Aula 13 - A célula apoptóptica
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Aula 13 - A célula apoptóptica


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adaptativa capaz 
de interagir com 
células infectadas 
por vírus, 
protozoários ou 
bactérias, 
destruindo-as.
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Figura 13.4: (a) A ligação entre o receptor de morte 
e seu ligante correspondente dispara a morte celular 
por apoptose. (b) Células infectadas por vírus cometem 
suicídio ao serem estimuladas pelo ligante de Fas.
Fas
Ligante de Fas
Apoptose
Propagação
Ampliação
Modulação por 
outros fatores
Divergência para 
alvos múltiplos
a
b
Biologia Celular II | A célula apoptóptica
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CRIAÇÃO E PROPAGAÇÃO DO SINAL INTRACELULAR
O estímulo (interno ou externo) gera um sinal intracelular. 
Isto é, algumas moléculas especiais (adaptadoras) irão relacionar o sinal 
pró-apoptose (estímulo) a uma via de sinalização. E, fi nalmente, estes 
adaptadores irão ativar os efetores, uma classe de enzimas responsáveis 
pelo fenótipo de morte celular (Figura 13.4.a).
Na via externa de apoptose, após a ligação Fas/Fas ligante, uma 
molécula adaptadora intracelular conhecida por FADD (do inglês, Fas-
associated protein with a death domain) irá se ligar à cauda citoplasmática 
do receptor Fas em uma região conhecida por domínio de morte (ou DD), 
presente no receptor Fas e no adaptador FADD. Por sua vez, FADD 
também possui um outro domínio, conhecido por DED (do inglês death 
effector domain), que irá se ligar a uma enzima da classe das caspases 
(que possui este domínio DED) e continuará a via (Figura 13.5).
Ufa! Tanta informação deve ter deixado você cansado! Faça uma 
pausa, relaxe por uns minutos antes de continuar com esta aula. Afi nal, 
você merece!
Figura 13.5: Na via externa, a proteína adaptadora FADD se liga, por um lado, à 
proteína Fas; pelo outro, a uma pró-caspase.
REGULAÇÃO, ATIVAÇÃO E AÇÃO DOS EFETORES DA 
APOPTOSE: AS CASPASES
A célula recebeu o estímulo para morrer, transformou este 
estímulo molecularmente e agora ocorrerá a ativação de enzimas, que 
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CASPASES 
E eu tenho isso? Tem 
sim, e ao contrário do 
que o nome sugere, 
elas não são proteínas 
\u201ccabeludas\u201d. 
O nome caspase vem 
de cysteine-protease 
with aspartate 
specifi city, ou seja, 
é uma protease que 
possui o aminoácido 
cisteína em seu sítio 
ativo, e apresenta a 
capacidade de clivar 
proteínas nas regiões 
que o aminoácido 
ácido aspártico. 
As caspases atuam 
na degradação de 
proteínas, como as 
laminas nucleares, 
na ativação da 
DNAse, (ativando 
a degradação do 
DNA), de proteínas 
citoplasmáticas 
e outros eventos 
relacionados à morte 
celular programada.
Figura 13.6: (a) Ativação das caspases: cada enzima é fabricada como uma proenzima inativa (procaspase) que 
será ativada por clivagem feita por outra caspase. Uma caspase ativa é composta por dois fragmentos clivados 
da procaspase. (b) Cascata das caspases: uma caspase ativa é capaz de ativar diversas outras caspases, que por 
sua vez podem ativar muito mais caspases. Além disso, estas enzimas estarão degradando substratos celulares.
a
b
literalmente irão destruir a célula por dentro. Estas são as caspases, 
uma classe de enzimas fundamentais para a apoptose. As caspases são 
proteases (mais de 12 já foram identifi cadas) que possuem duas formas: 
uma ativa (caspase) e uma inativa (procaspase). O que diferencia estas 
formas é a presença de uma região regulatória que precisa ser retirada 
para a enzima fi car ativa. Quem retira? Uma outra caspase ativa! Nesta 
região regulatória estão contidos os domínios que vão se ligar às proteínas 
adaptadoras, como o DED. Veja na Figura 13.6.a como as caspases se 
ativam. Além de se ativarem umas as outras, as caspases são responsáveis 
pela clivagem das proteínas dos componentes do citoplasma e do núcleo 
(Figura 13.6.b).
Biologia Celular II | A célula apoptóptica
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A VIA EXTERNA DE ESTIMULAÇÃO
Sabendo como as caspases se ativam, podemos agora continuar 
a nossa história das vias de apoptose. Na via externa, a proteína 
adaptadora FADD, que se conectou à cauda citoplasmática do receptor 
Fas, está conectada também (via domínio DED) à procaspase-8, como 
um sanduíche (Figura 13.5). Esta ligação libera caspase-8 no citoplasma. 
A região regulatória (que ligava a enzima ao adaptador) permanece presa 
ao adaptador, já sem função, e a caspase-8 irá ativar a procaspase-3, 
clivando seu domínio regulador. A caspase-3 ativa é conhecida como 
caspase efetora, porque será ela a responsável pela clivagem de diversas 
proteínas celulares que resultarão no fenótipo clássico da célula 
apoptótica, além de ativar outras caspases, criando a cascata das caspases 
que levam à morte celular (Figura 13.7).
Figura 13.7: O estímulo externo ativa, via FADD, a caspase 8 que, por sua vez, ativará a caspase 3, ou caspase 
efetora. A partir daí, cada caspase é capaz de ativar diversas outras, gerando uma reação em cascata que 
se amplifi ca rapidamente. Além disso, estas enzimas estarão degradando substratos celulares.
A VIA EXTERNA DE ESTIMULAÇÃO: PAPEL DA 
MITOCÔNDRIA NA APOPTOSE
Na apoptose ativada por estímulos internos (condições de 
estresse), outros adaptadores serão utilizados. Estes estímulos ativarão 
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moléculas pró-apoptose \u2013 como as proteínas Bax e Bid \u2013 que irão 
ligar-se às mitocôndrias, inibindo especificamente a Bcl-2, uma 
proteína antiapoptose. Este processo resulta na formação de um poro 
na membrana mitocondrial, liberando, no citoplasma, citocromo c e 
outras moléculas (Figura 13.8). O citocromo c, um dos transportadores 
de elétrons da cadeia respiratória (Aula 27 de Biologia Celular I) irá 
se associar a uma proteína adaptadora (Apaf-1) que permitirá sua 
ligação a uma procaspase, formando um complexo molecular chamado 
apoptossomo, que levará a célula ao fenótipo apoptótico.
Resumimos, em um esquema simplifi cado (Figura 13.9), as duas 
vias possíveis de apoptose. 
AS VIAS INTERNA E EXTERNA SE CONECTAM
Um fato muito curioso é que as duas vias de apoptose (a de estímulo 
externo e interno) podem conectar-se. É isso mesmo! Caspase-8 ativa 
(da via externa) pode ativar a proteína pró-apoptose Bid que ativa a via 
mitocondrial de morte celular (Figura 13.10).
Figura 13.8: Ao se ligarem às mitocôndrias de uma célula pré-apoptótica, as proteínas 
Bax ou Bid inativam a proteína mitocondrial Bcl-2, o que resulta no extravasamento 
de citocromo c para o citoplasma. O complexo molecular formado pelo citocromo c, 
ATP, Apaf-1 e mais uma procaspase é o apoptossomo.
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UMA VEZ INICIADA, A CASCATA APOPTÓTICA É 
IRREVERSÍVEL
Muito bem! A primeira caspase efetora está ativa. E agora? 
A ativação em cascata das outras caspases resultará na clivagem de 
várias proteínas. Que proteínas são estas? Muitas já estudamos em Biologia 
Celular I: proteínas do citoesqueleto, proteínas relacionadas ao reparo e à 
integridade do DNA, e outras (algumas destas proteínas estão relacionadas 
no Boxe de atenção a seguir). A degradação enzimática dessas moléculas-alvo 
é responsável pelas características típicas da apoptose, resumidas aqui:
Figura 13.9: Esquema simplifi cado das duas possíveis vias de apoptose.
a) Ativação da apoptose pela via externa
b) Ativação da apoptose a partir do meio intracelular
Linfócito assassino
Fas ligante
Proteína 
fas
Proteína 
adaptadora
Procaspase-8
inativaCélula-alvo
Agregação
e clivagem de 
moléculas de 
procaspase-8
Cascata de 
caspases
Caspase-8 
ativada
Célula-alvo
apoptótica
Citocromo c no 
espaço