a 1:16, visto que níveis inferiores a esse não oferecem risco de anemia
moderada ou severa na grande maioria dos casos.
**Se menor ou igual a 16 para anti-D deve-se repetir mensalmente até 24 semanas e quinzenalmente até
36 semanas.
***Se maior que 16 deve- se realizar acompanhamento pela medicina fetal (dopplervelocimetria da artéria
cerebral média).
Nos casos em que o resultado é negativo, a gestante é considerada de risco para a
sensibilização, sendo orientada a realizar a profilaxia ante e pós-natal.
Espectrofotometria do líquido amniótico
Visa à quantificação dos pigmentos biliares liberados na diurese fetal, cujos níveis são
proporcionais à hemólise. O líquido amniótico é avaliado pela técnica de espectofotometria.
Provavelmente, a passagem da bilirrubina não conjugada (aumentada pela hemólise) para o
líquido amniótico resulta da transudação pelos vasos fetais da superfície placentária e também
pelos pulmões e traqueia.
Cordocentese
É um método invasivo e com riscos. Caracteriza- se pela punção do cordão umbilical para
pesquisa de anemia fetal e tratamento, sendo o padrão ouro de investigação.
É retirada uma amostra do songue do cordão para exames Hb, ABO/Rh e Coombs Direto.
Determinaçãodo Rh fetal
O DNA fetal pode ser detectado a partir de cinco semanas de gestação. Inicialmente, é oriundo da
apoptose do sinciciotrofoblasto e, posteriormente, pela passagem do substrato cromossômico,
resultante da lise celular do concepto pela barreira placentária. Em contraste com a célula fetal ‒
que pode perdurar na circulação sanguínea e nos tecidos maternos por tempo prolongado, o DNA
fetal tem meia-vida média de 15 minutos e é detectado até as primeiras 24 horas pós-parto.
Devido à sua rápida degradação, a utilização do DNA fetal aumenta a sensibilidade dos testes,
minimizando a contaminação por gestações prévias. As proteínas que expressam o antígeno D
são chamadas de RhD, com diferenças de outras proteínas relacionadas a antígenos
eritrocitários, sobretudo nas sequências dos éxons.
Ultrassonografia
É um método propedêutico pouco sensível para predizer os estados anêmicos do concepto,
detectando-os apenas nos estados avançados. Seu maior objetivo é o rastreamento de sinais que
possam sugerir o início da descompensação fetal a caminho da hidropsia. Os achados mais
importantes são: aumento do líquido amniótico, ascite incipiente (halo anecogênico ao redor da
bexiga e vesícula biliar, derrame pericárdico e, nos fetos masculinos, aumento da hidrocele),
aumento da espessura placentária e surgimento de áreas de maior ecogenicidade dispersas pelo
parênquima (representando a substituição do tecido placentário por tecido hematopoiético
extramedular). A hidropisia fetal, grau máximo de comprometimento do concepto, é caracterizada
por pelo menos dois derrames serosos (ascite, derrame pericárdico ou derrame pleural)
acompanhados de edema de pele. O ecografista que acompanha gestantes aloimunizadas deve
investigar sinais premonitórios da hidropsia, visando detectar a melhor época para iniciar os
procedimentos invasivos, como cordocentese e transfusão intrauterina, com isso melhorando o
prognóstico perinatal.
Dopplervelocimetria
Nas patologias que determinam anemia fetal, como a aloimunização Rh, a avaliação pela
dopplervelocimetria baseia-se no preceito fisiológico do aumento da velocidade média da coluna
de sangue advinda do aumento do trabalho cardíaco e da diminuição da viscosidade sanguínea
devida à diminuição dos elementos figurados.
A avaliação do pico de velocidade sistólica na artéria cerebral média (PVS-ACM), pela
dopplervelocimetria, apresenta vantagens no diagnóstico da anemia fetal, quando comparada com
a análise do líquido amniótico pela espectrofotometria. Esses estudos mostraram que a
dopplervelocimetria é o método mais eficaz, seguro, não invasivo e de fácil repetição, fornece de imediato o
resultado, por ser um método direto, e é o de eleição na aloimunização Kell, em que a anemia ocorre
principalmente por depleção medular, em vez de hemólise.
Cabe lembrar, ainda, que, após a 35ª semana de gestação, na vigência de alguns medicamentos,
diante da excessiva movimentação ou repouso fetal prolongado, a sensibilidade do método é
reduzida. Outro fator muito importante a lembrar é a análise do PVS-ACM após a transfusão
intrauterina. Scheier et al. mostraram uma redução da sensibilidade para 58% após uma
transfusão e para 36% após duas transfusões. Como já mencionado, três mensurações da
velocidade do pico sistólico são obtidas e a maior é registrada.
Quando o PVS-ACM apresenta valores acima de 1,5 múltiplo da mediana para a idade
gestacional correspondente, estamos diante da anemia moderada ou grave, com sensibilidade de
100%, segundo vários autores. A manutenção da normalidade do PVS-ACM (valores inferiores a
1,5 múltiplo da mediana) na dopplervelocimetria é fator importante na presunção de ausência de
anemia pronunciada, e a gestação pode ser levada a termo. Nos fetos cujo PVS-ACM é acima de
1,5 múltiplo de mediana, com idades gestacionais superiores a 34 semanas, o parto deve ser
imediato. Diante de fetos imaturos com alterações de dopplervelocimetria, sinais de hidropisia fetal
ou mesmo ascite isolada, devem ser feitos a cordocentese, a análise do sangue fetal e, diante
desse resultado, o imediato tratamento intrauterino.
Acompanhamento e conduta obstétrica
As gestantes Rh– não sensibilizadas devem realizar a genotipagem fetal.
Aquelas cujos fetos são Rh– não necessitam receber a Ig anti-D na 28º semana e terão seu parto
no termo, salvo intercorrências clínicas ou obstétricas.
Aquelas cujos fetos são Rh+ realizarão a pesquisa de anticorpos antieritrocitários.
Nas gestações com teste de CI negativo, sem história de sangramento, sugere-se a repetição do
exame ao redor da 28ª semana e, caso permaneça negativo, faz-se a profilaxia antenatal com Ig
anti-D.
Cabe lembrar que, após a ministração da Ig anti-D, a pesquisa de anticorpos antieritrocitários
pode permanecer positiva, porém em títulos baixos. Nas gestantes sensibilizadas, isto é, com
teste de CI maior ou igual a 1:16, deve-se fazer o acompanhamento por meio da análise
dopplervelocimétrica do PVS-ACM. A manutenção da normalidade na dopplervelocimetria e
provas de vitalidade preservadas são fatores que não influenciarão na conduta obstétrica a ser
tomada e pode-se levar a gestação a termo, visto que as gestantes apresentam baixo risco para
anemia moderada ou grave. Nos fetos, contudo, que apresentam velocidades de artéria cerebral
média acima de 1,5 múltiplo de mediana, com idades gestacionais superiores a 34 semanas, o
parto deve ser imediato.
Diante de fetos imaturos (abaixo de 34 semanas), com alterações de dopplervelocimetria (pico de
velocidade sistólica > 1,5 múltiplo de mediana), sinais de hidropisia fetal ou mesmo ascite isolada,
devem ser feitos a cordocentese, a análise do sangue fetal e, diante do resultado, o imediato
tratamento intrauterino, que se baseia na transfusão intravascular.
Anemia fetal grave pode ser definida como hematócrito abaixo de 30% ou dois desvios-padrão
abaixo da média do hematócrito para a idade gestacional, devendo ser indicado tratamento pelo
risco de desenvolvimento de insuficiência cardíaca fetal. A antecipação do parto deve ocorrer
próximo a 34 semanas com o uso de ciclo de corticoide materno antes do nascimento.
Em razão da baixa frequência de aloimunização por outros anticorpos do sistema Rh (C, c, E, e) e
anticorpos não Rh, não há estratégias específicas para profilaxia. É possível sempre adotar
medidas gerais que minimizem o risco de troca sanguínea entre o feto e a mãe no período
antenatal, dessa forma evitando procedimentos invasivos no feto e seus anexos, bem como
manobras de versão externa. Já no parto, dever-se-ia procurar realizá-lo pela via vaginal, não
fazer uso excessivo de ocitocina, realizar amniotomia oportuna, evitar a remoção manual da
placenta e não manter o clampeamento do cordão umbilical enquanto se aguarda a dequitação.
Transfusão intrauterina
O advento da funiculocentese representou grande progresso para a avaliação e o tratamento dos
fetos acometidos pela DHPN, pois propicia quantificar e tratar, de forma mais efetiva, a anemia
fetal. A introdução desse procedimento promoveu o desenvolvimento da técnica de transfusão
intravascular. Essa modalidade terapêutica passou a ser a mais utilizada no tratamento da
anemia grave, ocupando, então, o lugar da transfusão intraperitoneal. A transfusão intravascular
é, sem dúvida, o tratamento da forma grave da DHPN, dessa forma evitando a morte
intrauterina. A via preferencial é a intravascular, que tem como vantagens a correção mais
rápida e fisiológica da anemia, o acesso aos padrões hematimétricos e a estimativa da época da
próxima transfusão, baseando-se na taxa diária de queda do hematócrito. Soma-se a isso a maior
incidência de complicações para a via intraperitoneal. A transfusão intravascular pode ser
realizada a partir de 18 até 34 semanas de gravidez. O sangue utilizado é concentrado com
hematócrito entre 65% e 85%, do tipo O Rh negativo, submetido à irradiação (para a destruição de
leucócitos e diminuição de reação enxerto-hospedeiro), com velocidade de infusão em torno de 5
a 10 mL/min. A taxa de complicações advindasda transfusão intravascular é da ordem de 2% e
entre as mais comuns estão a bradicardia, a hipercapnia, o tamponamento ou o hematoma do
cordão por extravasamento de sangue para a geleia de Wharton, o sangramento para o líquido
amniótico e a embolia.
Conduta no parto
Nascimento preconizado entre 36 e 38 semanas de idade gestacional. Casos graves deverão ser
avaliados individualmente. A via de parto deve ser definida de acordo com a indicação obstétrica.
Condutas com o RN
Comunicar a UTI Neonatal e à Hemoterapia para que seja realizada a reserva de sangue para
eventual necessidade de exsanguineotransfusão.
● Fototerapia: exposição do RN à luz ultravioleta para converter a bilirrubina indireta em
formas hidrossolúveis e facilitar sua excreção.
● Exsanguineotransfusão: substituição do sangue do RN com o objetivo de retirar a
bilirrubina da circulação, retirar anticorpos maternos, substituir hemácias incompatíveis por
hemácias compatíveis e suprimir eritropoiese reduzindo a produção de hemácias incompatíveis.
● Transfusão simples.
Profilaxia
A FDA aprovou a utilização da Ig anti-D profilaticamente após o parto, com 300 mcg de IgG
anti-D entre 72 horas até 28 dias, ressaltando-se que quanto menor o intervalo entre o evento e
a aplicação da profilaxia, maior a eficácia.
A imunoglobulina ataca as células fetais na circulação materna e essas hemácias são removidas
pelos macrófagos. Assim, não há estímulo para formação de anticorpos anti-D.
Desde então, o risco de sensibilização nas mães que deram à luz fetos Rh+ e ABO compatíveis caiu de
16% nas que não recebiam a profilaxia para 1,5% a 2% naquelas tratadas, quando avaliadas até seis
meses após o parto.
*O percentual remanescente de falha da Ig deve-se provavelmente à ocorrência da sensibilização durante a
gravidez ou pela atuação de anticorpos menos frequentes que não o D, em que não há ação da
gamaglobulina.
Visando diminuir ainda mais essa incidência, foi proposta a profilaxia antenatal, aplicando uma
dose adicional de 300 mcg de Ig anti-D na 28º semana de gestação.
Em recente revisão sistemática da Fundação Cochrane, foi apontada a efetividade da profilaxia pós-natal da
aloimunização Rh com anti-D, reduzindo a ocorrência de sensibilização para 1,5%, porém as evidências
foram consideradas limitadas para se recomendar qual seria a dose ótima a ser aplicada (grau B de
recomendação).
A cobertura profilática obtida no pós-parto não foi substancialmente diferente quando doses de 100, 200 ou
300 mg de imunoglobulina anti-D foram administradas. Doses menores que 50 mg de anti-D mostraram-se
menos efetivas.
A condição para a aplicação da Ig anti-D na profilaxia da aloimunização na gestação é que a
mulher seja Rh–, não possua anticorpos anti-D (teste de CI negativo) e que o marido seja
Rh+ ou com tipagem indeterminada.
Aplica-se a droga por via intramuscular, em dose que varia de 250 a 300 µg no Brasil:
● Com 28 semanas de gestação;
● Nas primeiras 72 horas depois do parto ou até 28 dias, em caso de omissão ou falta do
produto, desde que o recém-nascido seja Rh+ ou D fraco, apresente teste de Coombs direto (CD)
negativo e que o parto ocorra após três semanas da primeira dose;
● Em casos de abortamento, gestação molar ou ectópica, sangramentos genitais e trauma
abdominal na gravidez, biópsia de vilo corial, amniocentese, funiculocentese, versão cefálica
externa ou feto morto, todas com Rh–, CI negativo e parceiro Rh+ ou desconhecido recebem
profilaxia com 250 µg de anti-D intramuscular, preferencialmente nas primeiras 72 horas após o
evento, reaplicada a cada 12 semanas naquelas que se mantenham grávidas;
● Em não gestantes, Rh–, não sensibilizadas e transfundidas inadvertidamente com sangue
Rh+, administram-se 12 µg de anti-D para cada mililitro de sangue incompatível. Quando se
necessita do emprego de mais de cinco ampolas, a dose deve ser fracionada a cada 24 horas.
Para transfusões incompatíveis acima de 900 mL, em homens ou mulheres com prole constituída,
nada deve ser feito. Naquelas que desejam engravidar, entretanto, deve ser feita inicialmente
exsanguineotransfusão de 1,5 volume, com sangue ABO compatível, Rh–, seguida de aplicação
de anti-D na dose suficiente para neutralizar 25% do volume de sangue incompatível transfundido.
FONTES:
https://portaldeboaspraticas.iff.fiocruz.br/atencao-mulher/doenca-hemolitica-perinatal-dhpn/
https://docs.bvsalud.org/biblioref/2020/07/1102809/femina-2020-486-369-374.pdf
https://portaldeboaspraticas.iff.fiocruz.br/atencao-mulher/doenca-hemolitica-perinatal-dhpn/
https://docs.bvsalud.org/biblioref/2020/07/1102809/femina-2020-486-369-374.pdf