Plasmodium sp e Malária

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Nicole Bogéa
Plasmodium sp e Malária
A malária é classificada como uma doença infecciosa febril aguda e é causada por um grupo de protozoário do genero plasmodium sendo transmitida para o homem e outros animais por insetos do gênero Anopheles, pelas fêmeas. É considerada uma preocupação de saude global, principalmente nas regiões tropicais e um dos motivos de preocupação de saude global, pois ela é a causa de morte de 1 em 100 crianças que acabam morrendo por formas graves de P. falciparum e a principal causa de morte em crianças que é essa malária cerebral.
No Brasil tem a circulação de 2 especies principais: p. falciparum e p. vivax sendo que a malaria por p. vivax é a prevalente no pais e causa uma doença com curso mais benigno. Um ponto a ser levantado é que existe tratamento pra malária, então apresenta cura se tratada em tempo oportuno e adequadamente. Então toda logistica de polisticas publicas que diagnosticam rapido são medidas pra diminuição da mortalidade e morbidade
Histórico
A 5000 anos A.C já tem textos religiosos de febres sazonais e 400 anos a.C hipocrates descreveu sinais clinicos. 
Em 1880 o charles laveran encontra o parasito no sangue de soldados que apresentava um quadro febril agudo que caracterizava a doença da malária.
Historico no brasil
Ta relacionado a exploração silvestre.
A primeira epidemia foi no seculo 19 pelo ciclo da borracha e no seculo 20 houve outra epidemia na construção da ferrovia madeira mamore e em 1940 a região amazonica se consolida como maior região de transmissão ativa. A partir de 1980 usinas hidroeletricas, projetos agropecuarios garimpos, incremento da transmissão de malaria por movimentos de desmatamento e construção dos mesmos citados.
Tem 2 pesquisadores brasileiros: oswaldo cruz e belisário penna
Espécies
Caracteristica dos protozoarios que fazem parte do filo apicomplexa: possui um complexo apical, organela relacionada a invasão celular. Estão dentro da classe sporozoa, subclasse coccidia, subordem haemosporina pois são protozoarios do sangue e hemácias e da familia plasmodiidae.
No BR tem a circulação principal de 2 especies: p. vivax, que ta presente em paises tropicais e subtropicais, causa o maior numero de registro de malaria no brasil seguida do plasmodium falciparum que tambem ta presente nos paises tropicais e subtropicais.
Tem o p. malarium, nos paises tropicais e subtropicais. P. ovale na africa subsaariana, oceania e ásia. P. knowlesi recém descoberta na malasia e outras regiões do sud asiatico. Teve um surto no rio de janeiro com nova especie de plasmodium, o P. simium, que habita em pequenos primatas da mata atlântica e nesse surto os casos estavam relacionados a essa espécie.
Então existem 6 especies de plasmodium relacionadas a infecção em humanos e 2 especies predominantes no BR.
Distribuição mundial de anofelinos
Anofelinos: insetos, fêmeas dos anofelinos que transmitem o plasmodium para o hospedeiro mamifero, sendo que existem varias especies de anofelinos e mais importante no brasil é anofilos darlinge, vive na região amazônica entretando existem especies de anofelinos que vivem no litoral, anofelis acocalis, relacionados a malaria na região extra amazonica, litoral. Em outras partes do mundo tem anofelis gambi, uma especie importante na regiao da africa subsaariana. 
Perfil epidemiológico no mundo
Esse perfil vai estar relacionado aos casos humanos, principalmente a imunidade das pessoas nas areas endemicas e caracteristica climatica de chuva e dos anofelinos. Tem 3 classificações de perfil epidemiologico:
-malaria estavel, que ocorre no continente africano e ta relacionada a presença de anafilis gambi, tem alta antropofilia, as femeas preferem fazer o repasto sanguineo em sangue humano. Anafilis gambi tem alta longevidade e transmite um grande numero de parasitos no repasto, o numero de formas infectantes esporozoitas, encontra-se um grande numero de insetos com essa forma infectante.
-malaria de estabilidade media;
-malaria instavel.
No brasil tem 2 perfis:
-malaria de estabilidade media;
-malaria instavel;
A malária de estabilidade media ocorre na região norte e ta associada a presença de anofilis darlinge. A instavel não ocorre todo o ano e ta associada ao contato das pessoas com anofelinos, anofilis cruzi, de mata atlantica. Tem antropofilia baixa, não preferem humanos, tem indice pluviometrico baixa.
Na região amazonic aé anafilis darlinge, logo após o periodo de chuva tem aumento no numero de casos de malária. A transmissao não é o não inteiro como na africa.
Perfil epidemiologico no mundo
Tem uma grande regiao, a zona de risco, que inclui a região da amazonia, incluindo o BR e paises adjacentes, região da africa subsaariana, asia e oceania. Somando essa zona de risco com outras, tem 1,2 bilhoes de pessoas em risco de infecção.
As mortes estão concentradas na africa e em 78% ocorrem em criancas menores de 5 anos.
Perfil epidemiologico no BR
Observa-se desde 2004 uma redução do numero de casos de malaria, que ta atrelada ao plano plurianual do ministerio da saude que tem um programa de controle da malaria, trabalham com indicadores e metas associadas a redução, reestruturação de unidades basicas, melhoras de oportunidade de tratamento, resposta rapida a surtos.
As pessoas vivem muito dispersas em uma área de mata densa e muito extensa. Mesmo assim o ministerio da saude vem trabalhando com ferramentas de monitoramento de dados e capacitação dos profissionais no diagnostico e tratamento adequado.
Em 2016-2017 teve um aumento mas o progrmaa continua funcionando e o aumento não atingiu os numeros das epocas de surto grande.
Divide o perfil na regiao amazonica e extra amazonica:
Extra-amazonica:
Pacientes que se infectaram em outras regioes, casos autoctones e pacientes que trazem a malaria de outras regioes do mundo, malaria importada.
Os casos de malaria importados a maioria vem da africa, principalmente angola, africa do sul, mocambique, angola, nigeria, venezuela. A angola tem muita malaria.
Em malaria autoctone, que adquire no brasil fora da amazonia. Houve um pequeno aumento, encorpora muito determinadas ocorrências pontuais como um surto, na bahia, rio de janeiro, são paulo, que são estados que notificaram esses casos como casos de surto.
Formas evolutivas eritrocíticas
Ciclo de cocidio. Eles tem uma reprodução sexuada e uma assexuada. No homem o ciclo acontece em dois sitios: hepatocitos e depois o ciclo mais importate e que vai gerar as manifestacoes clinicas da malaria é o ciclo que acontece dentro das hemacias, que encontra umas formas evolutivas caracteristicas, as formas eritrociticas que seriam os trofozoitas, que tem forma de anel, com nucleo que fica mais central e citoplasma. Tem a forma esquizonte, a forma que tem varios nucleos em divisao, reunidos em um citoplasma único. Finalizando o ciclo dentro da hemacia tem as formas merozoitas que tem um nucleo e o restante do citoplasma se reorgniza pra formar celulas filhas, tem complexo apical, rompe as hemacias e reinfectam novas, esse é o ciclo asseaxuado ou esquizogonico
Formas evolutivas produzidas nos anofelinos
Neles que acontecem a reprodução sexuada com fecundação de macro e microgameta, isso gera um embriao, um oocisto e desse oocisto geram varias formas denominadas de esporozoitas e são essas formas que são infectantes para o homem. No momento do repasto das femeas, elas inoculam junto com a saliva as formas esporozoitas. 
Ciclo evolutivo dos plasmodios
No homem se divide na entrada dos esporozoitas no repasto sanguineo das femeas de anofelinos, essas formas ganham a circulação e se encaminham para o figado e no figado há a primeira etapa de multiplicação do plasmodio no homem. Dentro dos hepatocitos tem a formação de trofozoitas, de equizontes, e nas celulas filhas merozoitas. Ocorre após a entrada dos esporozoitas no homem. O primeiro momento acontece no figado e os danos do figado são pequenos. Na fase de multiplicação nos hepatocitos não observa manifestações.
Todas as manifestações acontecem depois que os merozoitas produzidos no figado rompemo hepatocito e entram na circulação infectando as hemacias. Na hemacia tem o ciclo esquizogonico, merozoita entra na hemacia, se transforma em trofozoita que cresce, amadurece começa a divisão dos núcleos, se transforma em esquizonte que da origem a celulas filhas denominadas de merozoítas.
Nesse processo tem destruição de hemacia, essa é uma das causas das complicações observadas e das manifestações clinicas observadas na malária, a destruição de hemacias e liberação de produtos pirogenicos. Uma parte dos merozoítas vai infectar a hemácia e ele não vai seguir o ciclo esquizogônico, ele vai dar origem a gametas femininos e a gametar masculinos. Quando o novo anofelino se alimenta do sangue periférico de um individuo que tem malária, ele vai ingerir hemácia sem infecção e hemácias contendo os gametocitos masculinos e femininos.
Se o anofelino ingerir gametocito masculino ou feminino no repasto, no inseto, no interior, vai ocorrer a esporogonia, ou seja, os gametas masculinos vao se unir aos gametas femininos, vai haver a fecundação, a formação de um zigoto, esse zigoto vai dar origem a um oocisto e a partir dai são produzidas inúmeras formas esporozoítas que vao se localizar na glandula salivar desse inseto.
A partir de agora essa fêmea se torna infectante, pois carrega formas esporozoítas, num novo repasto sanguineo ela vai inocular essas formas esporozoitas no novo hospedeiro e assim tem a disseminação da doença.
Ou seja, durante o repasto sanguineo femea, quando ela faz um repasto sanguineo em um individuo que tem malária, ele pode ter na circulação periferica hemacias contendo os gametócitos masculinos e femininos. Se essa femea de anofelino ingere essas hemacias contendo os gametocitos, dentro desses insetos vai haver a fecundação, envolvendo gametas femininos e masculinos formando um zigoto. Esse zigoto vai dar origem a uma nova forma evolutiva denominada oocisto e esse oocisto então vai gerar as formas evolutivas infectantes para o homem que são as formas esporozoitas. Essas formas esporozoitas vao se localizar na glandula salivar e no proximo repasto sanguineo as femeas anofelinas são capazes de infectar o homem.
Caracteristicas morfologicas no sangue periférico
Como as espécies de plasmodium no Brasil são diferentes, tem 2 principais: p. falciparum e p. vivax, essas espécies tem características morfológicas que são especificas, isso é importante pois quando faz a analise morfologica no sangue periférico, tem como saber se aquela amostra é uma amostra de infecção por p. falciparum ou por p. vivax.
Colhe uma gota do sangue periferico e cora a lâmina. As duas formas evolutivas que aparecem no sangue periferico são trofozoítas, principalmente trofozoíta jovem. Nessa imagem são varias hemácias, dentro da hemácia tem as formas trofozoitas. Essa forma lembra um anel, por isso forma de anel. Pode encontrar uma forma trofozoíta ou 2 formas trofozoitas que são chamadas de hemácias poliparasitadas. Então o que aparece no sangue periferico são trofozoitas jovens, com forma em anel.
Tem em forma de gametócitos, que tem forma em banana, ou charuto. Ocupa grande parte da hemácia, alonga a hemácia. Esses gametócitos serao infectivos para os anofelinos.
Quando olha lamina de paciente com p. vivax, com malaria, aparece no sangue periferico todas as formas evolutivas relacionadas ao ciclo esquizogonico e esporogônico. Vê-se trofozoita jovem, trofozoíta maduro (rosa mais escuro dentro da hemacia que é o nucleo e o citoplasma maior), a hemácia tem uma coloração mais palida na infecção por vivax e fica com granulações de Schuffner. Observa-se hemácias com esquizonte e merontes, que contem as formas merozoitas.
Os gametócitos confundem. De qualquer forma sabe que no sangue periferico aparecem os gametocitos que ocupam todo o interior da hemácia, é redondo. 
Manifestações clínicas
Tem uma fase inicial chamada pré-eritrocitica, que acontece nos hepatócitos, essa fase é silenciosa e o periodo de incubação varia de 7-21 dias. Depois disso os merozoítas que se formam no fígado começam a entrar na circulação e invadir as hemácias, aí tem todo o ciclo dentro das hemácias. 
A partir daí começam a aparecer as manifestações clinicas, que vao depender da carga parasitária, do parasitismo que denomina de parasitemia, quando tem muito ou pouco parasito no sangue periferico, se a parasitemia é alta, as manifestações clinicas tendem a ser mais evidentes. Na fase esquizogonica em que observa que tem destruição de hemácia. Vai ocorrer a liberação de pigmentos maláricos como hemozoina, hemossiderina, produtos de degradação de hemoglobinas que é o resultado do metabolismo da hemoglobina, produtos outros resultantes da degradação de hemoglobina e outros agentes que são considerados pirogenicos, como TNFalfa, IL1beta, citocinas proinflamatorias que induzem o mecanismo de febre.
-ACESSO MALÁRICO
É uma doença febril aguda, de fundo infeccioso. Então a manifestação mais importante é o acesso malárico. Essa febre ela é precedida por uma sensação de frio intensa que pode durar de 15 minutos a 1 hora. Depois vem a febre propriamente dita, aumento da temperatura, acima de 39 graus. Depois desse periodo de febre alta que pode durar de 2-6 horas vem o periodo de sudorese intensa com diminuição da temperatura. Nesse momento acontece alivio dos sintomas gerais, de desconforto, o paciente cursa nesse acesso malárico de cefaleia, nausea, dor muscular.
O tempo para que esse paciente tenha um novo acesso malárico vai depender da especie de plasmodium, sendo menos sincronizado em plasmodium falciparum, como de 42 horas ou 72 horas. 
Além disso observa-se aumento do tamanho do baço e do figado, anemia que é pela propria ruptura das hemacias e diminuição de leucocitos.
Tem a febre terçã e a febre quartã. No inicio essa febre na infecção por vivax e falciparum não é muito evidente mas depois se comporta como febre intermitente que acontece a cada 2 dias. Febre quartã é causada por plasmodium malaria.
Guimarães rosa
A historia de 2 primos, ribeiro e argemiro que estão com malária. Nessa comunidade tinha um rio e esse rio era o foco de proliferação dos anofelinos. Esses primos estavam solitarios na região pois a malaria dizimou. As pessoas fugiram, dentre as pessoas que fugiram tava a mulher do ribeiro que era a luiza, o argemiro percebendo a eminencia da morte e desejando ter a consciencia tranquila ele confessa o seu interesse pela esposa do primo, o ribeiro reage de forma agressiva, expulsa o argemiro. Essa linguagem do conto mostra o clima de devastação que a malria pode causar quando tem prevalencia muito alta com formas graves e individuos que adoecem muito. Tem momentos de tremedeiras e compoe o quadro que empaca na saude mental dessas pessoas, que são vencidas pela isolação, efeitos morais e sociais que ainda são presentes na região subsaariana da africa.
Ele descreve que o mosquito femea não ferroa de dia. Os anofelinos tem um habito de fazer o repasto sanguineo no finalzinho da tarde e durante a noite. Está dormindo com a tromba repleta de maldades, sendo que essas maldades seriam os esporozoítas. Primo ribeiro dormiu mal e o outro não dorme quase nunca pois estao muito doentes.
Ambos escutaram o mosquito a noite inteira, e o anofelino é o passarinho que canta mais bonito na terra bonita onde mora a maleita, mais ainda não tremem, o frio vai ser daqui a pouco. Tem relatos em que sabem quando vao ter o acesso malárico. 
Fisiopatogenia
É muito complexa.
Na infecção por palsmodium vivax tem uma febre terçã benigna, de 48 em 48 horas, isso é a sincronicidade do ciclo que acontece dentro das hemácias. Tem preferencia de infectar hemácias jovens, a única questão que é resolvida com tratamento é que alguns pacientes se não forem tratados adequadamente eles podem ter um quadro de recaída tardia, isso significa que durante a fase pré-eritrocitica, multiplicação no figado, uma parte do plasmodium permanece no figado adormecido, essa forma é chamada de hipnozoita. Então ele tem malaria, são tratadas somente as formas do sangue e as formas hipnozoitaspodem permanecer no fígado. Anos depois da cura clinica o paciente pode ter uma recaída tardia, isso é contornado quando se faz o diagnostico de especie, identifica a infecção por p. vivaz e ai tem como tratar tanto as formas que estão no figado.
A infecção por plasmodium falciparum gera uma doença grave, em que as 2 manifestações clinicas graves são associadas a alta mortalidade e são a anemia grave e a malária cerebral. Isso acontece porque o plasmodium falciparum infecta todo tipo de hemácia então geralmente ele gera uma infecção com uma hiperparasitemia. Além disso há uma alteração de mecanismos de expressão de proteínas de adesão, tanto no endotélio quando nas hemácias infectadas. 
Associado a essa modificação de expressão de proteínas de adesão no endotélio, aumenta a expressão de ICAM e as hemácias começam a ficar aderidas no endotelio. As hemacias parasitadas tambem sofrem uma modificação na sua conformação da membrana, forma umas alterações denominadas NODS, formam rosetas e junto com essa citoaderencia tem a formação de pequenos trombos que vao causar obstrução vascular gerando uma hipoxia tecidual temporária, pois depois as hemacias se rompem e os trombos se desfazem. Acontecem em varios pontos, podendo levar trombos no cerebro.
Ou seja, tem um serio problema de saude mundial, as crianças menores de 5 anos, que apresentam maior risco pra malária grave. Já existem alguns receptores do endotélio, então tem uma ativação endotelial especifica, com hiper produção de ICAM, há uma ativação tambem de plaquetas que vao ajudar nessa formação desses grumos, dessas rosetas das hemácias levando então a formação desse trombo e a própria resposta imune mediada por neutrofilo e monócito causa uma ativação e um dano no endotélio.
O conhecimento desses mecanismos patogenicos são importantes pois consegue identificar fatores do parasita e fatores do hospedeiro, principalmente da resposta imune e da ativação endotelial associados a essa malária severa. A partir dai consegue então desenvolvimento de novas drogas e ate mesmo de vacinas.
Então tem uma imagem do endotélio mostrando a desruptura da barreira hematoencefalica que acontece pela participação de mecanismos derivados da ativação de plaqueta. Existem apoptose de célula endotelial, outro fator que danifica barreira hematoencefalica e a ativação endotelial que leva o sequestro de rosetas. A roseta engloba tanto hemácias não infectadas quanto hemácias infectadas. Então o desmembramento de cada um desses eventos como sequestro de hemácias, quebra da barreira hematoencefálica, ativação de célula endotelial, ativação de plaquetas, apoptose de célual endotelial e diminuição da biodisponibilidade de oxido nitrico, isso são conhecimentos agregados que permitem o avanço de novos medicamentos.
Então tem o levaminosol, levamisol que inibe o sequestro de hemácia. Tentetaina que inibe o aumento da expressão de ICAM, moleculas de adesão. Dexametasona que diminui a produção de TNFalfa e TGFbeta que estão aumentados. 
Diagnóstico
O diagnostico da certeza da infecção malarica é feito pela demonstração das formas sanguineas ou pela demonstração de antigenos relacionados no sangue periferica. 
A microscopia é o padrão ouro, o que se faz é a gota espessa e a distensão de sangue. A vantagem e desvantagem:
A microscopia ela tem uma vantagem que é o custo, a sensibilidade e especificidade que são altas, consegue identificar a presença de plasmodium mesmo em pacientes com carga parasitária baixa, então consegue quantificar amostras com poucos parasitos.
A desvantagem que contorna com as politicas publicas, que envolve capacitação continuada, manutenção de equipamentos, sensibilidade que depende do tecnico, com isso contorna essas desvantagens que seria sensibilidade que depende da habilidade do tecnico, depende da capacitação continuada e depende do forecimento de insumos para cada uma das unidades de saude despersas na região amazonica, que é a região com numeros grandes de caso.
Caracteristicas necessarias pra saber, dar o diagnostico de infecção por vivax e falciparum:
Pra plasmodium vivax, a hemacia fica maior, palida e com granulações de schuffner. Quase não tem infecção multipla, no sangue periferico aparece esquizontes, trofozoitas e gametócitos. Geralmente o gametocito aparece de forma redonda ocupando toda hemácia. 
Plasmodium falciparum: há uma alteração na membrana das hemacias formandos knobs, que ajudam a formar as rosetas que formam os trombos. No sangue periferico so tem trofozoitas jovens e gametócitos e é comum encontrar hemacias com a formação de mais de 1 trofozoita. Então a infecção multipla é comum no plasmodium falciparum. O gametocito tem forma em banana. 
Tem imagens mostrando plasmodium falciparum. Nessa imagem tem trofozoita na periferia da imagem com cromatina dupla, trofozoita jovem. Embaixo tem uma imagem com varias hemacias infectadas, hiperparasitemia, algumas dessas hemácias tem mais de um trofozoita, sendo que é muito comum um trofozoita aparecer na periferia da hemácia com cromatina dupla.
Todas as formas evolutivas, além dos merozoitas. Vê-se trofozoita jovem, maduro, esquizontes e os gametócitos. 
Diagnóstico
Testes rápidos: TDRs
Pode fazer a detecção de antigenos, feita por teste rapido. O teste rápido tem muitas limitações, ele gera um resultado negativo em amostras com baixa parasitemia, gera falso negativo pra amostras positivas pra p. vivax com baixa parasitemia. Por apresentar essa limitação o MS determina que o teste rapido deve ser usado em determinadas situações, areas de garimpo que não tem unidade de saude, regiões com uma dificuldade de acesso e aí precisa ter um screaming dos individuos que estao parasitados. Não tem como usar como controle de cura pois os antigenos proteicos permanecem circulando até um mês depois do tratamento, então se faz o teste rápido ele pode dar positivo mas é so um evento resultante do efeito de algumas proteinas derivadas do plasmodium. 
Não identifica se é plasmodium ovale ou plasmodium malariae, não tem como saber o caso importado. Então o teste rápido ainda é limitado. 
A gota espessa, distensão ou esfregaço de sangue são o padrão ouro.
Programa nacional de controle da malária
Tem como objetivos reduzir a incidência da doença
Diminuir o numero de ocorrencias de formas graves
Reduzir as taxas de mortalidade e letalidade
Minimizar a transmissão em áreas urbanas
Manter a ausência da doença em locais onde não existe transmissão, mesmo na região amazonica tem areas que não tem transmissão de malária
Combate ao vetor como medida de prevenção e controle
Uso de mosquiteiro impregnado com inseticidas e borrifação intradomiciliar.
O grande problema das medidas de combate ao vetor é que inseto desenvolve resistencia, existem dentro da população de insetos resistentes a inseticidas. Ex: na região do continente africano tem áreas que os inseticidas atuais não matam. No BR algumas áreas pontuais já tem isso, tem uma implicação grande no enfrentamento, entretanto os mosquiteiros servem como barreira fisica, mesmo que não estejam impregnados com inseticidas ou se nessa região os inseticidas já não são mais efetivos, essa bareira fisica já diminui muito a chance dessas pessoas se infectarem. 
Desafios para o controle da malária
Alem da resistencia a inseticidas o plasmodium é um ser que sofre mutação, então existem deleções genicas já observadas em plasmodium falciparum, essas deleções tem um impacto no tratamento, no diagnóstico principalmente se for por teste rápido, então proteina do teste rápido que voce usa como identificador da infecção, existem cepas de plasmodium falciparum que deletam o gene e esse plasmodium passa a não expressar mais essa proteina, isso tem um impacto grande nos testes rapidos e na resistencia aos fármacos.
Em relação a vacina mostra que a tentativa ta desde a decada de 80, como o plasmodium tem varias formas evolutivas, isso dificulta a estrategia de vacinação de ponta.
O que se tem de mais novo em relação a vacina são vacinas que reduzem a morbidade e mortalidade, não vacinasque interrompam o ciclo de transmissão. 
CC
a) Está com malaria, foi em manaus e provavelmente é um caso de malaria por plasmodium vivax, com recaida tardia causda pela presença de hipnozoitas no figado. As formas teciduais que estão presentes no figado não foram tratadas devidamente quando da primeira ocorrencia da doença.
b) P. vivax por conta da presença de hipnozoitas no figado e de recaidas tardias.