Mecanismos de Patogenicidade Bacteriana - Microbiologia.

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MECANISMOS DE PATOGENICIDADE BACTERIANA 
 
Referência: MURRAY, P. R.; ROSENTHAL, K.S; PFALLER, M.A. Microbiologia Médica, 7ª Ed, Rio 
de Janeiro: Elsevier, 2014 
TORTORA, G.J.; FUNKE, B.R.; CASE, C.L. MICROBIOLOGIA, 12ª Ed. Artmed, 2017. 
Wathyson Alex de Mendonça Santos 
O corpo humano provê o ambiente perfeito para a bactéria: calor, umidade e nutrientes. 
As características das bactérias permitem: 
• Penetrar o ambiente (invadir) 
• Permanecer num nicho (aderir ou colonizar) 
• Ganhar acesso a recursos nutritivos (enzimas degradativas) 
• Escapar da resposta imune e não imunes (cápsula) 
Quando em grandes quantidades (quórum) ativam funções que sustentam a colônia: 
produção de biofilme. 
• Alguns subprodutos do crescimento bacteriano ocasionam danos aos seres 
humanos (produção de gases e ácidos) 
 
Nem toda bactéria ou infecção bacteriana causa doença / algumas sempre causam 
doença 
• Bactérias da microbiota normal: causam doenças se elas adentrarem sítios do corpo 
normalmente estéreis 
• Bactérias virulentas: têm mecanismos que promovem seu crescimento no 
hospedeiro à custa do tecido do hospedeiro ou das funções dos órgãos 
• Bactérias oportunistas: tiram vantagens de condições preexistentes 
(imunossupressão) para crescer e causar doenças importantes. 
➢ EX: vítimas de queimaduras e pulmões de pacientes com fibrose cística estão no 
mais alto risco de infecções por Pseudomonas aeruginosa, 
➢ EX: pacientes com AIDS são muito suscetíveis a infecções por bactérias de 
crescimento intracelular, tais como as micobactérias. 
 
A DOENÇA 
• A doença: resulta do dano ou perda de tecidos ou funções dos órgãos devido à 
infecção ou resposta inflamatória do hospedeiro 
• Os sinais e sintomas da doença: são devido as mudanças no tecido afetado 
• Respostas sistêmicas: são produzidas por toxinas e as citocinas produzidas em 
resposta à infecção. 
• Severidade da doença: depende do órgão afetado e da extensão do dano causado 
pela infecção 
➢ EX: infecções do SNC são sempre bem severas 
• A cepa bacteriana e o tamanho do inóculo também são fatores importantes para 
determinar a doença 
 
 
FATORES DE VIRULÊNCIA 
Muito dos fatores consistem em complexas estruturas ou atividades que são expressas 
apenas sob condições especiais, estando seus componentes comumente codificados numa 
ilha de patogenicidade. 
• Ilha de patogenicidade: regiões no cromossomo ou em plasmídeos que contêm 
sequências de genes que codificam numerosos fatores de virulência que podem 
requerer expressão coordenada 
➢ Esses genes podem ser ativados por um estímulo (temperatura do intestino ou pH 
lisossomal) 
➢ EX: a ilha de patogenicidade SPI‑2 da Salmonella é ativada pelo pH ácido de 
uma vesícula fagocítica dentro de um macrófago 
 
ENTRADA NO CORPO HUMANO 
Mecanismos de defesa e barreiras naturais: pele, mucosa, epitélio ciliar e secreções, 
contêm substâncias antibacterianas (ex: lisozima, defensinas) que tornam difícil a 
penetração da bactéria no interior do corpo. 
Mas as vezes essas barreiras são ultrapassadas (ex: arranhão na pele, úlcera intestinal), 
promovendo a entrada e disseminação da bactéria pelo sangue. 
• Pele: camada espessa e rígida (camada córnea) de células mortas que protegem o 
corpo da infecção 
➢ Quebra dessa barreira: acidente, cirurgia ou mantendo aberto por cateteres ou 
outros dispositivos cirúrgicos dão acesso a bactéria ao corpo 
➢ EX de Microrganismos: Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis 
são da microbiota normal da pele e podem causar problemas ao entrar 
 
• A boca, o nariz, o trato respiratório, os ouvidos, os olhos, o trato urogenital e o 
ânus são sítios através dos quais a bactéria pode entrar no corpo: essas aberturas 
naturais e cavidades corpóreas são protegidas por defesas naturais (ex: muco/epitélio 
ciliar que limitam o trato respiratório superior; lisozima e outras secreções 
antibacterianas na lágrima e no muco, e o ácido e a bile no trato GI) 
➢ Muitas bactérias não são afetadas ou têm meios de evasão dessas defesas 
➢ EX: a membrana externa das bactérias Gram – torna essas bactérias resistentes 
a lisozima, ácido e bile. Logo, enterobactérias são também capazes de colonizar 
o trato GI. 
 
COLONIZAÇÃO, ADESÃO E INVASÃO 
Bactérias diferentes colonizam partes diferentes do corpo 
Essa colonização pode ocorrer na proximidade do local de entrada ou devido à 
presença de condições ótimas de crescimento do sítio 
• EX: Legionella inalada e cresce nos pulmões, mas não se dissemina prontamente 
porque não tolera altas temperaturas (ex: 35 °C) 
• A colonização de sítios que são normalmente estéreis implica a existência de um 
defeito nos mecanismos naturais de defesa ou uma nova porta de entrada. 
 
As bactérias podem utilizar mecanismos especiais para aderir e colonizar diferentes 
superfícies do corpo 
• Adesão à camada de células epiteliais e endoteliais: caso possam se aderir à essas 
camadas de células, como na bexiga, intestino e vasos sanguíneos, não poderão ser 
removidas, logo, elas conseguem colonizar o tecido. 
➢ A função natural da bexiga elimina qualquer bactéria não fixada na sua parede 
❖ Escherichia coli e outras bactérias possuem adesinas que se ligam a 
receptores específicos na superfície do tecido, impedindo a sua remoção 
❖ Essas proteínas adesinas estão localizadas na ponta das fímbrias (pili) e 
ligam-se firmemente a açucares no tecido-alvo (essa atividade de ligação 
define essas proteínas como lectinas) 
 EX: cepas de E. coli que causam pielonefrite produzem uma adesina 
fimbrial denominada fímbria P que pode se ligar a parte da estrutura de 
antígenos do grupo P do sangue (eritrócitos humanos) e células 
uroepiteliais. 
 EX: Pili de Neisseria gonorrhoeae são importantes fatores de virulência, 
pois, eles se ligam a receptores oligossacarídeos em células epiteliais 
 EX: Streptococcus pyogenes usa ácido lipoteicoico e proteína F (liga‑se 
à fibronectina) para ligar‑se às células epiteliais. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Biofilme: adaptação bacteriana especial que facilita a colonização, especialmente em 
equipamentos cirúrgicos tipo válvulas e cateter intravenosos. Bactérias em biofilme 
são unidas por uma rede viscosa de polissacarídeos que conectam as células umas às 
outras e à superfície. 
➢ A produção de biofilme requer um número suficiente de bactérias (quorum). 
 
• Mecanismo de invasão a ambientes estéreis: diversas bactérias podem atravessar a 
membrana mucosa e outras barreiras dos tecidos para entrar em sítios normalmente 
estéreis e em tecidos mais suscetíveis. 
➢ Podem destruir a barreira ou penetrar nas células da barreira 
➢ EX: Shigella, Salmonella e Yersinia (bactérias entéricas) 
❖ Utilizam suas fímbrias para ligar-se às Células M do cólon e depois injetam 
proteínas dentro da célula M que estimula a célula da membrana a circundar 
e interiorizar a bactéria. 
 
• Fatores de invasão: produzidos por agentes infecciosos para facilitar a penetração de 
barreiras anatômicas e de tecidos do hospedeiro 
➢ A maioria são enzimas capazes 
de destruir: 
❖ Membranas celulares 
(fosfolipases) 
❖ Tecido Conjuntivo 
(elastases, colagenases) 
❖ Matrizes Intercelulares 
(hialuronidade) 
❖ Complexos proteicos 
estruturais (protease) 
 
• Fatores de evasão: fatores produzidos que aumentam a virulência por subtrair vários 
componentes do sistema imunológico do hospedeiro 
➢ Polissacarídeos extracelulares (cápsulas, limo e camadas mucosas): 
desencorajam o engolfamento e a morte de patógenos por leucócitos fagocíticos. 
➢ Toxina Leucocidina C (alguns fungos, bactérias e parasitos produzem): causa 
dano específico e letal para a membrana celular de neutrófilos e macrófagos. 
➢ Adaptação à sobrevivência no interior de leucócitos fagocíticos: agentes 
bacterianos da salmonelose, listeriose e doença do legionário, são adaptados para 
sobreviver e se reproduzir no interior desses leucócitos. 
➢ Produçãode enzimas que neutralizam o ambiente desfavorável: a Helicobacter 
pylori, causa infecciosa da gastrite e de úlceras gástricas 
❖ Produz uma enzima chamada urease em sua parede celular externa. Essa 
converte a ureia gástrica em amônia, neutralizando ambiente o ácido do 
estômago para sua sobrevivência. 
➢ Evitar o reconhecimento por anticorpos do hospedeiro: cepas de S. aureus 
produzem uma proteína de superfície (proteína A) que imobiliza a 
imunoglobulina G (IgG), mantendo o local de ligação do antígeno 
inofensivamente longe dos microrganismos 
❖ H. influenzae e N. gonorrhoeae secretam enzimas que clivam e inativam a 
IgA secretora, neutralizando a defesa primária do sistema respiratório e 
genital no local da infecção. 
❖ Espécies de Borrelia alteram seus antígenos de superfície 
➢ Alteração da função de células imunorreguladoras: HIV 
 
AÇÕES PATOGÊNICAS DAS BACTÉRIAS 
 
Destruição do Tecido 
• Subprodutos do crescimento bacteriano: em especial a fermentação, como ácido, gás 
e outras substâncias, são tóxicas ao tecido. 
• Enzimas degradativas: liberadas por bactérias para romper o tecido, proporcionando 
nutrientes para o crescimento dos organismos e promovendo a disseminação da 
bactéria 
➢ EX: Clostridium perfrigens são da microbiota intestinal, mas também são 
oportunistas que podem estabelecer infecção em tecidos desprovidos de oxigênio 
e causar gangrena gasosa 
➢ Essas bactérias anaeróbicas produzem enzimas, como fosfolipase C, colagenase, 
protease, hialuronidase e diversas toxinas, ácidos e gases provenientes do 
metabolismo bacteriano, que destroem o tecido 
➢ EX: Estreptococos também produzem enzimas, incluindo estreptolisinas S e O 
(são hemolisinas, sendo toxina que destrói MP de hemácias pela formação de 
canais proteicos; O → inativado na presença de O²; S → estável na presença de 
O²), hialuronidase, DNAses e estreptoquinases. 
 
Toxinas: abordagem geral 
São produtos bacterianos que prejudicam diretamente o tecido ou desencadeiam 
atividades biológicas destrutivas. 
• Toxinas e substâncias com atividade tipo toxinas: são enzimas degradativas que 
causam a lise celular ou de proteínas específicas que se ligam a receptores, e assim 
iniciam reações tóxicas num tecido‑alvo específico. 
• Toxina pré-formada (completamente responsável por causar os sintomas 
característicos da doença): presente em alimentos, é responsável pela intoxicação 
alimentar por S. aureus e Bacillus cereus e o botulismo (Clostridium botulinum). 
➢ Os sintomas aparecem mais cedo porque é como se tivesse ingerindo o veneno e 
a bactéria não necessita crescer para os sintomas ocorrerem 
• A capacidade dos microrganismos de produzir toxinas é chamada de toxigenicidade. 
 
• As toxinas transportadas pelo sangue ou pela linfa podem causar efeitos graves e 
muitas vezes fatais, como: febre, distúrbios cardiovasculares, diarreia e choque. 
➢ Podem inibir síntese proteica, destruir células e vasos sanguíneos e danificar o 
SNC, causando espasmos 
➢ 40% das 220 toxinas bacterianas causam doenças devido aos danos às 
membranas dessas células. 
➢ Toxemia: presença de toxinas no sangue 
 
Exotoxinas 
Produzidas no interior de algumas bactérias como parte de seu crescimento e metabolismo 
São secretadas pela bactéria no meio circundante ou liberadas após a lise da célula 
• São proteínas, e muitas são enzimas que catalisam certas reações bioquímicas. 
• Produzidas por GRAM + e GRAM - 
• Os genes que codificam a maioria 
das exotoxinas estão nos plasmideos 
• Solúveis em fluidos corporais = 
rápida difusão 
• Agem destruindo determinadas 
partes das células do hospedeiro ou 
inibindo certas funções metabólicas 
• Altamente específicas e letais 
➢ (1 miligrama da ex. botulínica é 
suficiente para matar 1 milhão de 
cobaias) 
 
• Poucas espécies são capazes de 
produzir exotoxinas tão potentes. 
• As doenças são causadas pelas 
toxinas e não pela bactéria em si 
• Produzem os sinais e os sintomas 
específicos da doença 
 
• O organismo antitoxinas: promovem imunidade contra exotoxinas. 
➢ Quando as exotoxinas são inativadas por calor ou pelo uso de formaldeído, iodo 
ou outra substância química, não podem mais causar doença, porém ainda são 
capazes de estimular o sistema imune a produzir antitoxinas. 
➢ Essas exotoxinas alteradas são chamadas de toxoides. 
➢ Quando os toxoides são injetados no corpo, como uma vacina, estimulam a 
produção de antitoxinas, gerando imunidade. 
➢ EX: difteria e tétano 
 
• Nomenclatura: as exotoxinas são nomeadas com base em diversas características. 
➢ Tipo de célula hospedeira afetada pela toxina. 
❖ Neurotoxinas Cardiotoxinas Hepatotoxinas 
❖ Leucotoxinas Enterotoxinas Citotoxinas (ampla 
variedade) 
➢ Doença associada a toxina. 
❖ Toxina diftérica Toxina tetânica 
 
➢ Nomeadas de acordo com a bactéria específica que produz elas 
❖ Toxina botulínica Enterotoxina colérica 
 
• Tipos de Exotoxinas: com base em sua estrutura e função. 
➢ Toxinas A-B: Muitas toxinas são diméricas com subunidades A e B. 
❖ Porção B: responsável pela ligação aos receptores da superfície celular 
❖ Porção A: componente ativo; entra na célula, provocando danos celulares. 
❖ Alvos bioquímicos para toxinas A‑B: ribossomos, mecanismos de 
transporte e sinalizadores intracelulares. (produção de AMPc, função de 
proteína G) 
❖ Efeitos: de diarreia até a perda de funções neurológicas e morte 
 
➢ Toxinas danificadoras de membrana: causam a lise celular pela degradação da 
membrana. 
❖ Agem pela formação de canais proteico na MP (S. aureus); ou na degradação 
da porção fosfolipídica da MP (C. perfringens) 
❖ Leucocidinas: toxina que destrói leucócitos fagocíticos, agindo pela 
formação de canais proteicos. 
 A maioria é produzida por estafilococos e estreptococos 
 
❖ Hemolisinas: toxina que destrói MP de hemácias pela formação de canais. 
 As hemolisinas produzidas pelos estreptococos = estreptolisinas. 
 Estreptolisina O: é inativado na presença de oxigênio atmosférico 
 Estreptolisina S: é estável em um ambiente com oxigênio 
➢ Superantígenos: são um grupo especial de toxinas, sendo antígenos que 
provocam intensa resposta imune. 
❖ São proteínas bacterianas 
❖ Estimulam não especificadamente 
a proliferação de células T: ativam 
as células T ligando-se ao receptor de 
célula T e a uma molécula do MHC 
II numa célula apresentadora de 
antígeno sem a necessidade do 
antígeno. 
❖ Em resposta aos superantígenos 
(tempestade de citocina): células T 
são estimuladas a liberar enormes 
quantidades de citocinas (IL‑1, TNF, 
a IL‑2). 
 Níveis altos de citocina no sangue → febre, náusea, vômito, diarreia e, 
às vezes, choque e até mesmo a morte. 
 EX: toxinas estafilocócicas, que causam a intoxicação alimentar e a 
síndrome do choque tóxico 
 
➢ Genotoxinas: promove danificação no DNA 
❖ Somente algumas Bactérias gram – produzem: Haemophilus ducreyi e 
Helicobacter spp. 
❖ Causam mutações, interrompendo a divisão celular e podem conduzir 
ao câncer 
❖ 1ª descoberta → citoletal distensiva (danos ao DNA eucariótico) 
 
Endotoxina e Outros Componentes da Parede Celular 
A presença de componentes da parede celular bacteriana age como um sinal de infecção 
que promove um sinal poderoso avisando o corpo para ativar os sistemas de proteção. 
• PAMPS (padrões moleculares associados a patógenos): ligam‑se a receptores 
Toll‑like (TLR) e a outras moléculas e estimulam a produção de citocinas. A resposta, 
em excesso, pode apresentar risco à vida. 
 
• Endotoxina: a fração do lipídio A do lipopolissacarídeo (LPS) produzida por 
bactérias Gram‑negativas é um ativador poderoso de fase aguda e reações 
inflamatórias 
➢ Produzidas por GRAM – 
❖ De forma fraca respostas semelhantes podem ocorrer devido ao ácido 
teicoico e lipoteicoico das GRAM + 
➢ Liberadas quando as células se multiplicam ou morrem, durante a infecção 
❖ Antibióticos que lisam a membranaexterna, onde contém essa toxina, podem 
levar a uma piora dos sintomas. 
➢ Efeito: estimulam macrófagos e esses liberam grandes quantidades de citocinas 
❖ A endotoxina liga‑se a receptores específicos (CD14 e TLR4) em 
macrófagos, células B e outras, e estimula a produção e liberação de citocinas 
de fase aguda (TNF- α, IL-1, IL-6 e prostaglandinas) 
❖ Em baixas concentrações: estimula o desenvolvimento de respostas 
protetoras: febre, vasodilatação e a ativação de resposta imune e inflamatória 
❖ Em altas concentrações: a resposta sistêmica pode ser avassaladora, 
resultando em choque e possível morte. Além disso, pode também ativar o 
complemento e produzir anafilotoxinas (C3a e C5a) → ++ vasodilatação e 
extravasamento capilar 
 Todos esses fatores + TNF-a e IL-1 pode levar a hipotensão e choque 
 Lembrando: Um dos efeitos do TNF é o dano aos capilares sanguíneos; 
sua permeabilidade é aumentada, perdendo grandes quantidades de 
fluidos, levando a queda na pressão sanguínea que ocasiona o choque. 
 
➢ Promove ativação das proteínas envolvidas na coagulação sanguínea 
➢ O AAS e o acetaminofeno reduzem a febre pela da inibição da síntese de PGs. 
➢ O choque (qualquer decréscimo da PA com risco a vida) causado por bactérias é 
chamado de choque séptico 
 
➢ Coagulação intravascular disseminada (CID): pode resultar da ativação das 
vias de coagulação sanguínea. 
❖ Febre alta, petéquias (manchas na pele resultantes de extravasamento 
capilar) e potenciais sintomas de choque (resultantes do aumento da 
permeabilidade capilar) associados à infecção por Neisseria meningitidis 
podem estar relacionados a grandes quantidades de endotoxina liberadas 
durante a infecção. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
As diversas atividades do 
lipopolissacarídeo (LPS). 
 Esta endotoxina 
bacteriana ativa quase todo 
o mecanismo imune, bem 
como a via de coagulação, 
os quais, juntos, tornam o 
LPS um dos mais 
poderosos estímulos 
imunes conhecidos. 
Endotoxinas e a resposta pirogênica 
Utilizando nutrientes do hospedeiro (sideróforos) 
• Para obter ferro, necessário para o crescimento das bactérias, essas utilizam de 
proteínas (sideróforos) que se ligam às proteínas transportadoras de ferro 
(transferrina, ferritina; maior parte do ferro no organismo está presente nos 
transportadores) na circulação. Ligando-se as proteínas transportadores, é 
estabelecida uma ligação mais intensa entre os átomos de Ferro e o sideróforo, e essas 
proteínas acabam removendo o ferro dos transportadores. 
➢ Complexo ferro-sideróforo: liga-se na superfície da bactéria, sendo absorvida 
por ela, levando o ferro para dentro 
 
• Alguns patógenos apresentam receptores que se ligam diretamente às proteínas 
transportadoras de ferro e à hemoglobina 
• Algumas bactérias produzam toxinas quando os níveis de ferro estão baixos, 
destruindo as células do hospedeiro e liberando o nutriente, tornando-o disponível 
para a bactéria. 
Imunopatogênese 
Em muitos casos, os sintomas da infecção bacteriana são produzidos por respostas imune, 
inata e inflamatória excessivas deflagradas pela infecção 
• Quando limitada e controlada: a resposta de fase aguda é uma resposta 
antibacteriana protetora, apesar de produzir febre, mal-estar 
• Quando descontroladas: resposta de fase aguda e a inflamação podem causar 
sintomas associados a sepse e meningite com risco à vida. 
 
Mecanismos de Escape às Defesas do Hospedeiro 
Bactéria são parasitas, e a evasão às respostas protetoras do hospedeiro é uma vantagem 
seletiva. 
• Cápsula: além de funcionar protegendo as bactérias de respostas imunes e 
fagocitárias, elas também são um dos fatores de virulência mais importantes. 
➢ Constituídas de polissacarídeos: apresentam baixa imunogenicidade 
❖ EX: a cápsula de S. pyogenes é feita de ácido hialurônico, mimetizando o 
tecido conjuntivo humano, mascarando a bactéria e mantendo‑a sem que seja 
reconhecida pelo sistema imune. 
➢ Possui uma cobertura escorregadia que é difícil de ser agarrada e que se rompe 
quando capturada pelo fagócito 
➢ Protege a bactéria da destruição dentro do fagolisossomo de um macrófago ou 
leucócito. 
➢ Todos esses fatores estendem o tempo da bacteremia → multiplicação → piora 
➢ O biofilme, feito de material capsular, pode evitar que o anticorpo e o 
complemento capturem a bactéria. 
 
 
 
 
 
 
 
Mecanismos bacterianos para escapar da eliminação fagocitária