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AULA 2 ADAPTAÇÃO CELULAR LESÃO REVERSÍVEL E ACÚMULOS INTRACELULARES nathalia.victo@fmu.br Objetivos de Aprendizagem: 1. Compreender os conceitos gerais sobre Hiperplasia, Hipertrofia, Atrofia, Metaplasia e Displasia; 2. Compreender conceitos sobre lesão celular reversível e irreversível; 3. Compreender conceitos sobre morte celular (necrose e apoptose); 4. Conhecer os principais acúmulos intracelulares. Adaptação Celular Alterações morfológicas e funcionais que ocorrem nas células e/ou órgãos Lesão – podendo ser reversível ou irreversível Regeneração - Reposição de células ou tecidos da mesma natureza, as células são classificadas em: Lábeis Estáveis Permanentes - Continuam a se proliferar por toda a vida. - Ex: células da epiderme e da medula óssea. - A multiplicação cessa ou diminui até a adolescência, podendo voltar a se proliferar. - Ex: células nos rins, cartilagens e ósseas. - Não possuem mais a capacidade de se dividir. - Ex: células nervosas, uma vez lesada, não tem o poder de se regenerar. Como acontece a Adaptação Celular? Dependendo dos estímulos do Meio Extracelular, a célula ativa mecanismos moleculares que acabam alterando os genes que comandam a diferenciação celular. Qual o efeito da Adaptação Celular? Temos 2 possibilidades: • 1. O estímulo PARA e a célula volta ao normal (Homeostase restaurada). • 2. O estímulo piora e acontece lesão na célula (Degeneração). Tipos de Adaptação Celular Atrofia • Aumento do tamanho das células, resultando em aumento do tamanho do órgão que ela compõe, em resposta ao aumento da carga de trabalho. • É uma procura de equilíbrio entre a demanda e capacidade funcional da célula. • Célula fica maior devido aumento de organelas e proteínas estruturais, isso acontece em células incapazes de se dividir. Não produzem células novas! Hipertrofia: adaptação celular em que ocorre o aumento do tamanho da célula e, consequentemente, do órgão. Doença de Chagas – Fase Crônica (Cardiomegalia) • Pode ser fisiológica (útero na gravidez) ou patológica (aumento do coração devido hipertensão). • Mais comum em: músculo estriado cardíaco (sobrecarga hemodinâmica crônica advindo da hipertensão arterial ou valvas deficientes por exemplo) e músculo esqueléticos (musculação). 1. Fisiológica • Hiperplasia Hormonal – o hormônio aumenta a proliferação do epitélio glandular da mama na puberdade ou gravidez. • Hiperplasia Compensatória – ocorre quando um tecido é removido ou lesado – se um pedaço do fígado for retirado, as células do órgão começam a aumenta a atividade mitótica, até restaurá-lo ao seu tamanho normal. Hiperplasia: aumento do número de células, podendo comprometer ou não o órgão. 2. Patológica •Geralmente causada por estimulação hormonal excessiva ou fatores de crescimento (envolvidos na hiperplasia associada a certas infecções virais - Papilomaviroses – verrugas na pele causadas por hiperplasia de epitélio). •Hiperplasia patológica é um solo fértil para surgimento posterior de proliferação cancerosa. Atrofia: diminuição do tamanho da célula e, consequentemente, do órgão. Ocorre em virtude da redução ou da ausência de estímulos. •FISIOLÓGICO = perda de estimulação hormonal na menopausa •PATOLÓGICO = desnervação. Dim. atividade metabólica – dim. síntese de proteína – aum. degradação proteica Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), uma rara doença degenerativa que paralisa os músculos do corpo sem, no entanto, atingir as funções cerebrais, uma doença que ainda não possui cura. Causas possíveis: •Diminuição da carga de trabalho, perda de inervação, diminuição do suprimento sanguíneo, nutrição inadequada, perda de estimulação endócrina e envelhecimento. •Os mecanismo de atrofia afetam o equilíbrio entre a síntese e a degradação de proteínas. •Pode ser acompanhada por Autofagia, “comer a si próprio”, célula privada de nutrientes digere seus próprios componentes para sobreviver. • Atrofia por desuso: redução da carga de trabalho. • Atrofia por desenervação: a função normal de um músculo esquelético depende de seu suprimento nervoso. • Diminuição do suprimento sanguíneo (isquemia): pode ser consequência de doença oclusiva arterial que acaba causando atrofia tecidual. • Nutrição inadequada: desnutrição protéico-calórica está associada ao uso do músculo esquelético como fonte de energia, após a exaustão das outras fontes de reservas (tecido adiposo). Causas possíveis: • Perda da estimulação endócrina: perda da estimulação estrogênica durante a menopausa, nas mamas, útero (endométrio) e ovários, produz uma atrofia fisiológica destes órgãos. • Atrofia senil (envelhecimento): este processo está associado a perda celular, mais visto em tecidos de células permanentes como coração e cérebro. • Por Pressão: um tumor benigno crescente pode comprimir o tecido circundante, causando atrofia isquêmica devido a diminuição do suprimento sanguíneo pela pressão realizada pelo tecido em expansão. •Ex.: epitélio respiratório de um fumante – células epiteliais normais colunares e ciliadas da traqueia e brônquios são substituídas por células epiteliais escamosas estratificadas. •Estas células escamosa são mais resistentes do que as normais frágeis, porém, perde mecanismos de proteção (secreção de mucos, cílios que removem materiais particulados). •Se o estímulo estressante persistir por mais tempo, podem predispor a transformação maligna deste tecido, como câncer de pulmão. Metaplasia: mudança no tipo de tecido, ou seja, determinado tecido é substituído por outro com a finalidade de resistir melhor ao estímulo. A metaplasia intestinal é uma alteração da mucosa do estômago, é uma transformação que o organismo faz para adaptar à um mecanismo de agressão constante. Embora seja fator de risco para um câncer (que muitas vezes é provocado por uma agressão constante à mucosa), ela não é maligna e não precisa operar por conta da existência de metaplasia. Endoscopia evidenciando placas esbranquiçadas elevadas de aspecto metaplásico na mucosa gástrica Displasia: Alteração na expressão dos genes que regulam a proliferação e diferenciação celular Avaliação do Aprendizado LESÃO REVERSÍVEL E IRREVERSÍVEL Lesão celular reversível → Nos estágios iniciais ou nas formas leves de lesão, as alterações morfológicas e funcionais são reversíveis, se o estímulo nocivo for removido. Redução da fosforilação oxidativa, com consequentes depleção do armazenamento de energia na forma de ATP. Tumefação celular causada por alterações da concentração de íons e influxo de água. Alterações em organelas intracelulares, como mitocôndrias e o citoesqueleto. Lesão celular irreversível → Morte celular. Com a persistência do dano, a lesão torna-se irreversível e com o tempo a célula não pode se recuperar e morre. Necrose Apoptose A lesão celular ocorre quando as células: São estressadas tão excessivamente que não são mais capazes de se adaptarem; quando são expostas a agentes lesivos; são prejudicadas por anomalias intrínsecas (DNA ou proteínas) Os diferentes estímulos lesivos afetam muitas vias metabólicas e organelas celulares; A lesão pode progredir de um estágio reversível para irreversível e culminar em morte celular. CAUSAS DE LESÃO CELULAR Hipóxia Obstrução do fluxo, ↓ oxigenação, ↓ transporte de O2 Agentes Físicos: Trauma, temperatura, radiação. Agentes químicos e drogas: Sal, glicose, oxigênio, drogas. Agentes infecciosos: Vírus, bactérias, fungos. Reações imunológicas Distúrbios genéticos: Sínd. de Down, Anemia Falciforme. Desequilíbrios nutricionais: Desnutrição, Dislipidemia. Envelhecimento. A maioria dos estímulos nocivos pode ser agrupados nas seguintes categorias Privação de Oxigênio Hipóxia(deficiência de oxigênio) – causa comum e importante de lesão e morte celulares, Interfere com a respiração oxidativa aeróbica Difere de Isquemia... Difere da isquemia – perda do suprimento sanguíneo a um tecido A deficiência de oxigênio pode resultar também da oxigenação inadequada do sangue – ex. pneumonia. Por redução da capacidade do sangue em transportar oxigênio – anemia ou envenenamento por monóxido de carbono (CO).... impedimento do fluxo arterial; redução da drenagem venosa; causa mais comum de hipóxia. Agentes Químicos Enorme número de substâncias químicas; Conhecidas – glicose, o sal ou mesmo a água – se absorvidas ou administradas em excesso – podem perturbar o ambiente osmótico – lesão ou morte celular; Venenos – severos danos em nível celular Poluentes do ar, inseticidas, CO, asbesto (amianto) e os estímulos sociais (álcool); Drogas terapêuticas – paciente suscetível, usadas de modo excessivo ou inapropriado. alteram a permeabilidade da membrana, a homeostase osmótica, integridade da uma enzima ou cofator morte de todo o organismo; Johnson & Johnson sabia há décadas da presença de asbesto em seu talco Agentes Infecciosos Vírus, bactérias, fungos, protozoários, tênias Fatores Genéticos Anomalias genéticas – alterações patológicas Defeitos genéticos causam lesão celular: Disparando morte celular quando irreparáveis; Polimorfismo genético (variações) - Suscetibilidade das células a lesão por substâncias químicas e outras lesões ambientais. • substituição de um único aa na Hb S – originando a anemia falciforme • deficiência de proteínas funcionais como os defeitos enzimáticos nos erros inatos do metabolismo • acumulação de DNA danificado ou proteínas mal dobradas Desequilíbrios Nutricionais Deficiências nutricionais – principal causa da lesão celular... Deficiências proteico-calóricas – populações desfavorecidas; Deficiências vitamínicas – comuns mesmo em países desenvolvidos com alto padrão de vida (EROs); Excessos nutricionais – causas importantes de morbidade e mortalidade. Obesidade – Diabetes Melito tipo 2 Dietas ricas em gordura animal – aterosclerose. Agentes Físicos Trauma; Extremos de temperatura; Radiação; Choque elétrico; Alterações bruscas de pressão atmosférica... Exercem profundos efeitos nas células Envelhecimento Senescência celular Alterações nas habilidades replicativas; Alterações nas habilidades de reparo das células e tecidos; Diminuição na capacidade de responder ao dano, à morte das células e do organismo. MORFOLOGIA DA LESÃO CELULAR Considerações: A função celular pode ser perdida antes que ocorra a morte celular, e as alterações morfológicas da lesão (ou morte) celular surjam mais tarde. • Células cardíacas tornam-se não contráteis – 1 – 2 min de isquemia. • Morrem – de 20 – 30 min de isquemia; Os desarranjos celulares podem ser reparados... se o estímulo nocivo cessa – célula retorna a sua normalidade; Lesão persistente ou excessiva – células passem do nebuloso – “ponto de não retorno” – lesão irreversível ou morte celular (mecanismo pouco compreendidos).... Se as alterações bioquímicas e moleculares que antecipam a morte celular puderem ser identificadas com precisão, é possível traçar estratégias para prevenir a transição de lesão celular reversível para irreversível... A incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial (perda da fosforilação oxidativa e geração de ATP) mesmo depois da resolução da lesão original; E os profundos distúrbios da função da membrana. Embora não existam correlações morfológicas ou bioquímicas definitivas de irreversibilidade, dois fenômenos caracterizam consistentemente a irreversibilidade: A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão, sua duração e sua gravidade; MECANISMOS DA LESÃO CELULAR pequenas doses de toxina ou breves períodos de isquemia podem levar a lesão celular reversível; altas doses de toxina ou isquemia mais prolongada podem resultar em lesão irreversível e morte celular. As consequências de um estímulo nocivo dependem do tipo, status, adaptabilidade e genótipo genético da célula lesada; Mesma lesão – diferentes resultados dependendo do tipo celular; Exemplo: Músculo cardíaco morre de 20-30min após isquemia e o músculo estriado esquelético da perna acomoda-se sem lesão irreversível 2 a 3 h de isquemia.... Hepatócito tolera a isquemia por mais tempo devido as reservas de glicogênio.... As células que codificam o CIT P450 são mais resistentes as toxinas.... A lesão celular resulta de alterações bioquímicas e funcionais, em um ou mais, dos vários componentes celulares essenciais; Alvos mais comuns dos estímulos nocivos são: 1. As mitocôndrias e a sua habilidade de gerar ATP e ERO em condições patológicas; 2. Desequilíbrio na homeostasia do Ca+2; 3. Danos às membranas celulares (plasmática e lisossômica); 4. Danos ao DNA e ao dobramento de proteínas. DEPLEÇÃO DE ATP Redução do suprimento de oxigênio e nutrientes, O dano mitocondrial, E ação de algumas toxinas (ex. cianeto), • Os tecidos com maior capacidade glicolítica - sobrevivem melhor a perda de O2 e ao decréscimo da fosforilação oxidativa do que os tecidos com capacidade limitada para a glicólise. Ex. fígado X cérebro O ATP é necessário para todos os processos de síntese e degradação dentro da célula, incluindo o transporte da membrana, a síntese de proteínas, a lipogênese dentre outras.... Efeitos da depleção de ATP A atividade da Bomba de Na+ da membrana plasmática dependente de ATP é reduzida: • Acúmulo intracelular de sódio e efluxo de potássio – ganho de soluto + ganho de água – tumefação celular e dilatação do RE. Glicólise anaeróbica – manter as fontes de energia intracelular; • Reservas de glicogênio exauridas, • Ácido lático de acumula – diminuição do pH intracelular – diminuição da atividade de muitas enzimas celulares. A falência da Bomba de Ca+2 - influxo de Ca+2, com efeitos danosos em vários componentes celulares. A depleção prolongada ou crescente de ATP: rompimento do aparelho funcional de síntese proteica – desprendimento dos ribossomos do RER; dissociação dos polissomos em monossomos - redução da síntese de proteína. Dano irreversível às membranas mitocondriais e lisossômicas – necrose celular. Acúmulos Intracelulares Uma das manifestações dos transtornos metabólicos nas células é o acúmulo intracelular de quantidades anormais de várias substâncias. As substancias armazenadas enquadram-se em duas categorias: (1) um constituinte celular normal, como água, lipídios, proteínas e carboidratos, que se acumula em excesso; (2) Uma substância anormal, seja exógena, como um mineral ou produtos de agentes infecciosos, ou endógena, como um produto da síntese ou metabolismo anormal. Essas substâncias podem se acumular de modo transitório ou permanente e podem ser inofensivas para as células, mas, às vezes, são intensamente tóxicas. As duas principais características morfológicas de lesão celular reversível são: Tumefação celular (desequilíbrio do controle do gradiente osmótico) Lesão Reversível http://depto.icb.ufmg.br/dpat/old/tumefcell.htm Tumefação celular : as células se tornam incapazes de manter a homeostasia iônica e líquida e é resultante da falha da bomba de íons dependente de energia na membrana plasmática Falência das bombas de íons dependentes de energia da membrana plasmática, levando a uma incapacidade de manter a homeostasia iônica e líquida; Primeira manifestação de quase todas as formas de lesão celular; De difícil observação a MO - visível em nívelde órgão inteiro; Quando afeta muitas células do órgão - palidez – resultante da compressão dos capilares - aumento do turgor – aumento do peso do órgão; Aumento dos vacúolos citoplasmáticos (H2O). Degeneração gordurosa (ruptura da membranas formando as "Figuras de Mielina" no citosol) Ocorre na lesão hipóxica e em várias formas de lesão metabólica ou tóxica; Manifesta-se pelo surgimento de vacúolos lipídicos (grandes ou pequenos) no citoplasma; Encontradas principalmente em células que participam do metabolismo de gordura (como hepatócitos e células miocárdicas); Coloração eosinofílica – mais pronunciada com morte celular por necrose; Degeneração gordurosa É o acúmulo excessivo de triglicerídeos no citoplasma de células parenquimatosas, • formando vacúolos que podem ser pequenos, múltiplos e volumosos e de limites nítidos, • deslocam o núcleo para a periferia, • dando à célula um aspecto pálido e esponjoso, Fígado. Degeneração gordurosa (esteatose). Observar vacúolos bem delimitados em hepatócitos. HE.Objetiva 40x. Lesões potencialmente nocivas induzem alterações específicas nas organelas celulares como o Retículo Endoplasmático.... O RE Agranular – envolvido no metabolismo de vários agentes químicos: • As células expostas a esses agentes exibem a hipertrofia do Retículo endoplasmático como resposta adaptativa que pode ter consequências funcionais importantes; Gardenal, Luminal, Amytal e etc... hepatócitos Uso constante Hipertrofia REL Aumento da atividade enzimática CITP450 Estado de tolerância Diminuição do efeito Maiores doses Os mecanismos que ligam determinada lesão com as manifestações celulares e tissulares resultantes são complexos, interconectados e intimamente intercombinados com muitas vias metabólicas intracelulares. Vários mecanismos são relevantes para a maioria das formas de lesão celular: Avaliação do Aprendizado 1. Descreva o que está acontecendo com a célula abaixo nos momentos 1 á 5. Responda: Quais as principais causas de lesão celular? Dê um exemplo de cada uma. Prática laboratorial 1 - Adaptação Celular I. Objetivos de Aprendizagem a. Fixar conceitos gerais sobre adaptação celular b. Identificar histopatologicamente alterações teciduais relacionadas as adaptações celulares frente à agressão c. Analisar as alterações celulares através da microscopia Atividade 1 - Comparar microscopicamente traquéia normal e traquéia com metaplasia escamosa devido a infecção fúngica (Paracoccidioidomicose) 1- O órgão encontrado no campo é a traquéia. No órgão normal classifique o epitélio que forma a mucosa. Qual a função deste epitélio? 2- Nas imagens onde há alteração, observe o epitélio. Quais diferenças podem ser evidenciadas em relação ao epitélio normal? 3- Como as alterações morfológicas observadas poderão modificar o funcionamento do epitélio? Atividade 2 - Comparar microscopicamente miocárdio normal e miocárdio hipertrófico na hipertensão arterial 1. O órgão encontrado no campo é o coração. Através dos cortes longitudinais e transversais, responda qual a diferença entre o miocárdio normal e o miocárdio hipertrófico. 2. Analise o que pode estar acontecendo com estas células que estão sofrendo alteração.
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