Resumo - Introdução à endocrinologia (Guyton)

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Introdução à endocrinologia 
(Cap. 75 – Guyton) 
 
✓ COORDENAÇÃO DAS FUNÇÕES 
CORPORAIS POR MENSAGEIROS QUÍMICOS 
 
As múltiplas atividades de células, tecidos e órgãos do 
corpo são coordenadas pelo inter-relacionamento de 
vários tipos de sistemas de mensageiros químicos: 
1. Neurotransmissores são liberados por terminais de 
axônios de neurônios nas junções sinápticas e atuam 
localmente para controlar as funções das células 
nervosas. 
2. Hormônios endócrinos são liberados por glândulas 
ou células especializadas no sangue circulante e 
influenciam a função das células-alvo em outro local do 
corpo. 
3. Hormônios neuroendócrinos são secretados por 
neurônios no sangue circulante e influenciam a função 
de células-alvo, em outro local do corpo. 
4. Hormônios parácrinos são secretados por células 
no líquido extracelular e afetam células-alvo vizinhas de 
tipo diferente. 
5. Hormônios autócrinos são secretados por células 
no líquido extracelular e afetam a função das mesmas 
células que os produziram, ligando-se a receptores na 
superfície celular. 
6. Citocinas são peptídeos secretados por células no 
líquido extracelular e podem funcionar como hormônios 
autócrinos, parácrinos ou endócrinos. Exemplos de 
citocinas incluem as interleucinas e outras linfocinas 
secretadas por células auxiliadoras e atuam sobre 
outras células do sistema imune. 
 
Alguns hormônios endócrinos afetam muitos tipos 
diferentes de células do corpo (ex.: GH e tiroxina). 
Outros hormônios afetam principalmente os tecidos-
alvo específicos, porque somente esses tecidos têm 
abundantes receptores para o hormônio (ex.: hormônio 
adrenocorticotrópico e hormônios ovarianos). 
 
✓ ESTRUTURA QUÍMICA E SÍNTESE DE 
HORMÔNIOS 
 
Existem três classes gerais de hormônios: 
1. Proteínas e polipeptídeos, incluindo hormônios 
secretados pela hipófise anterior e posterior, pelo 
pâncreas (insulina e glucagon), pela paratireoide 
(paratormônio) e por muitos outros. 
2. Esteroides secretados pelo córtex adrenal (cortisol e 
aldosterona), pelos ovários (estrogênio e 
progesterona), testículos (testosterona) e pela 
placenta (estrogênio e progesterona). 
3. Derivados do aminoácido tirosina, secretados pela 
tireoide (tiroxina e triiodotironina) e medula adrenal 
(epinefrina e norepinefrina). 
 
▪ Hormônios Polipeptídicos e Proteicos São 
Armazenados em Vesículas Secretoras Até Que 
Sejam Necessários. 
 
- Os hormônios proteicos e peptídicos são sintetizados 
na extremidade rugosa do retículo endoplasmático; 
- Geralmente, são sintetizados primeiro como proteínas 
maiores, que não são biologicamente ativas (pré-pró-
hormônios), e clivados para formar pró-hormônios 
menores no retículo endoplasmático; 
- Estes são então transferidos para o aparelho de Golgi, 
para acondicionamento em vesículas secretoras; 
- Nesse processo, as enzimas nas vesículas clivam os 
pró-hormônios, a fim de produzir os hormônios 
menores biologicamente ativos e fragmentos inativos. 
- As vesículas são armazenadas no citoplasma e 
muitas ficam ligadas à membrana celular até que o 
produto da sua secreção seja necessário. A secreção é 
feita por exocitose; 
- Em muitos casos, o estímulo para a exocitose é o 
aumento da concentração citosólica de cálcio, 
ocasionado por despolarização da membrana 
plasmática. 
- Em outros casos, a estimulação de receptor endócrino 
na superfície celular causa aumento do monofosfato de 
adenosina cíclico (AMPc) e, subsequentemente, 
ativação de proteinocinases que iniciam a secreção do 
Hormônio; 
- Os hormônios peptídicos são hidrossolúveis, o que 
permite que entrem facilmente no sistema circulatório 
para serem transportados para seus tecidos-alvo. 
 
▪ Hormônios Esteroides em Geral São 
Sintetizados a Partir do Colesterol e não São 
Armazenados 
 
- A estrutura química dos hormônios esteroides é 
semelhante à do colesterol e, na maioria dos casos, 
eles são sintetizados a partir do próprio colesterol. 
- Grande parte do colesterol nas células produtoras de 
esteroides vem do plasma, mas também ocorre síntese 
de novo colesterol nas células produtoras de 
esteroides. 
- Como os esteroides são muito lipossolúveis, uma vez 
sintetizados, eles simplesmente podem se difundir 
através da membrana celular e entram no líquido 
intersticial e, depois, no sangue. 
 
▪ Hormônios aminados são derivados da tirosina 
 
- Os dois grupos de hormônios derivados da tirosina, os 
hormônios da tireoide e da medula adrenal, são 
formados pela ação de enzimas nos compartimentos 
citoplasmáticos das células glandulares. 
 
✓ SECREÇÃO HORMONAL, TRANSPORTE E 
DEPURAÇÃO DE HORMÔNIOS DO SANGUE 
 
CONTROLE POR FEEDBACK DA SECREÇÃO 
HORMONAL 
 
- Feedback negativo: Depois que o estímulo causa 
liberação do hormônio, condições ou produtos 
decorrentes da ação do hormônio tendem a suprimir 
sua liberação adicional. 
- Feedback positivo: A ação biológica do hormônio 
causa sua secreção adicional. 
- Variações cíclicas na liberação do hormônio: 
Existem variações periódicas da liberação do hormônio 
sobrepostas ao controle por feedback negativo e 
positivo da secreção hormonal, e elas são influenciadas 
por alterações sazonais, várias etapas do 
desenvolvimento e do envelhecimento, ciclo circadiano 
(diário) e sono. 
 
TRANSPORTE DE HORMÔNIOS NO SANGUE 
 
- Hormônios hidrossolúveis: São dissolvidos no 
plasma e transportados de seus locais de síntese para 
tecidos-alvo. 
- Hormônios esteroides e da tireoide: Circulam no 
sangue, em grande parte, ligados às proteínas 
plasmáticas. Em geral, menos de 10% dos 
hormônios esteroides ou tireoidianos existem livres em 
solução no plasma. No entanto, os hormônios ligados a 
proteínas não conseguem se difundir facilmente pelos 
capilares e ganhar acesso às suas células-alvo, 
sendo, portanto, biologicamente inativos até que se 
dissociem das proteínas plasmáticas. As quantidades 
relativamente grandes de hormônios ligados a 
proteínas servem como reservatórios, reabastecendo a 
concentração de hormônios livres quando eles estão 
ligados a receptores-alvo ou eliminados da circulação. 
A ligação de hormônios a proteínas plasmáticas torna 
sua remoção do plasma muito mais lenta. 
 
DEPURAÇÃO DE HORMÔNIOS DO SANGUE 
 
- Fatores que regulam a quantidade de um hormônio no 
sangue: 1) Intensidade de secreção; 2) Depuração 
metabólica. 
- Taxa de depuração = Velocidade do desaparecimento 
do hormônio do plasma / Concentração do hormônio. 
- Os hormônios são “depurados” do plasma por vários 
modos, incluindo: (1) destruição metabólica pelos 
tecidos; (2) ligação com os tecidos; (3) excreção na bile 
pelo fígado; e (4) excreção na urina pelos rins. 
- A maioria dos hormônios peptídicos e das 
catecolaminas é hidrossolúvel e circula livremente no 
sangue. Em geral, são degradados por enzimas no 
sangue e nos tecidos e rapidamente excretados pelos 
rins e fígado, permanecendo assim no sangue por 
apenas curto período. Por exemplo, a meia-vida da 
angiotensina II circulante no sangue é inferior a 1 
minuto. 
- Hormônios que se ligam a proteínas plasmáticas são 
removidos do sangue com intensidade muito menor 
(mais lenta) e podem continuar na circulação por várias 
horas ou mesmo dias. A meia-vida dos esteroides 
adrenais na circulação, por exemplo, varia entre 20 e 
100 minutos, enquanto a meia-vida dos hormônios da 
tireoide, ligados a proteínas, pode ser de 1 a 6 dias. 
 
✓ MECANISMOS DE AÇÃO DOS HORMÔNIOS 
 
RECEPTORES HORMONAIS E SUA ATIVAÇÃO 
 
A primeira etapa da ação do hormônio é a de se ligar a 
receptores específicos, na célula-alvo. 
Quando o hormônio se combina com seu 
receptor, essa ação em geral inicia uma cascata de 
reações na célula, com cada etapa ficando mais 
potencialmente ativada, de modo que até pequenas 
concentrações do hormônio podem ter grande efeito. 
Cada receptor costuma ser muito específico para um só 
hormônio; isso determina o tipo de hormônio que atuará 
sobre um tecido em particular. Os tecidos-alvo, 
afetados por um hormônio, são os que contêm seus 
receptores específicos.Localizações para os diferentes tipos de hormônios: 
1. Membrana celular ou em sua superfície: Os 
receptores de membrana são específicos, 
principalmente para os hormônios proteicos, peptídicos 
e catecolamínicos. 
2. Citoplasma celular: Os receptores primários para 
os diferentes hormônios esteroides são encontrados 
principalmente no citoplasma. 
3. No núcleo da célula: Os receptores para os 
hormônios da tireoide são encontrados no núcleo e 
acredita-se que sua localização está em associação 
direta com um ou mais dos cromossomos. 
 
▪ O número e a sensibilidade dos receptores 
hormonais são regulados 
 
O número de receptores na célula-alvo, em geral, não 
permanece constante dia após dia ou, até mesmo, de 
minuto em minuto. 
1) Down-regulation (regulação para baixo) 
 
O aumento da concentração de hormônio e o aumento 
da ligação aos receptores de sua célula-alvo, algumas 
vezes, fazem com que o número de receptores ativos 
diminua. Essa regulação pode ocorrer em decorrência 
de: (1) inativação de algumas das moléculas de 
receptores; (2) inativação de parte das moléculas de 
sinalização das proteínas intracelulares; (3) sequestro 
temporário do receptor para o interior da célula, longe 
do local de ação dos hormônios que interagem com os 
receptores de membrana; (4) destruição dos receptores 
por lisossomos depois de serem interiorizados; ou (5) 
diminuição da produção dos receptores. Em cada caso, 
a regulação para baixo diminui a responsividade do 
tecido-alvo ao hormônio. 
 
2) Up-regulation (regulação para cima) 
 
Estimular o hormônio induz a formação de receptores 
ou moléculas de sinalização intracelular, maior que a 
normal, pela célula-alvo ou maior disponibilidade do 
receptor para interação com o hormônio. Quando isso 
ocorre, o tecido-alvo se torna cada vez mais sensível 
aos efeitos de estimulação do hormônio. 
 
SINALIZAÇÃO INTRACELULAR APÓS A ATIVAÇÃO 
DO RECEPTOR HORMONAL 
 
Quase sem exceção, o hormônio afeta seus tecidos-
alvo formando, primeiro, um complexo hormônio 
receptor. A formação desse complexo altera a função 
do próprio receptor e o receptor ativado inicia os efeitos 
hormonais. 
 
▪ Receptores ligados a canais iônicos 
 
Praticamente todas as substâncias neurotransmissoras, 
como a acetilcolina e a norepinefrina, combinam-se 
com receptores na membrana pós-sináptica. Essa 
combinação causa, quase sempre, alteração da 
estrutura do receptor, geralmente abrindo ou fechando 
o canal para um ou mais íons. Alguns desses 
receptores ligados a canais iônicos abrem (ou fecham) 
canais para íons sódio, outros para íons potássio, 
outros para íons cálcio, e assim por diante. A alteração 
do movimento desses íons pelos canais causa os 
efeitos subsequentes nas células pós-sinápticas. 
 
▪ Receptores hormonais ligados à proteína G 
 
 
Muitos hormônios ativam receptores que regulam 
indiretamente a atividade de proteínas-alvo (p. ex., 
enzimas ou canais iônicos) por acoplamento com 
grupos de proteínas da membrana celular, chamadas 
Proteínas G. 
 
Proteínas G = Proteínas heterotriméricas de ligação 
a guanosina trifosfato (GTP) 
 
Existem mais de 1.000 receptores conhecidos 
acoplados às proteínas G, e todos eles têm sete 
segmentos transmembrana que formam alça para o 
interior da célula e para o exterior da membrana celular. 
 
Algumas partes do receptor que estão voltadas para o 
citoplasma celular são acopladas à proteína G, a qual 
apresenta 3 subunidade: α, β e γ. 
 
- Em seu estado inativo, as subunidades α, β e γ das 
proteínas G formam complexo que se liga ao guanosina 
difosfato (GDP) na subunidade a. 
- Quando o hormônio se liga ao receptor, ele é ativado 
e passa por uma alteração de conformação que faz 
com que a proteína G trimérica, ligada ao GDP, 
associe-se à parte citoplasmática do receptor e troque 
GDP por GTP. 
- O deslocamento do GDP por GTP faz com que a 
subunidade α se dissocie do complexo trimérico e se 
associe a outras proteínas de sinalização intracelular. 
- Essas proteínas, por sua vez, alteram a atividade dos 
canais iônicos ou de enzimas intracelulares como a 
adenilil ciclase ou a fosfolipase C, o que altera a função 
da célula. 
 
O evento de sinalização é rapidamente terminado, 
quando o hormônio é removido e a subunidade a se 
inativa por conversão de seu GTP ligado em GDP; 
depois, a subunidade α, mais uma vez, combina-se às 
subunidades β e γ para formar proteína G trimérica 
ligada à membrana e inativa. 
 
Proteína G inibitórias (Gi): diminui a atividade das 
enzimas intracelulares; 
Proteína G estimuladora (Ge): aumenta a atividade das 
enzimas intracelulares. 
 
✓ Receptores hormonais ligados a enzimas 
 
Alguns receptores, quando ativados, funcionam 
diretamente como enzimas ou se associam 
estreitamente às enzimas que ativam. Esses receptores 
ligados a enzimas são proteínas que atravessam a 
membrana por apenas uma vez. 
Os receptores ligados a enzimas têm seu local de 
ligação ao hormônio no exterior da membrana celular e 
seu local catalítico ou de ligação a enzima, no interior. 
Um exemplo amplamente usado no controle hormonal 
da função celular é o do hormônio que se liga a 
receptor transmembrana especial, que então se 
torna a enzima ativada adenilil ciclase ao final, que faz 
protrusão para o interior da célula. Essa ciclase catalisa 
a formação de AMPc, o qual tem múltiplos efeitos na 
célula para controlar a atividade celular. O AMPc é 
chamado segundo mensageiro, porque não é o próprio 
hormônio que institui diretamente as alterações 
intracelulares; em lugar disso, o AMPc serve como 
segundo mensageiro para causar esses efeitos. 
 
✓ Receptores hormonais intracelulares e ativação 
de genes 
 
Vários hormônios, incluindo os hormônios esteroides 
adrenais e os gonádicos, os hormônios da tireoide, os 
hormônios retinoides e a vitamina D, ligam-se a 
receptores proteicos dentro da célula, e não na 
membrana celular. Como esses hormônios são 
lipossolúveis, eles prontamente atravessam a 
membrana celular e interagem com receptores no 
citoplasma ou no núcleo. O complexo hormônio-
receptor ativado então se liga à sequência do DNA 
regulador (promotor) específico chamado elemento de 
resposta hormonal e, dessa maneira, ativa ou reprime a 
transcrição de genes específicos e a formação de RNA 
mensageiro (mRNA). Portanto, minutos, horas ou até 
dias depois do hormônio entrar na célula, aparecem 
proteínas recém-formadas na célula, que passam a ser 
as controladoras das funções celulares novas ou 
alteradas. 
 
OBS.: Muitos tecidos diferentes têm receptores 
hormonais intracelulares idênticos, mas os genes que 
os receptores regulam são diferentes nos vários 
tecidos. Um receptor intracelular só pode ativar a 
resposta do gene se estiver presente a combinação 
apropriada das proteínas reguladoras dos genes, e 
muitas dessas proteínas reguladoras são tecido-
específicas. Desse modo, as respostas de diferentes 
tecidos ao hormônio são determinadas não apenas 
pela especificidade dos receptores, mas também pela 
expressão dos genes que o receptor regula. 
 
 
MECANISMOS DE SEGUNDO MENSAGEIRO PARA 
MEDIAR FUNÇÕES HORMONAIS 
INTRACELULARES 
 
▪ Sistema de segundo mensageiro da Adenilil 
ciclase-AMPc 
 
A ligação dos hormônios ao receptor permite o 
acoplamento do receptor à proteína G. Se a proteína G 
estimular o sistema adenilil ciclase-AMPc, ela 
será chamada proteína Ge, denotando proteína G 
estimuladora. A estimulação 
da adenilil ciclase, uma enzima ligada à membrana pela 
proteína Ge catalisa 
então a conversão de pequena quantidade de trifosfato 
de adenosina 
citoplasmático em AMPc, dentro da célula. Isso ativa a 
proteínocinase dependente de AMPc, que fosforila 
proteínas específicas na célula, desencadeando 
reações bioquímicas que, finalmente, produzem a 
resposta da célula ao hormônio. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Se a ligação do hormônio a seus receptores for 
acoplada à proteína G inibitória (denotada como 
proteína Gi), a adenilil ciclase será inibida, reduzindo a 
formação de AMPc e, finalmente,levando à ação 
inibitória da célula. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Hormônios que usam o sistema de Segundo 
Mensageiro de Adenilil Ciclase-AMPc: 
 
-Hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) 
-Angiotensina II (células epiteliais) 
-Calcitonina 
-Catecolaminas (receptores b) 
-Hormônio liberador de corticotropina (CRH) 
-Hormônio folículo-estimulante (FSH) 
-Glucagon 
-Hormônio liberador do hormônio do crescimento 
(GHRH) 
-Gonadotropina coriônica humana (HCG) 
-Hormônio luteinizante (LH) 
-Paratormônio (PTH) 
-Secretina 
-Somatostatina 
-Hormônio tireoestimulante (TSH) 
-Vasopressina (receptor V2, células epiteliais) 
 
 
 
 
 
 
 
▪ O sistema de Segundo Mensageiro dos 
fosfolipídios da membrana celular 
 
Alguns hormônios ativam receptores transmembranas 
que ativam a enzima fosfolipase C fixada às projeções 
internas dos receptores. Essa enzima catalisa a 
degradação de alguns fosfolipídios na membrana 
celular, especialmente o bifosfato de fosfatidilinositol 
(PIP2), em dois produtos diferentes de segundos 
mensageiros: trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol 
(DAG). 
-O IP3 mobiliza os íons cálcio das mitocôndrias e do 
retículo endoplasmático, e os íons cálcio então têm 
seus próprios efeitos de segundo mensageiro, tais 
como a contração da musculatura lisa e as alterações 
da secreção celular. 
-O DAG, o outro segundo mensageiro lipídico, ativa a 
enzima proteinocinase C, que então fosforila grande 
número de proteínas, levando à resposta celular. Além 
desses efeitos, a parte lipídica do DAG é o ácido 
araquidônico, o precursor para as prostaglandinas e 
outros hormônios locais, causadores de múltiplos 
efeitos nos tecidos de todo o corpo. 
 
Hormônios que usam o sistema de Segundo 
Mensageiro fosfolipídeos de membrana: 
 
-Angiotensina II (músculo liso vascular) 
-Catecolaminas (receptores a) 
-Hormônio de liberação das gonadotropinas (GnRH) 
Uma vez que o AMPc seja formado dentro da célula 
ele, em geral, ativa cascata de enzimas. 
A importância desse mecanismo é que somente 
algumas moléculas de adenilil ciclase ativadas na 
face interna da membrana celular podem fazer com 
que muito mais moléculas da enzima seguinte sejam 
ativadas, fazendo com que ainda mais moléculas da 
terceira enzima sejam ativadas e assim por diante. 
Desse modo, até a quantidade mais discreta de 
hormônio atuando sobre a superfície celular pode 
iniciar cascata poderosa que ativa toda a célula. 
A ação específica que ocorre em resposta a 
aumentos ou diminuições de AMPc, em cada tipo de 
célula-alvo, depende da natureza da maquinaria 
intracelular — algumas células têm conjunto de 
enzimas e outras células têm outras enzimas. 
-Hormônio de liberação do hormônio de crescimento 
(GHRH) 
-Paratormônio (PTH) 
-Ocitocina 
-Hormônio de liberação do hormônio tireóideo (TRH) 
-Vasopressina (receptor V1, músculo liso vascular) 
 
 
 
 
▪ Sistema de Segundo Mensageiro do Cálcio-
Calmodulina 
 
Sistema de segundo mensageiro que opera em 
resposta à entrada de cálcio. 
Ao entrar na célula, os íons cálcio se ligam à proteína 
calmodulina. Essa proteína tem quatro sítios para a 
ligação do cálcio, e quando três ou quatro desses 
locais se ligarem ao cálcio, a calmodulina altera sua 
forma e inicia múltiplos efeitos dentro da célula, 
incluindo ativação ou inibição de proteinocinases. 
 
HORMÔNIOS QUE ATUAM PRINCIPALMENTE 
SOBRE A MAQUINARIA GENÉTICA DA CÉLULA 
 
▪ Hormônios esteroides aumentam a síntese 
proteica 
 
Outro meio pelo qual os hormônios atuam, 
especificamente os hormônios esteroides, é 
ocasionando a síntese de proteínas nas células-alvo. 
Essas proteínas então funcionam como enzimas, 
proteínas de transporte ou proteínas estruturais, que, 
por sua vez, exercem outras funções nas células. 
A sequência de eventos na função dos esteroides é 
essencialmente a seguinte: 
1. O hormônio esteroide se difunde pela membrana 
celular e entra no citoplasma da célula, onde se liga à 
proteína receptora específica. 
2. A proteína receptora-hormônio combinados, então, 
se difunde ou é transmitida para o núcleo. 
3. A combinação se liga a pontos específicos nos 
filamentos de DNA nos cromossomos, o que ativa o 
processo de transcrição de genes específicos para 
formar mRNA. 
4. O mRNA se difunde para o citoplasma, onde 
promove o processo de tradução nos ribossomos, para 
formar novas proteínas. 
 
▪ Hormônios da tireoide aumentam a transcrição 
de genes no núcleo das células 
 
Os hormônios da tireoide, tiroxina e tri-iodotironina, 
causam aumento da transcrição por genes específicos 
no núcleo. Para conseguir esse aumento da 
transcrição, esses hormônios primeiro se ligam 
diretamente às proteínas do receptor no núcleo; esses 
receptores são fatores de transcrição ativados, 
localizados no complexo cromossômico e, talvez, 
controlem a função dos promotores genéticos. 
Duas características importantes da função dos 
hormônios da tireoide no núcleo são as seguintes: 
1. Eles ativam os mecanismos genéticos para a 
formação de muitos tipos de proteínas intracelulares — 
provavelmente 100 ou mais. Muitas dessas 
proteínas intracelulares são enzimas que promovem 
aumento da atividade metabólica intracelular, 
praticamente em todas as células do corpo. 
2. Uma vez ligados aos receptores intranucleares, os 
hormônios da tireoide podem continuar a expressar 
suas funções de controle por dias ou até semanas.