HM medicamentos

Prévia do material em texto

HM - Estação de Medicamentos 
Farmacocinética: 
- Absorção: depende da via administrada. A administração pode ser enteral (oral, sublingual), 
parenteral (IV, IM e SC). Dependendo das propriedades químicas, os fármacos podem ser 
absorvidos do TGI por difusão passiva (gradiente de concentração), difusão facilitada (receptor 
específico a favor do gradiente), transporte ativo (transportador específico contra o gradiente) ou 
endocitose (transporte de partículas grandes como vit. B). 
Alguns fatores interferem na absorção como o PH do fármaco. Fármacos ácidos (HA) liberam um 
próton (H+), causando a formação de um ânion (A–). As bases fracas (BH+) também podem liberar 
um H+. Um fármaco atravessa a membrana mais facilmente se estiver não ionizado. Assim, para os 
ácidos fracos, a forma HA não ionizada consegue permear através das membranas, mas o A– não 
consegue. Para a base fraca, a forma não ionizada, B, consegue penetrar através das membranas 
celulares, mas a BH+ protonada não consegue. 
Outros fatores que influenciam a absorção é o fluxo sanguíneo, por isso a absorção é favorecida 
no intestino, área de absorção, tempo de contato com a superficie de absorção e a expressão da 
glicoproteina P que é uma proteína transportadora transmembrana responsável pelo transporte 
de várias moléculas, incluindo fármacos, através da membrana celular. Ela “bombeia” fármacos 
para fora das células. Assim, nas áreas de expressão elevada, a glicoproteína P diminui a absorção 
de fármacos. 
Biodisponibilidade representa a taxa e a extensão com que um fármaco administrado alcança a 
circulação sistêmica. Por exemplo, se 100 mg de um fármaco são administrados por via oral, e 70 
mg desse fármaco são absorvidos inalteradamente, a sua biodisponibilidade é de 0,7, ou 70%. 
A biodisponibilidade é determinada pela comparação dos níveis plasmáticos do fármaco depois de 
uma via de administração particular (p. ex., administração oral) com os níveis plasmáticos obtidos 
por administração IV que é 100%. 
 Quando um fármaco é absorvido a partir do TGI, primeiro ele entra na circulação portal antes de 
entrar na circulação sistêmica. Se o fármaco é rapidamente biotransformado no fígado ou na 
parede intestinal durante essa passagem inicial, a quantidade de fármaco inalterado que tem 
acesso à circulação sistêmica diminui. Isso é denominado biotransformação de primeira passagem. 
Fármacos muito hidrofílicos são pouco absorvidos, devido à sua impossibilidade de atravessar 
membranas celulares ricas em lipídeos. Paradoxalmente, fármacos extremamente lipofílicos são 
também pouco absorvidos, pois são totalmente insolúveis nos líquidos aquosos do organismo e, 
portanto, não têm acesso à superfície das células. Para que um fármaco seja bem absorvido, ele 
deve ser basicamente lipofílico, mas ter alguma solubilidade em soluções aquosas. 
- Distribuição: Distribuição de fármacos é o processo pelo qual um fármaco reversivelmente 
abandona o leito vascular e entra no interstício (líquido extracelular) e, então, nas células dos 
tecidos. Para fármacos administrados por via IV, onde não existe absorção, a fase inicial (isto é, 
imediatamente após a administração até a rápida queda na concentração) representa a fase de 
distribuição, na qual o fármaco rapidamente sai da circulação e entra nos tecidos. A passagem do 
fármaco do plasma ao interstício depende do débito cardíaco e do fluxo sanguíneo regional, da 
permeabilidade capilar, do volume do tecido, do grau de ligação do fármaco às proteínas 
plasmáticas ( A albumina é a principal proteína ligadora e pode atuar como uma reserva de 
fármaco (à medida que a concentração do fármaco livre diminui, devido à eliminação, o fármaco 
ligado se dissocia da proteína). Isso mantém a concentração de fármaco livre como uma fração 
constante do fármaco total no plasma) e tissulares ( reservatórios nos tecidos podem servir de 
fonte principal de fármaco e prolongar sua ação ou causar toxicidade local ao fármaco) e da 
lipofilicidade relativa do fármaco. 
- Metabolismo: A transformação metabólica dos fármacos é catalisada por enzimas, e a maioria 
das reações obedece à cinética de Michaelis-Menten. Isto é, a velocidade de biotransformação do 
fármaco é diretamente proporcional à concentração do fármaco livre, e é observada uma cinética 
de primeira ordem. Isso indica que uma fração constante do fármaco é biotransformada por 
unidade de tempo (isto é, a cada meia-vida, a concentração se reduz em 50%). 
Os rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo eficiente, pois estes facilmente 
atravessam as membranas celulares e são reabsorvidos nos túbulos contorcidos distais. Por isso, 
os fármacos lipossolúveis sao primeiramente biotransformados no fígado em substâncias mais 
polares (hidrofílicas), usando dois grupos gerais de reações, denominados fase I e fase II. 
 As reações de fase I convertem fármacos lipofílicos em moléculas mais polares, introduzindo ou 
desmascarando um grupo funcional polar, como –OH ou –NH2. As reações de fase I em geral 
envolvem redução, oxidação ou hidrólise. A biotransformação de fase I pode aumentar ou 
diminuir a atividade farmacológica, ou ainda não ter efeito sobre ela. 
As reações de fase I envolvidas com maior frequência na biotransformação de fármacos são 
catalisadas pelo sistema citocromo P450 (também denominado oxidases microssomais de função 
mista). O sistema P450 é importante para a biotransformação de vários compostos endógenos 
(como esteroides, lipídeos) e para a biotransformação de substâncias exógenas (xenobióticos). O 
citocromo P450, designado como CYP, é uma superfamília de isoenzimas contendo heme 
presentes na maioria das células, mas principalmente no fígado e no TGI. 
- Eliminação: Os fármacos devem ser suficientemente polares para serem eliminados do 
organismo. A saída do fármaco do organismo ocorre por numerosas vias, sendo a eliminação na 
urina por meio dos rins a mais importante. Pacientes com disfunção renal podem ser incapazes de 
excretar os fármacos, ficando sujeitos ao risco de acumulá-los e apresentar efeitos adversos. 
Os fármacos chegam aos rins pelas artérias renais, que se dividem para formar o plexo capilar 
glomerular. O fármaco livre (não ligado à albumina) difunde-se através das fendas capilares para o 
espaço de Bowman como parte do filtrado glomerular. A velocidade de filtração glomerular (VFG) 
em geral é de 125 mL/min, mas pode diminuir significativamente na doença renal. A 
lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem dos fármacos para o filtrado glomerular. 
Contudo, variações na VFG e a ligação dos fármacos às proteínas afetam esse processo. 
Os fármacos que não foram transferidos para o filtrado glomerular saem dos glomérulos através 
das arteríolas eferentes, que se dividem formando um plexo capilar ao redor do lúmen no túbulo 
proximal. A secreção ocorre primariamente nos túbulos proximais por dois mecanismos de 
transporte ativo que exigem energia: um para ânions (p. ex., formas desprotonadas de ácidos 
fracos) e outro para cátions (p. ex., formas protonadas de bases fracas). Cada um desses sistemas 
de transporte apresenta baixa especificidade e pode transportar vários compostos. Assim, pode 
ocorrer competição entre fármacos pelos transportadores em cada um dos sistemas. 
 A maioria dos fármacos é lipossolúvel e, sem modificação química, se difundiria para fora do 
lúmen tubular renal quando a sua concentração no filtrado se tornasse maior do que a do espaço 
perivascular. Para minimizar essa reabsorção, os fármacos são modificados basicamente no fígado 
em substâncias mais polares por meio das reações de fase I e fase II (descritas anteriormente). Os 
conjugados polares ou ionizados são incapazes de difundir para fora do lumen renal. 
A depuração de fármacos pode ocorrer também por intestinos, bile, pulmões, leite, entre outros. 
Os fármacos que não são absorvidos após administração oral ou fármacosque são secretados 
diretamente para os intestinos ou na bile são eliminados com as fezes. Os pulmões estão 
envolvidos primariamente na eliminação dos gases anestésicos. A excreção da maioria dos 
fármacos no suor, na saliva, nas lágrimas, nos pelos e na pele ocorre em pequena extensão. A 
depuração corporal total e a meia-vida do fármaco são variáveis importantes da sua depuração, 
sendo usadas para otimizar o tratamento medicamentoso e minimizar a toxicidade. 
Princípios físicos e matemáticos da farmacocinética com base ao estabelecimanto de esquemas 
posológicos: O estabelecimento de esquemas posológicos padrões e de seus ajustes na presença 
de situações fisiológicas (idade, sexo, peso, gestação), hábitos do paciente (tabagismo, ingestão de 
álcool) e algumas doenças (insuficiência renal e hepática) é orientado por informações 
provenientes de uma importante subdivisão da farmacologia, a FARMACOCINÉTICA. Pelo que 
entendi se faz uma avaliação em relação a biodisponibilidade, dos meios de eliminação e doenças 
associadas, assim como os meios de administração, porque por exemplo, pacientes com 1,5 m de 
intestino tem menos absorção ... 
Farmacodinâmica: 
- Receptor farmacológica (conceito): Por definição, receptor é uma molecular que compõe um 
canal iônico com um sítio ativo para um fármaco, indica também uma molécula-alvo com a qual 
a molécula de um fármaco tem que se combinar para desencadear seu efeito específico. A 
especificidade é recíproca: classes individuais de fármacos ligam-se apenas a certos alvos, e alvos 
individuais só reconhecem determinadas classes de fármacos. 
 É importante ressaltar que nenhum fármaco é completamente específico em sua ação. Em 
muitos casos, ao aumentar a dose de um fármaco, a substância pode afetar outros alvos além de 
seu alvo principal, e esse fato pode levar ao aparecimento de efeitos colaterais. 
Em geral, quanto menor a potência de um fármaco, e maior a dose necessária, maior a 
probabilidade de que outros sítios de ação, diferentes do sítio primário, ganhem importância. 
Os receptores podem ser: 
TIPO 1- Canais Iônicos Controlados por Ligantes (Ionotrópicos): São proteínas da membrana que 
incorporam um sítio de ligação ao ligante (receptor), geralmente no domínio extracelular. 
Tipicamente, estes são os receptores nos quais os neurotransmissores rápidos agem. (Ex: receptor 
nicotínico da acetilcolina) 
TIPO 2- Receptores Acoplados à Proteína G ( Metabotrópico): São receptores que atravessam a 
membrana 7 vezes ( heptaelicoidais). Eles estão acoplados a sistemas efetores intracelulares por 
uma proteína G. (Ex: receptor muscarínico da acetilcolina) 
TIPO 3- Receptores ligados a quinases e correlatos: São um grupo de receptores de membrana 
respondendo principalmente a mediadores protéicos, através da fosforilação. ( Ex: receptor para o 
fatos natriurético atrial) 
TIPO 4- Receptores Nucleares: São receptores que regulam a transcrição gênica. (Ex: receptor para 
hormônios esteróides) 
- Ligação fármaco-receptor (forças químicas, agonistas e antagonistas): 
Muitos receptores de fármacos podem ser categorizados dentro de dois estados de conformação, 
que estão em equilíbrio reversível entre si. Esses dois estados são denominados estado ativo e 
estado inativo. Muitos fármacos atuam como ligantes desses receptores e afetam a probabilidade 
de o receptor encontrar-se preferencialmente em uma dessas duas conformações. 
As propriedades farmacológicas dos fármacos baseiam-se, com freqüência, em seus efeitos sobre 
o estado de seus receptores cognatos. Um fármaco que, através de sua ligação a seu receptor, 
favorece a conformação ativa deste receptor é denominado agonista; por outro lado, um fármaco 
que impede a ativação do receptor pelo agonista é designado como antagonista. Alguns fármacos 
não se enquadram exatamente dentro dessa definição simples de agonista e antagonista; esses 
fármacos incluem os agonistas parciais e os agonistas inversos. As seções que se seguem 
descrevem essas classificações farmacológicas de maneira mais detalhada. 
AGONISTA: Um agonista é uma molécula que se liga a um receptor e o estabiliza numa 
determinada conformação (habitualmente na conformação ativa). Quando ligado por um 
agonista, um receptor típico tem mais tendência a encontrar-se na sua conformação ativa do que 
na sua conformação inativa. Dependendo do receptor, os agonistas podem ser fármacos ou 
ligantes endógenos. 
ANTAGONISTA: Um antagonista é uma molécula que inibe a ação de um agonista, mas que não 
exerce nenhum efeito na ausência do agonista. O antagonista de receptor liga-se ao sítio ativo 
(sítio de ligação do agonista) ou a um sítio alostérico de um receptor. A ligação do antagonista ao 
sítio ativo impede a ligação do agonista ao receptor, enquanto a ligação do antagonista a um sítio 
alostérico altera a Kd para a ligação do agonista ou impede a mudança de conformação necessária 
para a ativação do receptor. Os antagonistas de receptores também podem ser divididos em 
antagonistas reversíveis e irreversíveis. 
O antagonista sem receptores não se liga ao receptor do agonista; entretanto, inibe a capacidade 
do agonista de iniciar uma resposta. Em nível molecular, essa inibição pode ocorrer através da 
inibição direta do agonista (por exemplo, utilizando anticorpos), através da inibição de uma 
molécula localizada distalmente na via de ativação, ou através da ativação de uma via que se opõe 
à ação do agonista. Os antagonistas sem receptores podem ser classificados em antagonistas 
químicos e antagonistas fisiológicos. Os antagonistas químicos inativam o agonista antes de ele ter 
a oportunidade de atuar (por exemplo, através de neutralização química); os antagonistas 
fisiológicos produzem um efeito fisiológico oposto àquele induzido pelo agonista. 
- Aplicação da lei da ação das massas à quantificação da interação fármaco-receptor: 
O estudo da farmacodinâmica baseia-se no conceito da ligação fármacoreceptor. Quando um 
fármaco ou um ligante endógeno (por exemplo, um hormônio ou um neurotransmissor) liga-se a 
seu receptor, pode ocorrer uma resposta como conseqüência dessa interação de ligação. Quando 
já existir um número suficiente de receptores ligados (ou ocupados) sobre uma célula ou no seu 
interior, o efeito cumulativo dessa ocupação dos receptores pode tornar-se aparente nessa célula. 
Em algum momento, todos os receptores podem estar ocupados, e pode-se observar então uma 
resposta máxima (uma exceção é representada pelos receptores de reserva; ver adiante). Quando 
a resposta é desencadeada em muitas células, o efeito pode ser observado em nível do órgão ou 
até mesmo no paciente. Entretanto, todo esse processo começa com a ligação do fármaco ou do 
ligante a um receptor (para o propósito dessa discussão, os termos fármaco e ligante serão 
utilizados como sinônimos neste capítulo). Por conseguinte, seria útil dispor de um modelo que 
pudesse descrever de modo acurado a ligação de um fármaco a um receptor para prever o efeito 
do fármaco nos níveis molecular, celular, tecidual (órgão) e do organismo como um todo 
(paciente). Essa sessão descreve este modelo. Consideremos o caso mais simples, em que o 
receptor encontra-se livre (desocupado) ou reversivelmente ligado a um fármaco (ocupado). 
Podemos descrever este caso da seguinte maneira: 
 
onde L é o ligante (fármaco), R é o receptor livre, e LR, o complexo fármaco ligadoreceptor. Em 
equilíbrio, a fração de receptores em cada um desses estados depende da constante de 
dissociação, Kd, onde Kd = klivre/kligado. Kd é uma propriedade intrínseca de qualquer par 
fármacoreceptor. Apesar de a Kd variar com a temperatura, a temperatura do corpo humano é 
relativamente constante, e, portanto, pode-se estabelecer que a Kd é uma constante para cada 
combinação de fármacoreceptor. 
De acordo com a lei de ação da massa, a relação entre receptor livre e receptor ligado pode ser 
descrita da seguintemaneira: 
 
onde [L] é a concentração de ligante livre, [R] é a concentração de receptor livre, e [LR], a 
concentração de complexo ligantereceptor. Como Kd é uma constante, é possível deduzir algumas 
propriedades importantes relativas à interação fármacoreceptor a partir dessa equação. Em 
primeiro lugar, à medida que aumenta a concentração de ligante, a concentração de receptores 
ligados também aumenta. Em segundo lugar, e de uma forma não tão evidente, à medida que a 
concentração de receptores livres aumenta (como pode ocorrer, por exemplo, em caso de doença 
ou com exposição repetida a determinado fármaco), a concentração de receptores ligados 
também aumenta. Por conseguinte, pode ocorrer um aumento no efeito de um fármaco em 
conseqüência de um aumento na concentração do ligante ou do receptor. 
- Relação estrutura-atividade com base no desenvolvimento de fármacos: 
Um número expressivo de fármacos utilizados na prática clínica foi desenvolvido em uma época 
em que a descoberta de novos fármacos envolvia principalmente a experimentação dos 
compostos por sua capacidade de produzir efeitos benéfi cos nos pacientes ou em um modelo de 
doen ça animal (p. ex., ratos naturalmente hipertensos ou camundongos suscetíveis às 
convulsões). Os receptores responsáveis pelos efeitos clínicos de muitos desses fármacos ainda 
não foram identifi cados, embora tenham sido realizados esforços signifi cativos no sentido de 
desvendar seus mecanismos de ação. Já o sequenciamento completo do genoma humano 
descobriu novos genes relacionados sequencialmente aos receptores específi cos, mas como os 
ligandos endógenos e exógenos destes supostos receptores ainda são desconhecidos, eles são 
conhecidos como receptores órfãos. Os receptores órfãos também são encontrados nas famílias 
de receptores acoplados às pro teínas G e de receptores hormonais nucleares. O esclarecimento 
detalhado do(s) alvo(s) molecular(es) de um fármaco pode facilitar o desenvolvimento de novos 
fármacos com eficácia maior e efeitos tóxicos mais brandos. Com o advento dos modelos de 
animais transgênicos, hoje é possível desenvolver modelos animais que podem testar hipóteses 
relacionadas com os possíveis efeitos fisiológicos da alteração da função de um receptor específi 
co e prever os efeitos dos antagonistas e dos agonistas dos receptores por alteração genética da 
expressão e da função destes receptores. Os métodos e as bases teóricas utilizadas hoje pela 
indústria farmacêutica para planejar e desenvolver novos fármacos estão descritos 
detalhadamente no Capítulo 1, mas serão analisados sucintamente a seguir. A afinidade de um 
fármaco por seu receptor e sua atividade intrínseca são determinadas por sua estrutura química. 
Em geral, essa relação é muito específica. Modificações relativamente pequenas na molécula do 
fármaco podem provocar alterações significativas em suas propriedades farmacológicas em 
decorrência da alteração da afinidade por um ou mais receptores. A natureza estrita entre 
estrutura química e especificidade da ligação de um fármaco ao seu receptor é ilustrada pela 
capacidade demonstrada pelos receptores de interagir seletivamente com isômeros ópticos, 
conforme foi descrito para as ações antimuscarínicas da dl-hiosciamina (atropina, cujos efeitos são 
atribuídos ao l-isômero) versus d-hiosciamina. Em muitos casos, o detalhamento das relações 
entre estrutura e atividade resultou na síntese de agentes terapêuticos valiosos. Como as 
alterações da configuração molecular não alteram necessariamente todas as ações e os efeitos de 
um fármaco do mesmo modo, algumas vezes é possível desenvolver um congênere com relação 
mais favorável entre efeitos terapêuticos e adversos, maior seletividade pelas diferentes células 
ou tecidos, ou características secundárias mais convenientes do que as do fármaco original. 
Pesquisadores têm desenvolvido antagonistas terapeuticamente úteis de hormônios ou 
neurotransmissores por meio de modificações químicas na estrutura dos agonistas fi siológicos. 
Modificações estruturais discretas também podem produzir efeitos profundos nas propriedades 
farmacocinéticas dos fármacos. Por exemplo, o acréscimo de um éster de fosfato na posição N3 do 
anticonvulsivante fenitoína (5,5-difenil-2, 4-imidazolidinediona) produz um pró-fármaco 
(fosfenitoína), que é mais solúvel em soluções intravenosas do que o composto original. Essa 
modifi cação possibilita a distribuição muito mais previsível do fármaco no organismo e, para que 
se torne ativo, ele precisa ser clivado por uma esterase. Com base em informações apropriadas 
quanto às estruturas moleculares e atividades farmacológicas de um grupo relativamente grande 
de congêneres, é possível utilizar a análise computadorizada para descobrir as propriedades 
químicas (i.e., farmacóforo) necessárias à ação ideal no receptor: tamanho, confi guração, posição 
e orientação dos grupos carregados ou dos doadores de pontes de hidrogênio e assim por diante. 
Os avanços na modelagem molecular dos compostos orgânicos e nos métodos de identifi cação 
dos alvos (receptores) dos fármacos e na determinação das ações primárias dos fármacos em seus 
receptores têm enriquecido a análise quantitativa das relações estrutura-atividade e sua aplicação 
no desenvolvimento dos fármacos (Carlson e McCammon, 2000). A importância das interações 
específi cas entre um fármaco e seus receptores também pode ser avaliada pela análise do nível 
de resposta dos receptores que foram alterados seletivamente por mutações em resíduos específi 
cos de aminoácidos. A cada dia, essas informações possibilitam a otimização ou o 
desenvolvimento de compostos químicos que podem ligar-se a um receptor com mais afi nidade, 
seletividade ou efeito regulador. As abordagens baseadas na semelhança estrutural também têm 
sido usadas para aperfeiçoar as propriedades farmacocinéticas dos fármacos, principalmente se o 
seu metabolismo for conhecido. O conhecimento das estruturas dos receptores e dos complexos 
fármaco-receptor, proporcionado pela cristalografi a de raios X com resolução atômica, é ainda 
mais útil ao desenvolvimento de ligandos e ao esclarecimento das bases moleculares da 
resistência aos fármacos e sua inativação (i.e., estruturas cristalinas aos raios X do BCR-ABL e seus 
mutantes no complexo com imatinibe e outros inibidores moleculares pequenos). A tecnologia 
moderna no campo da farmacogenética (Capítulo 7) está ampliando nosso conhecimento quanto à 
natureza e à variação dos receptores e está permitindo diagnósticos moleculares em casos 
individuais, visando antever os pacientes que serão benefi ciados por um fármaco em especial 
(Jain, 2004). 
- Famílias estrutura-atividade e funcionamento dos receptores-transdução de sinais e segundos 
mensageiros: 
Famílias estruturais e funcionais dos receptores fisiológicos 
Os receptores das moléculas fisiológicas reguladoras podem ser classifi cados em famílias 
funcionais, cujos representantes compartilham estruturas moleculares semelhantes e mecanismos 
bioquímicos comuns. O Quadro 3-1 descreve as seis famílias principais de receptores com 
exemplos de seus ligandos fisiológicos, seus sistemas de transdução de sinais e os fármacos que 
atuam nestes sistemas. A estrutura básica dos seus domínios de acoplamento do ligando, dos seus 
domínios efetores e como a ligação dos agonistas afeta a atividade reguladora do receptor estão 
bem esclarecidas para cada um destes sinais de transdução de sinais. O número relativamente 
pequeno de mecanismos bioquímicos e formatos estruturais usados para a sinalização celular é 
fundamental às formas pelas quais as células alvo integram os sinais provenientes de vários 
receptores para produzirem respostas aditivas, sequenciais, sinérgicas ou mutuamente inibitórias. 
Receptores acoplados às proteínas G (GPCRs) 
 Receptores e proteínas G. 
Os GPCRs atravessam a membrana plasmática de um lado ao outro formando feixes desete 
α-hélices (Palczewski e cols., 2000) (Figura 3-8). Os seres humanos expressam mais de 800 GPCRs, 
que constituem a terceira maior família de genes humanos; praticamente a metade destes GPCRs 
está dedicada à percepção sensorial (olfato, gustação e visão). 
Os receptores restantes regulam um número impressionante de funções fi siológicas, inclusive 
atividade neural, tensão da musculatura lisa, metabolismo, frequência e força das contrações car 
día cas e secreções da maioria das glândulas do corpo. Entre os ligandos dos GPCRs estão os 
neurotransmissores como ACh, aminas biogênicas como a NE, todos os eicosanoides e outras 
moléculas sinalizadoras lipídicas, hormônios peptídicos, opioides, aminoácidos como o GABA e 
muitos outros ligandos peptídicos e proteicos. Os GPCRs são reguladores importantes da atividade 
neural do SNC e são os receptores dos neurotransmissores do sistema nervoso autônomo 
periférico. Por exemplo, a ACh liberada pelo sistema nervoso parassimpático regula as funções das 
glândulas e da musculatura lisa por sua atuação nos receptores muscarínicos. A NE liberada pelo 
sistema nervoso simpático interage com os receptores α e β-adrenérgicos e regula a função car día 
ca e o tônus da musculatura lisa dos vasos sanguíneos (Capítulos 8-12). Em virtude da sua 
quantidade e importância fi siológica, os GPCR são os alvos de muitos fármacos; talvez metade de 
todos os fármacos usados sob prescrição (exceto antibióticos) atue nestes receptores 
Subtipos de receptores. Cada família de receptores inclui vários subtipos. Estudos sobre 
acoplamento dos ligandos com vários compostos químicos identificaram inicialmente os subtipos 
de receptores; a clonagem molecular acelerou a descoberta e a defi nição de outros subtipos de 
receptores; e sua expressão na forma de proteí nas recombinantes facilitou a descoberta de 
fármacos seletivos para cada subtipo. 
Receptores relacionados, ainda que diferentes, podem demonstrar padrões diversos de 
seletividade por ligandos agonistas ou antagonistas. Quando os ligandos seletivos não são 
conhecidos, os receptores geralmente são descritos como isoformas em vez de subtipos. Contudo, 
a diferenciação entre as classes e os subtipos dos receptores geralmente é arbitrária ou histórica. 
Os receptores α1, α2 e β-adrenérgicos diferem entre si quanto à seletividade do ligando e ao 
acoplamento das pro teí nas G (Gq, Gj e Gs, respectivamente), mas os receptores α e β são 
considerados como classes, enquanto os receptores α1 e α2 são subtipos. 
 As isoformas receptoras α1A, α1B e α1C diferem ligeiramente quanto às suas propriedades 
bioquímicas, mas suas distribuições teciduais são diferentes. Os subtipos β1, β2 e β3 dos 
receptores adrenérgicos apresentam diferenças relativas à distribuição tecidual e à regulação por 
fosforilação pelas cinases dos receptores das pro teí nas G (GRKs) e PKA. As diferenças 
farmacológicas entre os subtipos de receptores são exploradas terapeuticamente com o 
desenvolvimento e a utilização dos fármacos seletivos para cada receptor. Esses fármacos podem 
ser usados para produzir respostas diferentes em um único tecido quando os subtipos de receptor 
desencadeiam sinais intracelulares diferentes, ou podem servir para modular diversas células ou 
tecidos que expressam um ou outro subtipo de receptor. Por exemplo, os agonistas 
β2-adrenérgicos como a terbutalina são usados para produzir broncodilatação no tratamento da 
asma, com a esperança de que atenuem os efeitos adversos car día cos causados pela estimulação 
dos receptores β1-adrenérgicos (Capítulo 12). Já o uso dos antagonistas β1-seletivos reduz as 
chances de ocorrer broncoconstrição nos pacientes tratados para hipertensão ou angina 
(Capítulos 12 e 27). A ampliação da seletividade de um fármaco quanto aos tecidos ou às 
respostas produzidas por um único tecido pode determinar se os efeitos terapêuticos benéfi cos 
su- 55 peram os efeitos indesejáveis. 
 
 
Proteínas G. 
Os GPCRs ligam-se a uma família de proteí nas reguladoras heterotriméricas da ligação ao GTP 
conhecidas como pro teí nas G. Essas pro teí nas são transdutores de sinais, que transmitem a 
informação de que o agonista está ligado ao receptor de uma ou mais proteí nas efetoras (Gilman, 
1987). Os efetores regulados pelas pro teí nas G incluem enzimas como adenililciclase, fosfolipase 
C, fosfodiesterase do GMP cíclico (PDE6) e canais iônicos da membrana seletivos para Ca2+ e K+ 
(Quadro 3-1 e Figura 3-8). O heterotrímero da proteína G é formado de uma subunidade α para 
ligação do nucleotídeo guanina, que possibilita o reconhecimento específi co dos receptores e dos 
efetores; um dímero associado a subunidades β e γ, que ajuda a realizar a localização na 
membrana do heterotrímero de proteína G por fenilação da subunidade γ. No estado basal do 
complexo receptor-heterotrímero, a subunidade α contém o GDP ligado e o complexo α-GDP:βγ 
está acoplado ao receptor sem o ligando (Figura 3-8). 
 A família das pro teí nas G é formada de 23 subunidades α (que são produtos de 17 genes), 7 
subunidades β e 12 subunidades γ. As subunidades α formam quatro famílias (Gs, Gi , Gg e 
G12/13), que são responsáveis pelo acoplamento dos GPCRs aos efetores relativamente 
diferentes. A subunidade α da Gs sempre ativa a adenililciclase; a subunidade α da Gi pode inibir 
algumas isoformas da adenililciclase; a subunidade alfa da Gg ativa todas as formas da fosfolipase 
Cβ; e as subunidades α da G12/13 ligam-se aos fatores de permuta do nucleotídeo guanina (GEFs), 
inclusive p115RhoGEF para as pequenas pro teí nas de ligação do GTP como Rho e Rac. A especifi 
cidade de sinalização do grande número de combinações βγ possíveis ainda não está esclarecida; 
contudo, está demonstrado que os canais de K+, os canais de Ca2+ e a cinase PI-3 (PI3K) são 
alguns dos efetores do dímero βγ livre (Figura 3-8). 
Ativação das proteínas G. 
Quando um agonista liga-se a um GPCR, há uma alteração de conformação no receptor, que é 
transmitido da bolsa de acoplamento do ligando para a segunda e a terceira alças intracelulares do 
receptor, possibilitando o acoplamento ao heterotrímero da proteína G. Essa alteração de 
conformação faz com que a subunidade α troque o GDP que tem acoplado pelo GTP (Figura 3-8). A 
ligação do GTP ativa a subunidade α e faz com que ela libere o dímero βγ e o receptor; deste 
modo, a subunidade ligada ao GTP e o heterodímero βγ transformam-se em moléculas 
sinalizadoras ativas (Gilman, 1987). 
A interação do GPCR ligado ao agonista com a proteína G é transitória; depois da ativação de uma 
proteína G, o receptor é liberado com as outras pro teí nas G. Dependendo do tipo de subunidade 
α, a forma ativa ligada ao GTP liga-se e regula efetores como a adenililciclase (por meio da 
subunidade α da Gs) ou a fosfolipase Cβ (via subunidade α da Gq). A subunidade βγ pode regular 
muitos efetores, inclusive canais iônicos e enzimas como a PI3-K (Figura 3-8). A proteína G 
permanece ativa até que o GTP ligado à subunidade α seja hidrolisado em GDP. 
 A subunidade α tem taxa intrínseca lenta de hidrólise do GRP, modulada por uma família de pro 
teí nas conhecidos como reguladores da sinalização da proteína G (RGSs). As pro teí nas RGSs 
aceleram acen tua damente a hidrólise do GTP e são alvos farmacológicos potencialmente 
atraentes (Ross e Wilkie, 2000). Quando o GTP ligado à subunidade α é hidrolisado em GDP, a 
subunidade βγ e o receptor recombinam-se para formar o complexo basal inativo 
(receptor-heterotrímero de proteína G), que pode ser reativado por outra reação de acoplamento 
do ligando (Figura 3-8). 
Segundos mensageiros 
AMP cíclico. 
 O AMP cíclico é sintetizado pela adenililciclase sob o controle de algumas GPCRs: a estimulação é 
mediada pela subunidade α da Gs e a inibição pela subunidade α da Gi . A via do AMP cíclico 
oferece uma base adequada para o entendimento da arquitetura e da regulação de muitos 
sistemasde sinalização com segundos mensageiros (ver revisão da ação dos nucleotídeos cíclicos 
em Beavo e Brunton, 2002). 
Existem nove isoformas de adenililciclase (AC) ligadas à membrana e uma isoforma solúvel 
encontrada nos mamíferos (Hanoune e Defer, 2001). As ACs ligadas à membrana são glicopro teí 
nas com cerca de 120 kDa e considerável homologia de sequências: um pequeno domínio 
citoplasmático; dois domínios transmembrana hidrofóbicos, cada qual com seis hélices 
atravessando a membrana; e dois domínios citoplasmáticos grandes. As ACs ligadas à membrana 
apresentam atividade enzimática basal, modulada pela ligação das subunidades α GTP-acopladas 
das pro teí nas G estimuladoras e inibitórias (Gs e Gi). Existem várias outras interações reguladoras 
possíveis e essas enzimas são catalogadas de acordo com sua homologia estrutural e sua 
regulação diversa pelas subunidades α e βγ das pro teí nas G, Ca2+, proteinocinases e ações da 
diterpeno foscolina. O AMP cíclico gerado pelas adenililciclases tem três alvos principais na 
maioria das células – proteinocinase dependente do AMP cíclico (PKA); fatores de permuta do 
nucleotídeo guanina regulados pelo AMP cíclico, conhecidos como EPACs (fatores de permuta 
ativados diretamente pelo AMPc); e via de fosforilação da PKA, um fator de transcrição conhecido 
como CREB (proteína de ligação do elemento de resposta do AMPc). Nas células com funções 
especializadas, o AMPc pode ter outros alvos como os canais iônicos controlados por nucleotídeo 
cíclico (Wahl-Schott e Biel, 2009), fosfodiesterases reguladas por nucleotídeo cíclico (PDEs) e 
vários transportadores ABC (MRP4 e MRP5) para os quais o AMPc funciona como substrato (ver 
Capítulo 7). 
PKA. 
O alvo mais conhecido do AMP cíclico é a holoenzima PKA, que consiste em duas subunidades 
catalíticas ligadas reversivelmente a um dímero da subunidade reguladora (R) para formar um 
complexo heterotetramérico (R2C2). Com as concentrações baixas de AMPc, as subunidades R 
inibem as subunidades C; deste modo, a holoenzima fi ca inativa. Quando a AC é ativada e as 
concentrações do AMPc aumentam, quatro moléculas do AMP cíclico ligam-se ao complexo R2C2, 
duas para cada subunidade R, provocando uma alteração de conformação das subunidades R, que 
reduz sua afi nidade pelas subunidades C e causa sua ativação. As subunidades C ativas fosforilam 
as moléculas de serina e treonina dos substratos proteicos específi cos 
Outros segundos mensageiros 
 Ca2+. 
 O cálcio é um mensageiro importante em todas as células e pode regular diversas respostas, 
inclusive expressão de genes, contração, secreção, metabolismo e atividade elétrica. O Ca2+ pode 
entrar na célula por meio dos canais de cálcio da membrana plasmática (ver “Canais iônicos”, 
adiante) ou ser liberado das reservas intracelulares por hormônios ou fatores de crescimento. De 
forma a desempenhar seu papel como sinal, o nível basal do Ca2+ celular é mantido na faixa de 
100 n pelas bombas de Ca2+ da membrana, que expulsam o íon para o espaço extracelular, e por 
uma CA2+-ATPase (SERCA) do retículo sarcoplasmático (RS) existente na membrana do retículo 
endoplasmático (RE) que acumulam o Ca2+ em seus compartimentos de armazenamento no 
RE/RS. Hormônios e fatores de crescimento liberam o Ca2+ do seu compartimento de 
armazenamento intracelular (RE) por uma via de sinalização que começa com a ativação da 
fosfolipase C na membrana plasmática, da qual existem duas formas principais (PLCβ e PLCγ). Os 
GPCRs que se ligam à Gq ou Gi ativam a PLCβ por ativação da subunidade α da proteína G (Figura 
3-8) e liberação do dímero βγ. Depois de ativados, a subunidade α ligada à Gq-GTP e o dímero βγ 
podem ativar algumas isoformas da PLCβ. As isoformas da PLCγ são ativadas pela fosforilação da 
tirosina, inclusive a fosforilação pelo receptor e por tirosinocinases que não fazem parte do 
receptor. Por exemplo, os receptores dos fatores de crescimento como o receptor do fator de 
crescimento epidérmico (EGFR) são tirosinocinases receptoras (RTKs) que se autofosforilam nos 
resíduos de tirosina depois da ligação ao seu fator de crescimento correspondente. A fosfotirosina 
formada no domínio citoplasmático da RTK é um sítio de ligação para as pro teí nas sinalizadoras 
que contém domínios SH2, inclusive a PLCγ. Depois de ser recrutada pelo domínio SH2 da RTK, a 
PLCγ é fosforilada/ativada pela RTK 
 
- Regulação dos receptores: 
 
 
- Principios gerais da neurotransmissão e mediação química de comunicação intercelular no 
SNC: 
Propagação: 
A propagação de um potencial de ação pelo axônio é elétrica, causada pela troca de íons Na+ e K+ 
através da membrana axônica. Um neurônio específico gera um potencial de ação idêntico após 
cada estímulo, conduzindo-o em velocidade constante pelo axônio. A velocidade depende do 
diâmetro do axônio e do grau de mielinização, variando de 1 a 4 m/s, nas fibras amielínicas, até 75 
m/s, nas fibras mielínicas. A velocidade de propagação é maior em fibras mielínicas porque a 
bainha de mielina possui intervalos regulares (nodos de Ranvier) nos quais o axônio fica exposto. 
O impulso elétrico passa de um nodo a outro “saltando” a região mielinizada do axônio. Em 
consequência, os distúrbios que alteram a bainha de mielina (p. ex., esclerose múltipla) interferem 
na propagação do impulso, causando vários sintomas neurológicos. 
Transmissão: 
A transmissão do impulso é química, causada pela liberação de neurotransmissores específicos a 
partir da terminação nervosa (terminal). Os neurotransmissores difundem-se pela fenda sináptica 
e ligam-se momentaneamente a receptores específicos do neurônio ou da célula efetora 
adjacente. Dependendo do receptor, a resposta pode ser excitatória ou inibitória. 
Outro tipo de sinapse, a sinapse elétrica, não envolve neurotransmissores; canais iônicos 
conectam diretamente os citoplasmas dos neurônios pré e pós-sinápticos. Esse é o tipo mais 
rápido de transmissão. 
O corpo da célula nervosa produz enzimas que sintetizam a maioria dos neurotransmissores, que 
são armazenados nas vesículas nos terminais axônicos ( Neurotransmissão.). A quantidade 
presente em uma vesícula (em geral vários milhares de moléculas) é um quantum. Um potencial 
de ação da membrana que chega à terminação nervosa provoca a abertura dos canais de cálcio; o 
influxo de cálcio desencadeia a liberação das moléculas de neurotransmissor armazenadas nas 
vesículas por meio da fusão da membrana vesicular com a membrana da terminação nervosa. A 
fusão de membranas causa o aparecimento de uma abertura pela qual as moléculas são expelidas 
para a fenda sináptica por exocitose. 
A quantidade de neurotransmissores na terminação normalmente independe da atividade do 
nervo e mantém-se relativamente constante, pela modificação da captação de precursores de 
neurotransmissores ou da atividade de enzimas envolvidas na síntese ou degradação de 
neurotransmissores. A estimulação de receptores pré-sinápticos pode diminuir a síntese de 
neurotransmissores pré-sinápticos e o bloqueio desses receptores pode aumentá-la. 
A interação neurotransmissor-receptor deve encerrar-se rapidamente para permitir a ativação 
repetida e rápida dos receptores. Pode ocorrer aos neurotransmissores, que já interagiram com os 
receptores, um dos seguintes: 
• Podem ser rapidamente transportados de volta para o interior da terminação 
pré-sináptica por processos ativos dependentes de ATP (recaptação). 
• Podem ser destruídos por enzimas situadas junto aos receptores. 
• Podem difundir-se para áreas vizinhas e serem removidos. 
Os neurotransmissores recaptados pelas terminações nervosas são reinternalizados em vesículas 
para reutilização. 
Receptores: 
Os receptores de neurotransmissores são complexos proteicos dispostos através da membrana 
celular. Sua natureza determina se um neurotransmissor é excitatório ou inibitório. Receptores 
continuamente estimulados por neurotransmissoresou fármacos tornam-se dessensibilizados 
(downregulated); aqueles que não são estimulados por seus neurotransmissores ou são 
cronicamente bloqueados por fármacos tornam-se hipersensíveis (upregulated). A 
dessensibilização e a hipersensibilização dos receptores influenciam fortemente o 
desenvolvimento de tolerância e dependência física. Esses conceitos são particularmente 
importantes no transplante de órgãos e tecidos, em que a denervação priva os receptores de seus 
neurotransmissores. Os sintomas de abstinência podem ser explicados, ao menos em parte, por 
um fenômeno de rebote decorrente da alteração de afinidade ou densidade dos receptores. 
A maioria dos neurotransmissores interage principalmente com receptores pós-sinápticos, mas 
alguns receptores estão localizados em neurônios pré-sinápticos, proporcionando o controle 
preciso da liberação de neurotransmissores. 
Uma das famílias de receptores, chamados receptores ionotrópicos (p. ex., receptores de 
N-metil-D-glutamato, quinato-quisqualato, acetilcolina nicotínica, glicina e receptores de ácido 
gama-aminobutírico [GABA]), consiste em canais de íons que se abrem quando ligados ao 
neurotransmissor e provocam um resposta muito rápida. Na outra família, chamados receptores 
metabotrópicos (p. ex., receptores de serotonina, alfa e beta-adrenérgicos e dopaminérgicos), os 
neurotransmissores interagem com proteínas G e ativam outra molécula (2º mensageiro, como 
AMPc) que catalisa uma cadeia de eventos por meio da fosforilação proteica ou mobilização de 
cálcio, ou ambas; as alterações celulares mediadas por um sistema de 2ºs mensageiros são mais 
lentas e permitem um ajuste melhor da resposta inotrópica neurotransmissora rápida. Muito mais 
neurotransmissores ativam receptores específicos que segundos mensageiros. 
FARMACOLOGIA DOS ANTI-COAGULANTES (MAIS USADOS E MECANISMO DE AÇÃO): 
FARMACOLOGIA DA HIPERCOLESTEROLEMIA (MAIS USADOS E MECANISMO DE AÇÃO): 
FARMACOLOGIA DA DOR E INFLAMAÇÃO (MECANISMO DE AÇÃO): 
- AINE: Apesar do mecanismo de ação dos AINEs (Anti-inflamatórios não esteroides) não ser 
completamente conhecido, sabe-se que sua principal ação é inibir a síntese das prostaglandinas, 
fato este importante, mas não o único no fenômeno da inflamação. 
O mecanismo de ação anti-inflamatório destes fármacos resulta na inibição irreversível da enzima 
COX através de uma reação de acetilação de um dos resíduos de serina da enzima o que ocasiona 
na inibição da formação de mediadores prostaglandinas e tromboxano A2. O retorno da atividade 
enzimática depende de uma nova síntese. A ação analgésica se dá pela inibição da formação de 
prostaglandinas, que induzem à hiperalgesia ao afetar a propriedade de transdução das 
terminações nervosas livres através da redução do limiar da dor. Os anti-inflamatórios não 
esteroidais bloqueiam o mecanismo de sensibilização à dor induzido pela bradicinina, TNF-alfa, 
interleucinas e outras substâncias algésicas. 
Durante o estado febril, a infecção através da geração de pirógeno IL, TNF-alfa, interferons 
induzem à produção de prostaglandinas no hipotálamo, elevando assim o seu ponto de 
termorregulação. Dessa forma, o anti-inflamatório não esteroidal ao inibir a formação de 
prostaglandinas atua reduzindo a temperatura corporal. 
- Anti-inflamatórios esteroidais e imunossupressores: Os Anti-inflamatórios esteroidais inibem a 
Fosfolipase A2 a partir da ativação da lipocortina, inibindo a formação de ácido araquidônico. É 
bom lembrar que os AINES apenas inibem a Cicloxigenase (COX), não interferindo na produção de 
leucotrienos, diferentemente dos Anti-inflamatórios esteroidais. 
Além de inibir a Fosfolipase A2, os glicocorticoides também inibem a expressão da enzima COX2, 
responsável pela síntese de prostaglandinas. Entretanto, eles não inibem a COX1, responsável pela 
formação de tromboxanos. Então, como efeito final, os glicocorticoides diminuem o ácido 
araquidônico, os leucotrienos e as prostaglandinas. 
Efeitos conforme o tipo de células: 
Macrófagos, monócitos e células endoteliais: Inibem a formação do ácido araquidônico e seus 
metabólitos pela indução da lipocortina, que inibe a fosfolipase A2. Diminuem a liberação de 
citocinas (IL-1, IL-6 e TNF-alfa), diminuindo seus efeitos pró-inflamatórios (ex: ativação de células 
T, estimulação da proliferação de fibroblastos) 
Basófilos: Se liga no receptor específico do basófilo, aonde se ligaria o complexo antígeno-IgE, 
inibindo essa ligação. Isso diminui a liberação de Histamina (alérgico) e Leucotrieno C4 
(broncoconstritor) 
Fibroblastos: Há supressão da síntese do DNA induzida pelo fator do crescimento, bem como a 
proliferação de fibroblastos, pelo mesmo mecanismo dos macrófagos, monócitos e células 
endoteliais. No fim, há diminuição dos metabólitos do ácido araquidônico. 
Linfócitos: Por imunossupressão, diminuem a liberação de citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, TNF-alfa, 
GM-CSF, INF-gama) 
- Analgésicos opióides: Os opioides exercem efeitos profundos sobre as regiões corticocerebrais 
que controlam os aspectos somatossensoriais e discriminativos da dor, suprimindo a percepção da 
dor ao eliminar ou alterar os aspectos emocionais da dor e ao induzir euforia e sono em doses 
mais altas. Os pacientes perdem a atenção aos estímulos dolorosos, tornam-se menos ansiosos e 
ficam mais relaxados. Nos pacientes com dor crônica, o efeito eufórico dos opioides está 
habitualmente atenuado. Alguns pacientes sofrem efeitos disfóricos com a administração de 
opioides. 
Não são indicados para o tratamento inicial de dores leves, mesmo sendo mais eficazes na 
produção de analgesia que os AINE. No entanto, podem causar tolerância e dependência física. 
- Anestésicos locais: Os mecanismos de ação dos anestésicos locais envolvem interação do mesmo 
com canais de sódio. Assim, o anestésico local interage com os canais de sódio na parte interna da 
membrana celular, sob a forma iônica, bloqueando estes canais. Três sítios diferentes têm sido 
propostos como locais onde os agentes anestésicos possam exercer eu efeito sobre a condutância 
ao sódio. São eles: 
• Superfície da membrana; 
• Matriz da membrana; 
• Receptores protéicos localizados na face interna da membrana do canal de sódio. 
Os anestésicos locais agem aumentando o limiar de excitabilidade do nervo, retardando a 
propagação do impulso nervoso temporariamente. Isso se dá pelo impedimento do 
funcionamento da bomba de sódio e potássio, tornando a membrana neuronal impermeável a 
esses íons. Dessa forma, há o impedimento da despolarização. 
- Anestésicos gerais: Os anestésicos venosos, em sua maioria, agem por meio da modulação do 
sistema GABA, o principal sistema inibitório do Sistema Nervoso Central (SNC), mais 
especificamente agem sobre o receptor GABA-A, com inibição da condução da corrente nervosa. 
FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO (EFEITOS FISIOLÓGICOS DA ESTIMULAÇÃO 
DO SNA BASEADOS EM RECEPTORES E LOCALIZAÇÃO, FÁRMACOS MAIS USADOS E O MECANISMO 
DE AÇÃO) 
- SN PARASSIMPÁTICO: 
-SN SIMPÁTICO: