Fisiologia do Pancreas

Prévia do material em texto

Fisiologia do Pâncreas
· Pâncreas
· Células β > insulina (↑ secreção pós-prandial)
· Células α > Glucagon (↑ secreção jejum / pós absortivo)
· Células δ > Somatostatina
· Ácinos – suco pancreático (digestão)
*** Células β → insulina e inibe a secreção de glucagon pelas células α (ação parácrina)
	Condição Absortiva / Pós-prandial / Alimentado
	Condição de Jejum / Pré-Prandial / Estado Pós-absortivo
	↑ Insulina ↓ Glucagon
	↑ Glucagon ↓ Insulina
	Momento de ingestão do alimento ou algumas horas após a refeição
	Momento distante da ingestão alimentar ou muitas horas após a refeição
	Ações voltadas ao armazenamento dos nutrientes
	Ações voltadas à utilização dos nutrientes
	Glicose, gordura e aminoácidos incorporados ao tecido (efeito anabólico)
	Glicose, gordura e aminoácidos retirados do armazenamento (efeito catabólico)
	Pré - Prandial
	Refeição
	Pós - Prandial
	Glicose
	Glucagon
	Insulina
	
	Glicose
	Glucagon
	Insulina
	↓
	↑
	↓
	
	↑
	↓
	↑
*** Glucagon cai ao alimentar-se pois a insulina inibe a célula α que produz glucagon
*** A própria glicemia inibe a secreção de glucagon
*** Ambos são hormônios proteicos e hidrossolúveis
· Secreção de Insulina pela Célula β – Situação de hiperglicemia
1) Glicose entra na célula β via receptor GLUT2 (contém alto Km = alta afinidade = maior transporte) GLUT2 = Km 17 mM
2) Glicose entra na célula e desencadeia uma cascata de eventos que ao final ocorrerá o ↑ ATP
3) Canais de K sensíveis a ATP (↑ de ATP fecha os canais de K)
4) Ocorre a despolarização da membrana que abre os canais de Ca+ tipo L controlados por voltagem
5) Ca+ entra na célula aumentando os níveis de Ca+ no citoplasma
6) Ca+ sinaliza para as vesículas cheias de insulina para se fundirem com a membrana e ocorrer a secreção de insulina na corrente sanguínea
· Outros fatores estimulam a secreção de insulina
· Hormônios gastrointestinais (CCK – colecistocinina, GLP-1, GIP (incretinas) hormônios secretados pelo duodeno enquanto a comida passa por ele) → provocam uma leve secreção de insulina antes de ter hiperglicemia (se ligam ao seu receptor específico que ativam fosfolipase C (PLC) e adenilato ciclase (AC) que aumentam a reserva de Ca, aumentando a secreção de insulina)
· Aminoácidos
· Ácidos graxos
· Sistema nervoso autônomo (ativado por ver, sentir cheiro de comida)
· Estrógeno e progesterona (menor grau) 
· Glucagon – pelo fato dele ser hiperglicemiante, precisa de insulina para que ocorra a entrada de glicose dentro da célula (baixa secreção)
*** Via IP3, PKC e PKA à￪[Ca2+] e secreção
· Inibição na secreção de Glucagon nas células α – Tanto a Insulina quanto a hiperglicemia inibem a secreção de Glucagon
1) Receptor GLUT1 (Km 3 mM) e SGLT (cootransportador de Na+ com Glicose)
2) Glicose entra na célula e desencadeia uma cascata de eventos que ao final ocorrerá o ↑ ATP
3) Canais de K sensíveis a ATP (↑ de ATP fecha os canais de K)
4) Ocorre a despolarização da membrana que fecha os canais de Ca+ tipo T controlados por voltagem
*** Canais de Ca+ do tipo T se fecham em potenciais de membrana positivo
5) Promovendo o influxo de Ca+
6) Inibindo a exocitose
· Secreção de Glucagon nas células α – Situação de hipoglicemia
1) Receptor GLUT1 (Km 3 mM) e SGLT (cootransportador de Na+ com Glicose)
2) Glicose entra na célula e desencadeia uma cascata de eventos, porém como têm pouca glicose forma-se pouco ATP e a relação ADP/ATP se mantém em níveis normais
3) Em níveis normais os canais de K+ dependentes de ATP permanecem abertos
4) Membrana fica em repouso (manutenção de potencial de membrana)
5) Canais de Ca+ do tipo T se mantém abertos conforme o potencial de membrana em repouso
6) Ca+ entra na célula aumentando os níveis de Ca+ no citoplasma
7) Ca+ sinaliza para as vesículas cheias de glucagon para se fundirem com a membrana e ocorrer a secreção de insulina na corrente sanguínea 
· Mecanismo de ação da insulina nos tecidos alvo
1) Receptor de insulina contém 2 cadeias α e 2 cadeias β transmembranar acopladas à tirosina cinase
2) Insulina se liga com seu receptor na subunidade α que ativa a subunidade β que ativa a tirosina cinase acoplada
3) Tirosina cinase fosforila IRS (Insulin Receptor Substrate / Proteína que é fosforilada pelo receptor de insulina)
4) Ocorre a fosforilação de várias outras proteínas tais como PI3K e AKT/PKB (proteína cinase B)
- Crescimento e expressão gênica e inibe apoptose
- Síntese de glicogênio
- Síntese de lipídio
- Síntese de proteína
- Translocação de GLUT4 para a membrana 
5) GLUT4 se funde com a membrana e promove a entrada de glicose na célula
· Via alternativa que é ativada por Metformina, isquemia, nutrientes e exercício físico que induz a translocação de GLUT4 para a membrana independente da via da insulina
- AMPK também pode estimular a translocação de GLUT4 para a membrana da célula independente de insulina pois é ativada pelo exercício físico, hipóxia em exercício físico, Metformina e medicamentos para diabéticos é um hipoglicemiante oral age nessa via
· Mecanismo de ação de glucagon nos tecidos alvo
1) Receptor de Glucagon é acoplado à proteína G
2) Glucagon se liga ao seu receptor acoplado à proteína G
3) Proteína G ativa adenilato ciclase
4) Adenilato ciclase forma AMPc
5) AMPc ativa PKA (proteína cinase A)
· Ações Metabólicas da Insulina
· Carboidrato advindo da alimentação sofre a ação da insulina no fígado sendo armazenado (anabolismo) em forma de glicogênio nos músculos e no fígado – 60% da refeição
· O excesso de carboidrato advindo da alimentação sofre a ação da insulina é convertido em gordura no fígado via VLDL para o tecido adiposo convertido em triacilglicerol 
· Proteínas advindas da alimentação sofrem ação da insulina aumentando a captação de aminoácidos pelas células que vai formar proteínas (induz a síntese proteica e inibe o catabolismo)
	Ação dos Hormônios
	Insulina
	Glucagon
	Hipoglicemiante
	Hiperglicemiante
	Aumenta a absorção celular de glicose, induzindo a apresentação de transportadores de glicose (GLUT4)
	Diminui a captação celular de glicose
	Aumenta a glicogênese
	Aumenta a glicogenólise (quebra de glicogênio - fígado)
	Aumenta a síntese de lipídeos
	Aumenta a lipólise (quebra de lipídeos)
	Aumenta a síntese de proteína
	Aumenta a gliconeogênese - formação de glicose à partir de substâncias que não são carboidratos (aminoácidos e lipídeos)
*** Diabetes do tipo 2 contém duas fases: O pré-diabete e diabetes de fato, quando é feito o diagnóstico e já começa a cair a insulina
· Resistência à Insulina
*** Paciente obeso é sempre inflamado pois têm altas concentrações de interleucinas inflamatórias no corpo (citocinas pró-inflamatórias IL-6, TNF-α) o próprio ácido graxo livre que se liga ao receptor TLR4 (Toll Liker), que vão atrapalhar a via da insulina que ativa AKT/PKB (proteína cinase B)
*** O exercício físico além de ativar a via alternativa (AMPK) ele também consegue inibir as vias que inativam a via normal da insulina (JNK, IKK, PKC, PKR) melhorando a glicemia do paciente
Caso 1 - Uma menina branca de 12 anos chega ao pronto-socorro levada pelos pais depois de 12 horas de náuseas, vômitos, dor abdominal e letargia com rápida progressão. Na última semana, ela sentiu muita sede e urinou muito. O exame físico revela uma menina magra e desidratada com taquipneia, taquicardia e sem resposta aos comandos verbais. Paciente com pH plasmático baixo com alta concentração de corpos cetônicos.
a) Explique o pH baixo e perda de peso. *
A paciente provavelmente tem diabetes mellitus tipo 1 que leva a não produção de insulina pelo pâncreas e consequentemente absorção insuficiente de glicose sérica, fazendo com que seja necessário ativação de vias alternativas para geração de nova glicose as quais utilizam reservas energéticas (ácidos graxos e proteínas) para suprir a demanda de energia da célula levando a formação de corpos cetônicos, os quais tem característica ácida. Processos esse que desencadeiam acidose metabólica e perda de peso.
b) Explique a poliúria e sede. *
Devido a paciente apresentar um pH baixoe excesso de glicose sanguínea estimulam os rins a excretar os h+ e glicose em excesso, e a sede também é provocada pelo excesso de glicose sanguínea que acaba aumentando a osmolaridade sanguínea
c) Como estaria a dosagem de peptídeo C e glicose plasmática? *
Glicose plasmática alta, Peptídeo C baixo devido a baixa produção de insulina
Caso 2 - Uma mulher de 55 anos com sobrepeso apresenta-se para exames preventivos. Ela observa que sua mãe morreu de diabetes, mas não relata poliúria, polidipsia ou perda de peso. Exames laboratoriais: glicemia 230 mg/dL (normal até 125 mg/dL). HbA1c: 48 mmol/mol. Níveis de LDL elevados e HDL baixos. Hiperinsulinemia.
a) Por que a paciente não apresenta poliúria, polidipsia ou perda de peso? *
Provavelmente a paciente está no início do desenvolvimento da doença onde o corpo está liberando altos níveis de insulina que estão compensando a entrada de glicose na célula não sendo necessária a poliúria, polidipsia e nem perda de peso
b) Como estão os níveis de insulina no início do desenvolvimento e na fase tardia da doença? *
Início alto e tardio baixo
c) Apesar da hiperinsulinemia, por que a glicemia da paciente permaneceu elevada? *
Paciente apresenta resistência a insulina e quadro de sobrepeso, onde está constantemente inflamada, ou seja, suas células estão expressando receptores de interleucinas em sua membrana, que serão ativados e vão desativar a via do glut 4, não permitindo a entrada de glicose por vias normais
Caso 3 - Maria, médica residente, 32 anos, portadora de DM tipo 1 e há 7 dias faz uso de Sistema de Infusão Contínua de Insulina (Bomba) para o controle glicêmico e tem obtido sucesso no tratamento sem nenhuma complicação crônica. A médica estava em mais um dia de plantão de 12 horas na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) e, ao terminar de evoluir e prescrever os pacientes, decidiu almoçar. Realizou glicemia capilar (GC = 135mg/dl) e a contagem de carboidrato de sua refeição e aplicou bolus prandial de 6 unidades de insulina na bomba. No momento que iniciaria a refeição, ela foi chamada para atender uma intercorrência que durou aproximadamente 30 minutos. Instantes depois, ela começou apresentar tremores, palpitação, sudorese, fome e sensação de cabeça vazia. Imediatamente realizou uma nova medição da glicemia capilar e obteve o resultado de 50mg/dl. Ela ingeriu 1 frasco de 200ml de suco de laranja (20 gramas de carboidrato), aguardou 15 minutos e mediu novamente a glicemia capilar, com valor de 95mg/dl. Após melhora de sintomas realizou sua refeição e manteve glicemia capilar controlada até o final do seu plantão.
A) Ao apresentar este episódio de hipoglicemia, houve liberação de hormônios contrarreguladores endógenos para combater a hipoglicemia. Quais são estes hormônios contrarreguladores que estão envolvidos na regulação da glicose no momento de jejum? *
Glucagon e Insulina (permite a entrada de glicose gerada pelo glucagon)
B) Quais são os hormônios contrarreguladores em um episódio de hipoglicemia como o ocorrido com médica? *
Insulina
C) Quais os efeitos sobre o metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas, produzidos por esses hormônios para aumentar a glicemia? *
Ocorre efeito de quebra dessas reservas para a síntese de glicose
Caso 4 - Marie, 22 anos, modelo, procurou endocrinologista para realização de Check Up. Refere hábito alimentar com restrições a diversos tipos de alimentos e pratica atividade física regularmente. Ao exame físico: Peso 57kg, Altura 1,75, IMC 18kg/m². Refere mãe diabética. Foram solicitados exames complementares com indicação de jejum. No dia da coleta a paciente pegou trânsito intenso até o laboratório e ao chegar apresentou episódio de tremores, tontura, mal estar. A glicemia capilar apresenta valor 105mg/dl. Período de Jejum no momento da coleta foi de 14 horas. Frente a este período de jejum prolongado responda as questões:
A) Quais hormônios envolvidos na regulação e controle da glicemia desta paciente? *
Glucagon e insulina que liberada pelo próprio glucagon
B) Como está a concentração de insulina nesta paciente quando chega ao laboratório? Justifique baseando-se em outros componentes que influenciam nos níveis de insulina. *
Estão baixos, pois a paciente apresentava-se em jejum para a realização do exame
C) Por que a glicemia da paciente está em 105mg/dL e não em níveis mais baixos? *
Pois após um determinado tempo em jejum o glucagon começa induzir por outras vias a quebra de proteínas e ácidos graxos e síntese de glicose
Caso 5 - PRS, feminino, 32 anos, chegou a Policlínica de sua região para uma consulta com Endocrinologista, encaminhada do pré-natal de alto risco. Relata que sempre foi obesa e desenvolveu Diabetes Gestacional na 29ª semana de gestação, apesar de nunca ser portadora de Diabetes Mellitus. Respondeu inicialmente ao tratamento não medicamentoso, que incluiu orientação alimentar e mudança do estilo de vida (prática de exercícios físicos). Entretanto, após 4 semanas, as glicemias de jejum e as pós-prandiais estavam acima dos valores de referência. O Índice de Massa Corpórea (IMC) era 31 kg/m2 (obesidade).
A) Por que a paciente só apresentou diabetes quando gestante, apesar de sempre ser obesa? *
Devido ao fato de que a placenta libera hormônios que diminui a ação da insulina levando o pâncreas a produzir mais insulina e o fato da paciente já apresentar um sobrepeso, podem ter levado a exaustão na produção de insulina o que gerou o quadro de diabetes
B) Qual a importância do exercício físico para esta paciente? *
O exercício físico ativa a via AMPK que promove a abertura dos canais de glut 1 promovendo a entrada de glicose na célula
C) Após o nascimento do bebê, a paciente continuará com Diabetes? *
Sim, pois o pâncreas já desenvolveu um quadro de exaustão, logo o melhor para ela seria a prática de exercícios físicos para compensar
D) Quais são os riscos da DM gestacional para o bebê? *
Quando há diabetes mellitus materno, as células beta que secretam insulina no pâncreas
fetal estão cronicamente expostas a altos níveis de glicose. Como resultado, essas células sofrem hipertrofia para aumentar a taxa de secreção de insulina.