Preenchimento e covid

Prévia do material em texto

Arquivos de pesquisas dermatológicas 
https://doi.org/10.1007/s00403-021-02190-6
REVEJA
“ Reação inflamatória retardada relacionada à proteína de pico do vírus COVID ‑ 19 / SARS ‑ 
CoV ‑ 2 aos preenchedores dérmicos de ácido hialurônico:
um enigma clínico desafiador no diagnóstico e tratamento ”
Girish Gilly Munavalli 1,2 · Rachel Guthridge 1 · Siri Knutsen ‑ Larson 3 · Amy Brodsky 4 · EthanMatthew 3 · Marina Landau 5
Recebido: 13 de janeiro de 2021 / Revisado: 20 de janeiro de 2021 / Aceito: 21 de janeiro de 2021
© O (s) Autor (es), sob licença exclusiva da Springer-Verlag GmbH, parte DE da Springer Nature 2021
Resumo
Apresentamos os primeiros casos relatados de reações inflamatórias retardadas (DIR) a preenchimentos dérmicos de ácido hialurônico (HA) após exposição à 
proteína spike COVID-19. DIR para HA é relatado para ocorrer em diferentes cenários, incluindo: secundária a técnica de injeção inadequada, após 
procedimentos de limpeza dentária, após doença bacteriana / viral e após a vacinação. Neste relatório de 4 casos com histórias clínicas e apresentações 
distintas: um caso ocorreu após uma infecção por COVID-19 adquirida na comunidade, um caso ocorreu em um sujeito de estudo no ensaio clínico mRNA-1273 
de fase III, um caso ocorreu após a primeira dose de vacina de mRNA-1273 disponível publicamente (Moderna, Cambridge MA), e o último caso ocorreu após a 
segunda dose da vacina BNT162b2 (Pfizer, New York, NY). Os preenchimentos dérmicos injetáveis de HA são prevalentes na medicina estética para o 
rejuvenescimento facial. Modificações estruturais na reticulação de cargas de HA aumentaram a resistência dos produtos à degradação enzimática e, portanto, 
aumentaram a longevidade do produto injetado, no entanto, também levaram a um aumento na DIR. Anteriormente, os preenchimentos dérmicos de DIR a HA 
podem se apresentar clinicamente como edema com pápulas e nódulos eritematosos sintomáticos e inflamatórios. O mecanismo de ação para a reação 
retardada aos preenchedores de HA é desconhecido e é provável que seja multifatorial por natureza. Um mecanismo potencial de preenchimentos de DIR para 
HA em casos relacionados a COVID-19 é a ligação e o bloqueio dos receptores da enzima de conversão da angiotensina 2 (ACE2), que são direcionados pela 
proteína spike do vírus SARS-CoV-2 para ganhar entrada na célula. A interação da proteína spike com receptores ACE2 dérmicos favorece uma cascata de 
TH1 pró-inflamatória, loco-regional, promovendo uma reação mediada por células T CD8 + a granulomas incipientes, que anteriormente se formavam em torno 
de partículas residuais de HA. O manejo para suprimir a resposta inflamatória no caso de COVID-19 nativo exigiu corticosteroides (CS) em altas doses para 
suprimir as vias inflamatórias, com suprarregulação concomitante de ACE2, junto com hialuronidase intralesional de alta dose para dissolver o preenchimento 
de HA estimulante. Com relação aos dois casos relacionados à vacina; no caso do mRNA-1273, um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ACE-I) em 
baixa dose foi utilizado para o tratamento, para reduzir a Angiotensina II pró-inflamatória. Já no caso do BNT162b2, a reação de preenchimento foi suprimida 
com corticosteroides orais. Quanto à disposição final dos casos;
Palavras-chave COVID-19 · Preenchimentos de ácido hialurônico · Reação inflamatória retardada · ACE2 · Vacina de mRNA · Receptor ACE · Inibidor do receptor ACE
Introdução
O uso de preenchimentos de ácido hialurônico dérmico (AH) injetáveis para 
rejuvenescimento facial estético e aprimoramento do contorno de rugas superficiais, 
dobras profundas e perda de volume aumentou 78% nos últimos 7 anos [ 1 ] Prevê-se 
que continue a aumentar. O tamanho do mercado deve ganhar crescimento de 
mercado no período de previsão de 2020–2025, com uma taxa composta de 
crescimento anual de 7,2% no período de previsão de 2020–2025 e
* Girish Gilly Munavalli
gmunavalli@carolinaskin.com
Informações estendidas sobre o autor disponíveis na última página do artigo
Vol.:(0 1123 3456789)
http://orcid.org/0000-0002-5061-8314
http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1007/s00403-021-02190-6&domain=pdf
Arquivos de pesquisa dermatológica
deverá atingir US $ 1324,7 milhões em 2025, de US $ 1004 
milhões em 2019 [ 2 ]
Simultaneamente, modificações na tecnologia de agente de reticulação nos 
últimos 10 anos tornaram os produtos de preenchimento de HA mais resistentes 
aos processos normais de degradação enzimática dérmica inata, aumentando a 
longevidade e diminuindo o tempo de trânsito dérmico [ 3 ] Conceitualmente, os 
preenchimentos de HA podem ser vistos como implantes de longa duração que 
podem persistir por até 2 a 5 anos ou mais em certas áreas anatômicas faciais, 
como bochechas malar, face média e canal lacrimal, em vários níveis da derme, 
subcutâneo, e supraperiósteo [ 4 ] Devido a esta longevidade, foram relatadas a 
ocorrência de reações inflamatórias retardadas (DIR) ao preenchimento de HA 
dentro da pele [ 5 ] O mecanismo de ação exato para a reação retardada não é 
claro, provavelmente de natureza imunomediada e multifatorial. DIR para 
preenchedores após processos infecciosos, como doenças virais, foram relatados 
[ 6 ]
No momento da submissão deste artigo, o número de infecções COVID-19 
com o vírus SARS-CoV-2 continua a aumentar em todo o mundo. A proteína de 
pico viral de 1273 aminoácidos deste vírus tem como alvo a enzima conversora 
de angiotensina 2 (ACE2) para ancoragem e invasão intracelular [ 7 ] A 
apresentação clínica e as manifestações em sistemas de tecidos e órgãos 
distintos do corpo variam enormemente e ainda estão sendo elucidadas. 
Sistemas de órgãos com alta expressão constitutiva de ACE2, como os pulmões 
e o revestimento endotelial do sistema vascular, estão particularmente sob risco 
de danos aos tecidos [ 7 ] Em estudos humanos, foi relatado que ACE2 é 
expresso de forma ubíqua em todos os tecidos do corpo [ 8 ] Curiosamente, Li et 
al. mostrado em 31 tecidos humanos, entre o gênero e em todas as faixas 
etárias, a pele é moderadamente elevada na expressão de ACE em comparação 
com outros órgãos do corpo [ 8 ] Em modelos murinos, os fibroblastos dérmicos 
são mostrados para expressar ACE, possivelmente ligando áreas de fibrose 
dérmica focal ativa com concentração aumentada de ACE na pele localizada [ 9 ] 
A ACE desempenha um papel crítico como um imunorregulador na conversão 
da Angiotensina I nos metabólitos pró-inflamatórios, Angiotensina II-VII. Como 
tal, o bloqueio localizado da ECA dérmica pode resultar em uma cascata 
pró-inflamatória causando inflamação, vasoconstrição, fibrose, proliferação e 
estresse oxidativo na reação do tecido [ 10 ] Neste artigo, apresentamos os 
primeiros casos relatados de DIR para preenchedor de HA facial após a 
exposição à proteína de pico COVID-19.
12 meses por enfermeira injetora (Restylane Lyft e Restylane
L, Galderma,). Quinze dias após as últimas injeções de preenchimento de HA, o 
paciente apresentou teste positivo para COVID-19 por PCR nasal em 7 de agosto 
de 2020, após apresentar sintomas de dor de garganta e tosse leve por 3 dias, 
sem febre. Duas semanas depois, o paciente relatou queimação nos lábios como 
queimadura de sol e inchaço significativo dos lábios e bochechas e 
lacrimejamento. A paciente relatou edema periorbital grave, foi avaliada pela 
atenção primária e tratada com uma injeção de kenalog IM por suspeita de alergia 
alimentar. O edema facial, o eritema e a sensibilidade do paciente continuaram a 
piorar e o paciente voltou à clínica de tratamento. Hylenex, na quantidade de 2 
ccs, foi injetado em fossas lacrimais, lábio superior e marionetas. O paciente 
relatou ardor e dor durante as injeções de hylenex. Após a melhoria transitória, 3 
dias depois, o edema e o endurecimento aumentaram nas bochechas (direito pior 
do que esquerdo). O paciente recebeu prescrição de 40 mg de prednisona por 14 
dias e 100 mg de doxiciclinapor dia por 14 dias, com discreta melhora. Ela se 
apresentou em nossa clínica em 22 de setembro de 2020. No exame, a bochecha 
direita estava eritematosa e endurecida, nódulos presentes em marionetes. Os 
achados ultrassonográficos da bochecha malar direita mostraram coleção dérmica 
/ subcutânea de material de corpo estranho bem definido, lúcido, localizado a 
aproximadamente 1 cm da superfície da pele (Fig. 1 uma). Usando a orientação de 
ultrassom duplex, a bochecha direita foi injetada com
0,6 cc de Hylenex e bochecha esquerda injetados com 0,3 cc de Hylenex. O 
paciente apresentou 3 dias depois com edema persistente e eritema na bochecha 
direita e 0,2 cc adicional de Hylenex foi injetado. Uma semana depois, o eritema, 
edema e sensibilidade melhoraram (Fig. 1 b); no entanto, o paciente relatou edema 
intermitente para lacrimejamento. Como o paciente continuou a apresentar inchaço 
evanescente e sensibilidade nas bochechas mediais infra-orbitárias, opções 
alternativas de tratamento foram consideradas. Um dispositivo de 
microagulhamento por radiofrequência ajustado para profundidades de 3,5 mm / 
2,5 mm / 1,5 mm com uma matriz de agulha isolada de 48 pinos (Genius, Lutronic 
Corp, Goyang, Coreia do Sul) foi usado na tentativa de dissipar termicamente 
qualquer preenchimento residual de HA. Além disso, ela foi prescrita Claritromicina 
500 mg bid × 2 semanas e 40 mg Prednisona redução gradual ao longo de 1 
semana. Embora uma melhora clínica acentuada tenha sido observada após este 
regime (Fig. 2 ), pequenos focos de inflamação ainda aumentavam e diminuíam. 
Nas visitas subsequentes para controlar a inflamação, foram usados triancinolona 
acetamida intralesional (10 mg / cc) e Hylenex adicionais. No último tratamento, a 
paciente continuou relatando edema leve intermitente sob os olhos.
Caso 1
A paciente um é uma mulher de 50 anos com história médica de dermatite 
recalcitrante do couro cabeludo controlada com injeções periódicas de dupliximab 
(Dupixent, Regeneron, Tarrytown, NY). Ela recebeu dois preenchimentos de HA de 
tamanhos de partícula variados com reticulação de éter diglicidílico de 
4-butanodiol, que foram injetados nas bochechas, lábios e lacrimejamento ao longo 
de
Caso 2
Uma mulher de 51 anos de idade saudável recebeu preenchimentos de HA (Voluma, 
Volbella Allergan, Irvine, CA) por enfermeira injetora. As injeções foram realizadas nos 
lóbulos das orelhas, sulcos nasolabiais
13
Arquivos de pesquisa dermatológica
Figura 1 Melhora clínica e 
ultrassonográfica duplex após uma série 
de injeções de hialuronidase 
recombinante. Observe a melhora no 
eritema facial e inchaço antes das 
injeções ( a) e depois ( b). A 
ultrassonografia (seta) mostra a resolução 
do ácido hialurônico opaco dérmico após 
injeção de hialuronidase
ções
Figura 2 Melhoria clínica no Caso 1 antes ( a) e depois ( b) curso prolongado de múltiplas intervenções terapêuticas
13
Arquivos de pesquisa dermatológica
(NLF), lacrimejamento, malar e meio das bochechas e lábios superior / 
inferior ao longo de 18 meses, totalizando aproximadamente 4 ccs de 
preenchimento. Pela história, 5 semanas após a última injeção de 
preenchimento nas bochechas e lábios, ela se inscreveu no ensaio 
clínico principal Moderna Fase III de vacina experimental (mRNA-1273) 
para COVID-19. Conforme relatado, o desenho do estudo foi duplo-cego 
e controlado com placebo. Os indivíduos foram aleatoriamente 
designados 1: 1 para receber duas injeções intramusculares (IM) ou duas 
x 100 µg de mRNA-1273 ou duas injeções de solução salina de placebo. 
Ela recebeu a primeira injeção IM às cegas em 4 de agosto de 2020 e se 
lembrava claramente de ter recebido uma injeção espessa e viscosa, que 
causou dor e irritação no local da injeção imediata. Ela desenvolveu dor 
localizada no braço ao longo de 24-48 horas após a injeção, que cedeu. 
Oito dias depois, 3 ) Com a progressão subsequente do edema e 
formação de placas endurecidas e nódulos dolorosos, ela foi submetida a 
uma tomografia computadorizada de crânio que mostrou achados de 
edema leve de tecido mole envolvendo a órbita / pálpebra inferior direita 
sem coleção de fluido drenável (Fig. 4 ) O paciente recebeu prescrição de 
Medrol Dosepak (MethylPREDNI-solone) e doxiciclina. Duas semanas 
depois, o edema e a dor nas bochechas aumentaram, levando ao retorno 
ao escritório do injetor original para avaliação e tratamento adicionais. 
Naquela época, eram realizadas drenagem linfática e escavação. Cada 
bochecha foi injetada com 1 cc de hialuronidase recombinante 150 U / cc 
(Hylenex, Halozyme, San Diego CA). Três dias depois, os lóbulos das 
orelhas, as dobras nasolabiais e os lábios tornaram-se mais edematosos, 
endurecidos e doloridos (Fig. 5 a, b); três cc adicionais de Hylenex foram 
injetados no NLF e nos lóbulos das orelhas. O edema persistiu e 2 dias 
depois, um adicional de 10 cc de Hylenex foi injetado (2,5 cc em
Fig. 4 Tomografia computadorizada no nível da borda orbital. Seta mostrando inchaço dos tecidos moles do 
lado direito
cada NLF, 1,5 cc em cada lóbulo da orelha e 2 cc no lábio inferior). O 
paciente se apresentou em nossa clínica em 31 de agosto de 2020. No 
exame clínico, os lábios, bochechas, lacrimejamento e lóbulos das orelhas 
estavam doloridos, endurecidos e eritematosos (Fig. 6 ) Um total de 0,8 cc de 
5-fluorouracil intralesional (Adrucil, 50 mg / cc) foi injetado no lábio superior. 
O paciente recebeu prescrição de 60 mg de Prednisona ao longo de 12 dias 
e 10 mg de hidroxizina como anti-histamínico. É importante notar que o 
paciente não tinha história prévia de angioedema heritário ou induzido por 
drogas. Após 4 dias de prednisona, a dor e o edema nos lábios diminuíram. 
Como a infecção foi considerada, sulfametoxazol e trimetoprim (escolhidos 
devido a um histórico médico anterior de sensibilidade a antibióticos e colite 
pseudomembranosa) foram prescritos e um
Fig. 3 Inchaço e edema da pálpebra inferior e bochecha como os sinais de apresentação no Caso 2
13
Arquivos de pesquisa dermatológica
Fig. 5 Imagens de "selfie" da câmera do telefone mostram a extensão e a gravidade da inflamação e inchaço do rosto e lábios
Fig. 6 Melhora incremental após injeções em série de hialuronidase e prednisona oral
Um total de 4 cc de hialuronidase bovina composta a 150 U / cc (O'Brien 
Pharmacy, Mission, KS) foi injetado para lacrimejar, lábios e bochechas. 
No dia seguinte, com marginal
Para melhora, um adicional de 5,5 cc de hialuronidase bovina foi injetado 
para lacrimejar, lábios, NLF e bochechas e 0,65 cc de Hylenex injetado 
no lábio inferior e NLFs. Dois
13
Arquivos de pesquisa dermatológica
semanas depois, o inchaço diminuiu significativamente e apenas os nódulos 
palpáveis restantes nos lábios / bochechas foram injetados com 1 cc de 
Hylenex. Seis semanas depois, o paciente apresentava nódulos pouco palpáveis 
 e não sensíveis no lábio inferior / comissuras e adiou o tratamento adicional 
naquele momento (Fig. 7 ) Um resumo da intervenção do tratamento é 
apresentado na Tabela 1 . É importante ressaltar que o paciente foi descontinuado 
do ensaio ativo e não recebeu a segunda dose programada da vacina Moderna 
COVID-19. Permaneceu em observação no ensaio clínico Moderna. Os dois 
testes subsequentes de anticorpos COVID-19 do paciente foram negativos. 
Pouco antes do envio do artigo, a paciente foi notificada por seu investigador 
principal de que recebeu o placebo com solução salina.
Caso 3
A paciente três é uma mulher saudável de 36 anos de idade que apresentou 
piora do edema perioral infraorbital bilateral após a administração da vacina 
Moderna COVID-19. O paciente havia recebido anteriormente Juvederm® 
Voluma ™ (Allergan, Irvine CA) nas cavidades lacrimais bilaterais e 1 cc 
Juvederm®Ultra (Allergan, Irvine CA) para o lábio superior e inferior em 
novembro de 2019. O paciente havia recebido preenchimentos no passado, 
sem qualquerreação após injeções ou reações após vacinações (Influenza e 
Hepatite B) ou doenças virais. Ela relatou nenhuma história de angioedema 
e negou teste COVID positivo no passado.
Fig. 7 Melhoria clínica acentuada no Caso 2 após curso prolongado de múltiplas intervenções terapêuticas
tabela 1 Tratamento Total
resumo para o paciente do Caso 2 em um curso de 
4 semanas
Intervenção terapêutica
Hialuronidase recombinante (Hylenex)
Hialuronidase bovina (combinada)
Corticosteroides orais
Dosagem / cuidador
21,65 cc (150 U / cc dispensados em 1 frasco)
9,5 cc (150 U.cc)
Medrol DosePak
60 mg de Prednisona redução gradual ao longo de 12 dias
(60 mg × 4 dias, 40 mg × 4 dias x 20 mg × 4 dias)
Cápsulas genéricas de doxiciclina 100 mg BID × 7 dias 
Nitrofurantoína 100 mg BID × 7 dias
0,8 cc (50mc / cc)
Cirurgião oculoplástico, otorrinolaringologia, enfermeira injetora (em consultório de 
cirurgia plástica), dermatologista
Antimicrobianos orais
5-fluorouracil intralesional
Prestadores de cuidados de saúde vistos em consulta ou tratamento
DIR depois de participar do ensaio de vacinas de mRNA 1273
13
Arquivos de pesquisa dermatológica
Recebeu a primeira dose da vacina Moderna em 05/01/2021. Nas 12 
horas seguintes, ela relatou o início de mialgias generalizadas e febre de 
101,6 F. Nesse momento, 500 mg de paracetamol foram tomados para 
controle dos sintomas com resolução da febre na manhã seguinte. Além 
disso, o paciente notou aumento da sensibilidade na depressão lacrimal 
direita. Ao longo do dia, o edema infraorbital unilateral piorou e o edema 
perioral começou a se desenvolver. Em 1/7/2021, 36 h após a vacinação, 
foram administrados 10 mg de certirizina. A evidência do início de edema 
infraorbital e edema perioral dentro deste período pode ser vista na Fig. 8 uma,
b. A paciente relatou que 48 h após a vacinação o inchaço infraorbital e o 
angioedema perioral estavam no auge e ela não conseguia abrir o olho direito. 
O paciente tomava 20 mg de cetirizina na ocasião. Ao longo da manhã, o 
edema da cavidade lacrimal esquerda aumentou subjetivamente, enquanto o 
restante da face permaneceu persistentemente edemaciado, em áreas de 
injeção de preenchimento anterior. O paciente se opôs ao uso de 
corticosteroides orais devido à possibilidade de anular uma resposta 
imunológica à vacina. Nesse momento, foi iniciado 5 mg de lisinopril por via 
oral. Nenhum medicamento adicional (incluindo
anti-histamínicos) foram administrados a partir daí. O paciente relatou 
parada do edema lacrimal esquerdo dentro de 5 horas de lisinopril e 
melhora do edema lacrimal direito. Ao longo de um período de 24 h, o 
edema perioral foi visível e melhorou funcionalmente e o paciente voltou à 
linha de base (Fig. 8 CD).
Caso 4
Paciente é uma mulher de 43 anos de idade saudável que teve preenchimento de 
canal lacrimal colocado há mais de 2,5 anos. Ela não tem história de angiedema ou 
alergias sazonais. Ela recebeu a primeira dose da vacina Pfizer em 19/12/2021 e 
relatou apenas dor leve no local da injeção no braço durante 2 dias. Uma segunda 
vacinação foi realizada em 01/01/2021, novamente com dor leve no local da injeção 
no braço, que se resolveu à tarde em 01/08/2021. Vinte e quatro horas depois, ela 
notou uma leve dor sob o olho direito, seguida horas depois por um inchaço sob o 
olho esquerdo. Ela começou a receber uma embalagem de Medrol no dia seguinte 
e, por volta de 24 horas, notou melhora acentuada com diminuição do edema 
lacrimal bilateralmente (Fig. 9 a, b, c).
Discussão
Um painel de consenso recente de especialistas definiu a duração dos DIRs como 
decorrente de um estado normal de 2 a 4 semanas ou mais após a injeção [ 5 ] 
Clinicamente, eles observaram que DIRs em injeções de preenchimento à base de 
AH se manifestam como eritema, nódulos dolorosos, endurecimento e edema 
palpebral. Os autores também reconheceram que certos gatilhos podem estar 
associados ao aparecimento de DIRs, que podem incluir infecção viral, sinusite ativa, 
produtos de baixa qualidade, combinações de diferentes produtos, técnica 
inadequada e procedimentos odontológicos anteriores e atuais. Por último, foi 
mencionado que a DIR pode ocorrer na pele em diferentes locais de injeção, 
principalmente na derme e na colocação subcutânea, com o tecido adiposo sendo o 
local de colocação mais comum [ 5 ]
Com base nos eventos históricos e temporais detalhados acima, 
acreditamos que três dos casos acima mencionados demonstram DIR de 
preenchedores de HA, desencadeados pela exposição à proteína spike 
COVID-19. Em um caso, a exposição do paciente à proteína spike COVID foi 
provavelmente alcançada após a infecção nativa com COVID adquirida na 
comunidade resultou em soroconversão, seguida em semanas por DIR. O 
preenchimento dérmico de HA envolvido neste caso é classificado como 
monofásico (partículas do mesmo tamanho) 20 mg / ml, derivado não animal 
(NASHA) e reticulado. Com história prévia de dermatite eczematosa 
recalcitrante, ela estava sendo tratada com injeções subcutâneas periódicas de 
dupliximabe no momento da infecção por COVID-19. DIR persistiu por 
semanas após a resolução da infecção por COVID, solicitando avaliação e
Fig. 8 uma 36 h após a vacinação Moderna COVID-19 b 48 h após a vacinação de Moderna 
COVID-19 c 60 h pós-vacinação Moderna COVID-19 d 72 horas após a vacinação com Moderna 
COVID-19, 48 horas após a iniciação do inibidor de ACE
13
Arquivos de pesquisa dermatológica
Fig. 9 Caso 4 uma aparecimento inicial de DIR para HA colocado na calha de rasgo direita, b inflamação que se estende até a cavidade lacrimal esquerda (c) resolução da inflamação e maioria do 
inchaço
tratamento. As áreas persistentes de envolvimento incluíram as áreas 
previamente injetadas da calha lacrimal, periorbita e bochechas mediais. O 
curso do tratamento foi difícil, exigindo várias rodadas de corticosteroides 
orais, várias sessões de hialuronidase recombinante intralesional e 
dissolução térmica física do AH por meio de um dispositivo de microagulha 
de radiofreência bipolar. Embora a sintomatologia tenha melhorado muito, o 
inchaço evanscente na área peroribial ainda persistia, provavelmente devido 
ao produto residual de HA.
No segundo caso, o paciente era um sujeito que seguia o protocolo do ensaio 
Moderna mRNA-1273. Embora o estudo tenha sido conduzido como um estudo 
duplo-cego e controlado por placebo, a paciente tinha certeza de que sua primeira 
dose de vacina seria a vacina real. Além disso, ela sentiu dor persistente naquele 
braço por dias após a injeção. A solução salina serviu como controle de placebo 
neste estudo porque é altamente improvável que desencadeie qualquer resposta 
biológica.
Oito dias após a injeção de acordo com o protocolo (sem sintomas 
constitucionais ou exposição conhecida à COVID na comunidade), ela começou a 
sentir o início de DIR na área periorbital. Isso foi seguido em poucos dias por 
inflamação ocorrendo em locais de injeção facial anteriores: primeiro nos lóbulos 
das orelhas (realizada 18 meses antes da vacinação) e em segundo lugar, uma 
inflamação mais intensa nas bochechas malar, lacrimejamento, pregas 
nasolabiais e lábios (locais mais recentemente injectado 5 semanas antes da 
vacinação). De acordo com a história do paciente, ela foi impedida de prosseguir 
com a segunda dose de vacinação no ensaio devido ao uso concomitante de 
medicamentos orais
corticosteroides, que foram usados em altas doses para curar a DIR em 
andamento. Um exame de sangue programado foi realizado de acordo com o 
protocolo e não revelou soroconversão após a primeira dose. Diante do cenário, a 
paciente e a autora principal tiveram certeza de que ela recebeu a vacina; no 
entanto, a revelação dos dados revelou que ela recebeu placebo com solução 
salina. Sem a confirmação da soropositividade, e na ausência de quaisquer 
fatores desencadeantes históricos, a causa definitiva da DIR permanece 
desconhecida.A gravidade de sua reação inflamatória exigiu múltiplas medidas 
de tratamento que, embora tenham sido bem-sucedidas, custaram muito.
É importante notar que ocorreram dois outros casos de reação DIR a 
preenchimentos injetáveis de HA (rotulados como eventos adversos graves) no 
ensaio mRNA-1273 [ 11 ] O documento Moderna FDA-Briefing detalha três casos 
relacionados de reação de hipersensibilidade ao preenchimento dérmico injetado 
facialmente. Em um caso, uma mulher caucasiana de 46 anos recebeu injeções 
em suas bochechas de Juvederm XC em março de 2020. No estudo, ela 
recebeu sua primeira dose em 31 de agosto de 2020, e sua segunda dose em 
29 de setembro de 2020 Entre 30 de setembro e 5 de outubro de 2020, ela 
desenvolveu edema facial bilateral significativo sem erupção cutânea, dor, 
sensibilidade, sintomas orais ou respiratórios. Os sintomas foram considerados 
moderados e a reação designada como grave. O participante do estudo recebeu 
difenidramina e metilprednisolona e se recuperou (dados em arquivo da 
Moderna).
No segundo caso de julgamento de Moderna, uma mulher caucsiana de 51 
anos recebeu injeções de Juvederm e Botox em seu
13
Arquivos de pesquisa dermatológica
bochechas em 2 de outubro de 2020. A participante do estudo recebeu sua 
primeira dose de vacina em 12 de setembro de 2020 e a segunda dose em 15 de 
outubro de 2020. Entre 17 e 22 de outubro, ela desenvolveu edema facial 
bilateral com o lado esquerdo mais pronunciado. O inchaço foi medido a 125 mm 
no dia 3 e 55 mm no dia 4 pós-vacinação. Os sintomas foram considerados 
moderados e a reação designada como grave. O participante do estudo recebeu 
Prednisolona e se recuperou (dados em arquivo da Moderna). Em um terceiro 
caso envolvendo edema labial em uma mulher de 29 anos que ocorreu 2 dias 
após a injeção da vacina, a reação foi denominada angioedema e foi classificada 
como significante médica. Este caso tinha uma história de colocação prévia de 
preenchimento dérmico nos lábios, de duração desconhecida antes do ensaio [ 11 ]
Em agosto de 2020, trinta vacinas potenciais contra COVID-19 estavam em 
ensaios clínicos com outras 139 em desenvolvimento pré-clínico, incluindo tanto 
candidatos baseados em genes (mRNA, DNA) e baseados em proteínas [ 12 ] As 
abordagens genéticas têm o benefício de desencadear anticorpos e células T 
auxiliares CD4 +, elas recrutam células T citotóxicas CD8 +, através da principal 
via de histocompatibilidade classe I [ 12 ] Os esforços de prevenção do 
COVID-19 representam o primeiro uso em larga escala da tecnologia de mRNA 
para o desenvolvimento de vacinas. Como tal, a compreensão da resposta 
clínica completa às vacinas de mRNA é desconhecida. Os dados publicados 
dos três principais ensaios de vacina COVID concluídos de Fase I, II e III nos 
Estados Unidos / Reino Unido / Brasil / África do Sul incluem a vacina 
mRNA-1273 (Moderna), a vacina ChAdOx1 nCoV-19 (Astrazenica) e a vacina 
RNA BNT162b1 ( Pfizer-BioN-Tech) incluiu obrigatoriamente a notificação de 
eventos adversos [ 13 - 18 ] Mesa 2 resume os eventos adversos cutâneos 
conhecidos desses estudos. Urticária e prurido transitórios foram observados no 
ensaio de mRNA-1273, enquanto a erupção da rosácea ocorreu no ensaio da 
vacina ChAdOx1 nCoV-19. Nenhuma incidência de DIR foi relatada 
publicamente para os testes da Pfizer ou Astrazenica no momento desta 
apresentação. Presumivelmente, isso ocorre porque eles não ocorreram ou, 
como no caso do mRNA-1273, os números não atingiram o limite mínimo de 
incidência dentro do protocolo para notificação como eventos adversos graves.
O Sistema de Notificação de Eventos Adversos de Vacinas (VAERS) é um 
banco de dados online de autorrelato desenvolvido pelo CDC e utilizado para 
relatar eventos adversos de vacinação, realizado para o público em geral [ 19 ] 
Os cartões de vacinação dados após a imunização COVID contêm o endereço 
do site e incentivam fortemente a autorrelato de quaisquer efeitos colaterais. Foi 
realizada uma consulta ao VAERS a partir das datas de lançamento público das 
vacinas Pfizer e Moderna até 10 de janeiro º 2020, usando termos de banco de 
dados para identificar reações cutâneas pós-imunização. Dos 641 registros de 
pacientes que relataram problemas relacionados à pele após receberem a 
primeira ou ambas as doses da vacina, descobriu-se que 152 desses casos 
incluíam o termo (ou sinônimos do termo) "edema" em relação ao inchaço 
cutâneo visível ( FIG. 10 ) A DIR, embora não seja caracterizada por extenso 
envolvimento dos tecidos moles, pode ser diagnosticada erroneamente como 
edema, edema facial ou angioedema devido à presença de inchaço de início 
agudo envolvendo a pele e os lábios.
A DIR como resposta a outra vacinação viral foi relatada esparsamente 
na literatura. Um relatório do Brasil detalhou o endurecimento, edema e 
eritema característicos de DIR em um paciente semanas após a 
administração da vacina contra influenza [ 20 ] O autor tem experiência 
pessoal com dois pacientes experimentando DIR com tratamento de 
preenchimento com hidroxilapatita de cálcio (Radiesse, Merz, Alemanha) 
no rosto e nas mãos, respectivamente, após a primeira dose de 
administração da vacina contra herpes zoster (observação do autor).
Significativamente, uma variedade de produtos de HA foram usados nos 
casos acima mencionados e contêm diferentes formulações de estabilização / 
reticulação, purificação e composição. Artzi e colegas observaram (com base 
em uma revisão da literatura disponível), que a taxa DIR relatada antes de 1999 
foram
0,7% e essa taxa começou a diminuir após a introdução de produtos de HA 
altamente purificados para 0,2%. [ 21 ] Nos 400 indivíduos estudados 
retrospectivamente, os autores não relataram um DIR relacionado à doença 
pós-viral ou vacinação [ 21 ] No entanto, vários estudos mostraram que a linha de 
produtos de preenchimento de vycross Juvederm altamente reticulado bifásico 
tem uma taxa de DIR maior do que o esperado [ 3 , 5 , 22 ] Foi relatado
mesa 2 Resumo das reações adversas cutâneas no atual patrocinador de ensaios clínicos COVID com base nos EUA / Reino Unido / Brasil / África do Sul 
Vacina Teste de fase Reações adversas cutâneas relatadas (não relacionadas ao local da injeção) em grupos de vacina
AstraZenica ChAdOx1 nCoV-19 I, II, III Alargamento da rosácea, Prurido; celulite
Moderna mRNA-1273 I / II / III - 1 instância de urticária transitória em ambas as pernas 5 dias após receber a primeira dose da vacina 
25mcg;
- 1 caso de erupção maculopapular
- 2 casos de reação de hipersensibilidade ao preenchimento dérmico facial injetado anteriormente (eventos adversos graves 
considerados)
- 1 caso de angioedema de lábios em sujeito com história de injeção de preenchimento dérmico labial
Eventos adversos relacionados à hipersensibilidade 137 participantes, 0,63%Pfizer-BioNTech BNT162b2 I, II, III
13
Arquivos de pesquisa dermatológica
Fig. 10 A consulta ao banco de dados VAERS com possíveis termos específicos para eventos adversos cutâneos resultou em 641 casos, com 152 casos ligados a edema de pele
13
Arquivos de pesquisa dermatológica
que os preenchimentos à base de HA com produtos degradados de baixo peso 
molecular têm maior atividade pró-inflamatória [ 5 ]
Relatórios recentes na literatura revelaram uma incidência de DIRs 
para Juvederm Volbella de 1,0% por paciente e 0,8% por seringa, que 
é maior do que a incidência relatada anteriormente de 0,02% e mais 
compatível com o
4,25% de incidência de DIRs para Juvederm Volbella relatado anteriormente por 
Artzi et al. [ 5 , 21 ] Análise do banco de dados MAUDE da Food and Drug 
Administration (FDA) dos Estados Unidos por Ortiz et al. identificou a família 
Juvederm de preenchimentos dérmicos de HA com um perfil de alto risco entre os 
preenchimentos de HA para o desenvolvimento de DIR [ 23 ] Comparativamente, a 
taxa de incidência de reações de hipersensibilidade aos preenchimentosmonofásicos da NASHA foi relatada em 0,8%, com a taxa de reações tardias 
relatada em 0,3%. O tempo para o início de nódulos tardios variou de 1 mês a 3 
anos após a implantação de HA [ 3 ]
À medida que a longevidade do preenchimento de HA aumenta com produtos mais 
novos, a incidência de DIR pode aumentar, simplesmente em função da presença de um 
nicho persistente de inflamação. A necessidade de um registro médico preciso da 
localização anatômica e do tipo de preenchimento específico (HA específico versus 
outros preenchimentos não HA) se tornará mais importante. Um pequeno estudo recente, 
utilizando uma nova modalidade de imagem por ressonância magnética (RM) específica 
para HA, identificou preenchimento que foi colocado em indivíduos 6 anos antes [ 24 ] Os 
sujeitos, que negaram a colocação de preenchimento por 2 anos antes e negaram a 
colocação em certas áreas anatômicas, foram de fato encontrados na RM com 
preenchimento residual de HA nessas áreas [ 24 ] Portanto, é razoável esperar que em 
futuros ensaios de vacinas, esforços devam ser dedicados para obter um histórico médico 
preciso da colocação de preenchimento dérmico como parte do processo de triagem do 
sujeito.
As manifestações cutâneas de COVID-19 podem se apresentar com uma 
constelação de sinais cutâneos, ocorrendo simultaneamente / após o início da 
pirexia, anosmia / hiposmia, ageusia e sintomas respiratórios característicos [ 25
] Embora erupções semelhantes a frieiras nos dedos dos pés / pés, petéquias e 
acro-isquemia tenham sido relatadas, apenas urticária foi relatada ao longo do 
espectro de reações de hipersensibilidade do tipo retardado descritas nos dois 
casos acima [ 26 ] (FIG. 11 ) Em uma meta-análise recente de 44 artigos com 
507 casos de pacientes, os achados cutâneos mais comuns foram erupções 
polimórficas, eritema, lesões semelhantes a frieiras e lesões urticariformes, 
ocorrendo em uma média de 9,92 dias (variação: 1-30) após o início dos 
sintomas sistêmicos [ 25 ] Em humanos, ACE2 é expresso na pele em vários 
tipos de células. O banco de dados ARCHS4 está disponível publicamente e 
demonstrou os tipos de células da pele residentes associados a altos níveis de 
ACE2, incluindo fibroblastos e queratinócitos [ 27 ] (FIG. 12 ) Curiosamente, Li et 
al. mostraram que o tecido adiposo também demonstrou conter altos níveis de 
ACE2 [ 8 ], em que pode estar a maioria do enchimento colocado 
anatomicamente na face.
O estudo Zhao também avaliou o papel da expressão constitutiva 
de ACE2 nas manifestações cutâneas de
Fig. 11 Manifestação clínica de urticária em um paciente COVID-19 apresentado aos 
autores durante uma consulta de telemedicina
COVID-19 [ 25 ] Eles encontraram níveis mais altos do que o esperado de expressão de 
ACE2 em queratinócitos de pacientes com COVID-19 que também tinham viremia 
detectável e lesões cutâneas [ 25 ]
Uma possível explicação para a proteína spike COVID relacionada à DIR 
com preenchedores de HA poderia ser explicada pela gênese do granuloma de 
preenchimento de HA, um evento de inflamação seminal. A falha da fagocitose 
efetiva de HA de longa duração, juntamente com a formação de biofilme, e 
ativação direta de células T comum de bio-implantes pode levar à formação de 
fibrose e granuloma, favorecendo a presença de células T TH1 / CD8 + [ 28 , 29 ] 
No tecido, incluindo a pele, uma concentração relativamente maior de ACE2 
está presente para manter a homestase imunológica, regulando a produção de 
angiotensina II pró-inflamatória em relação aos níveis dos metabólitos, 
angiotensina 1-7 (antiinflamatório) . No entanto, ACE2 é um ligante para a 
proteína spike COVID e a infecção ativa pode ligar ACE2 disponível, inclinando 
ainda mais o equilíbrio em favor da angtiotensina II e desenvolvimento de uma 
resposta pró-inflamatória. Estudos adicionais detalharam a presença de ACE2 
no endotélio cutâneo da dérmica média / profunda e microvasculatura 
subcutânea [ 30 ] A destruição da microvasculatura cutânea mediada por 
complemento, secundária à docking pela proteína de pico SARS-CoV-2, 
também foi demonstrada [ 30 ] A implantação de preenchimento dérmico de HA 
é conhecida por estimular a angiogênese e reter a neovascularidade em 
modelos humanos e murinos [ 31 ] Portanto, existe a possibilidade de que níveis 
dérmicos e subcutâneos mais elevados (do que a linha de base) de ACE2 
estejam localizados na vizinhança de bolus de preenchimento de HA cutâneo 
injetado agudo e crônico, preparando o terreno para um preenchimento 
peri-bolus DIR
13
Arquivos de pesquisa dermatológica
Fig. 12 Dados do banco de dados ARCHS4, https://maayanlab.cloud/archs4/ , mostrando a expressão relativa dos níveis de ACE2 em diferentes sistemas de órgãos (subcategorizados por tipo de 
célula) no corpo
desencadeada por oclusão que ocorre após a vacina ou durante / após a 
infecção COVID-19 ativa.
Com base neste conceito, no terceiro caso com evolução da vacinação 
DIR pós Moderna, investigamos uma hipótese
que a ACE-I poderia modular potencialmente a DIR como uma opção de tratamento. Uma 
vez que a ACE2 é ligada pela proteína spike, ela está essencialmente envolvida de outra 
forma e é incapaz de converter a angiotensina II em angiotensina 1–7. Reduzindo os 
níveis de angiotensina II
13
https://maayanlab.cloud/archs4/
Arquivos de pesquisa dermatológica
com a ACE-I, essa carga sobre a ACE2 pode ser diminuída, mitigando os efeitos 
dos níveis crescentes de proteína de pico. Neste único caso anterior, o tratamento 
com um ACE-I oral pode ter tido um efeito positivo na redução rápida do edema e 
da resposta inflamatória secundária ao aumento dos níveis de angiotensina II, de 
uma forma não imunossupressora, ao contrário do CS, que poderia 
potencialmente embotar o anticorpo resposta ao vírus. Como mecanismo 
adicional de redução do edema intersticial, o lisinopril diminui a secreção de 
aldosterona induzida por angiotensina II pelo córtex adrenal, o que leva a um 
aumento da excreção de sódio e, subsequentemente, aumenta o fluxo de saída 
de água.
A literatura detalha que uma vacina ou doença viral pode servir como um evento 
desencadeador de DIR. Trabalhos publicados documentaram casos após doença viral [ 3
, 6 , 32 , 33 ] Turkmani et al. descreveram 14 casos de HA DIR após uma doença 
semelhante à influenza [ 6 ] Em todos os casos, os indivíduos não tinham alergias ou 
outras doenças autoimunes ou infecciosas predisponentes. O preenchedor de HA 
estava presente 2–8 meses antes de desenvolver o DIR, e os pacientes apresentaram 
DIR dentro de 3–5 dias após desenvolver a doença semelhante à influenza. Uma 
variedade de preenchimentos de HA de diferentes marcas foram usados nesses 
pacientes, e as áreas anatômicas mais comumente afetadas foram as bochechas, 
lacrimejamento e lábios. Nesta série, a maioria dos pacientes respondeu apenas aos 
corticosteroides orais, enquanto alguns necessitaram de intervenção adicional com 
injeções intralesionais de hialuronidase.
Bhojani-Lynch também descreveu uma série de 5 pacientes com DIR, 4 dos 
quais relataram uma doença semelhante à influenza alguns dias antes do início 
da inflamação [ 33 ] O autor usou uma abordagem de gerenciamento semelhante 
de CS oral para suprimir a inflamação rapidamente, utilizando a hialuronidase 
para áreas de inflamação persistentes ou não responsivas [ 33 ] Nos casos de 
COVID relatados nos EUA, a prednisona oral e IV melhorou clinicamente o 
edema e a dor. Enquanto o SARS-CoV-2 tem como alvo o receptor ACE2 para a 
entrada na célula, Xiang et al. descreveu a SC como uma parte de uma 
abordagem de várias etapas para o gerenciamento de sintomas respiratórios 
COVID-19 por meio da atividade agonística ACE2 [ 34 ] De potencial significado 
clínico, Artzi et al. fez menção de nódulos menores sendo mais frequentemente 
observados em conjunto com doenças virais ou procedimentos pós-dentais, que 
tendiam a cicatrizar espontaneamente [ 3]
Uma observação clínica final em nossos três casos confirmados 
relacionados com COVID é com relação ao tempo de início dos sintomas. Há 
uma diferença significativa no tempo de início da DIR no primeiro caso, que 
começou semanas após a soroconversão de COVID e nos casos relacionados 
à vacina, que começaram dias após a vacinação. O caso 4 interessante não 
mostrou evidência de DIR até a segunda dose. Uma possível explicação pode 
ser devido ao aumento mais rápido no soro (e subsequente concentração 
dérmica) da proteína spike nos casos de vacinação, devido à produção rápida 
devido à natureza da vacina de mRNA. A exposição e soroconversão de 
COVID nativas podem resultar em um aumento mais longo na proteína sérica
níveis, pois o vírus leva mais tempo para escapar da vigilância do 
hospedeiro, replicar e produzir níveis apreciáveis de proteína de pico.
Conclusão
Apresentamos três casos de reação inflamatória desencadeada por proteína de 
pico COVID-19 ao preenchimento dérmico de HA. Poderia ser este um 
microcosmo do que está por vir na tempestade perfeita de: (1) a popularidade 
explosiva dos preenchimentos dérmicos para aprimoramento estético facial (2) 
os casos crescentes de COVID-19 e (3) a implantação generalizada esperada 
de COVID-19 vacinas de mRNA? Embora o mecanismo exato da DIR seja 
desconhecido, hipotetizamos que a proteína spike COVID-19 evoca uma 
resposta pró-inflamatória na localização dos preenchedores dérmicos de HA por 
meio do bloqueio de uma via inibitória cutânea da ECA2. Se o DIR está 
relacionado especificamente à vacina de mRNA-1237 ou é uma possível reação 
adversa à imunovigilância generalizada após a infecção, deve ser determinado.
A prevenção de DIR deve incluir uma história completa e educação do 
paciente. Ao consultar pacientes para preenchimento dérmico, infecções ativas da 
pele são historicamente contra-indicadas ao tratamento. No entanto, uma história 
de doença viral recente, procedimentos dentários ou outros procedimentos de 
semeadura bacteriana em potencial, ou esquema de vacinação recente / upcoing 
não é eliciado [ 35 ] A avaliação clínica de casos semelhantes em ambientes 
semelhantes deve considerar a interação entre doenças virais, inflamação cutânea 
facial e preenchimentos dérmicos de HA. O tratamento terapêutico em casos 
extensos e sintomáticos deve considerar uma combinação de CS orais e injeções 
de hialuronidase inicialmente para reduzir a resposta inflamatória, estimular a 
suprarregulação de ACE2 e eliminar o núcleo de HA da inflamação. Notavelmente, 
a administração de CS oral para tratar uma infecção viral ativa / contínua é 
geralmente evitada para evitar a inibição da resposta imune do hospedeiro. No 
entanto, no caso de COVID-
19, o SARS-CoV-2 estimula o que parece ser uma resposta hiperimune, que se 
beneficia da administração de corticosteroides. Isso é evidenciado pela prática 
agora rotineira de administração de CS para infecção aguda por COVID-19. As 
diretrizes da Infectious Diseases Society of America (IDSA) recomendam o uso 
de corticosteroides na infecção ativa entre pacientes hospitalizados com doença 
COVID-19 grave [ 36 ] Outra opção potencial, que merece uma avaliação mais 
aprofundada, seria o uso de IECA ou bloqueadores do receptor da angiotensina 
(ARBs) no tratamento da fase aguda de DIR neste cenário específico com base 
no conhecimento das vias da angiotensina no corpo [ 37 , 38 ] Outras 
possibilidades de terapia ACE-I incluiriam pré-tratamento para prevenir DIR 
antes da primeira dose da vacina em um paciente com história de longa data de 
colocação de preenchimento ou pré-tratamento de um paciente antes da 
segunda dose da vacina, se um DIR se desenvolver após a primeira dose . 
Terapêutico
13
Arquivos de pesquisa dermatológica
Não se espera que a intervenção com ACE-I ou ARB afete a eficácia da 
vacina de maneira semelhante à CS.
16 Walsh EE, Frenck RW Jr, Falsey AR et al (2020) Segurança e imunogenicidade de 
duas vacinas candidatas Covid-19 baseadas em rna. N Engl J Med 3883: 2439–2450
Ramasamy MN, Minassian AM, Katie J, Ewer KJ et al (2020) Segurança e 
imunogenicidade da vacina ChAdOx1 nCoV-19 administrada em um regime 
primário-reforço em adultos jovens e idosos (COV002): um único-cego, 
randomizado, controlado, fase 2/3 de ensaio. Lancet 396: 1979–1993
Voysey MV, Costa Clemens SA, Madhi SA, Weckx LY, Folegatti PM, Aley PK 
(2020) Segurança e eficácia da vacina ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) contra 
SARS-CoV2: uma análise provisória de quatro ensaios clínicos randomizados 
em Brasil, América do Sul e Reino Unido. Lancet S0140-6736 (20): 
32661-32671
https://wonder.cdc.gov/controller/datarequest/D8;jsessionid = 
DD7D49AC9C683DB4DEBE7E98834C . Acessado em 12 de janeiro de 2021
Cavallieri FA, Balassiano LK, de Bastos JT, Fontoura GH, de Almeida AT (2017) PIDS 
de intumescimento retardado persistente e intermitente: reação adversa tardia aos 
preenchedores de ácido hialurônico. Surg Cosmet Dermatol 9 (3): 218-222
Artzi O, Loizides C, Verner I, Landau M (2016) Reação tardia resistente e 
recorrente ao gel à base de ácido hialurônico. Dermatol Surg 42 (1): 31–37. https://doi.org/10.1097/DSS.0000000000
Sadeghpour M, Quatrano NA, Meshkov Bonati L, Arndt KA, Dover J, Kaminer MS 
(2019) Nódulos de início tardio para ácidos hialurônicos diferencialmente 
reticulados: incidência comparativa e avaliação de risco. Dermatol Surg 45 (8): 
1085–1094
Ortiz AE, Ahluwalia J, Song S, Avram MM (2020) Análise de dados de administração de 
alimentos e medicamentos dos EUA em complicações de preenchimento de tecidos moles. 
Dermatol Surg 47: 958–961
Master M (2021) Longevidade e localização do preenchedor de ácido hialurônico: 
evidências de ressonância magnética. Plast Reconstr Surg 147 (1): 50e – 53e. https://doi.org/10.1097/PRS.0000000000
Zhao Q, Fang X, Pang Z, Zhang B, Liu H, Zhang F (2020) COVID-19 e 
manifestações cutâneas: uma revisão sistemática. J Eur Acad Dermatol 
Venereol. https://doi.org/10.1111/jdv.16778
Wollina U, Karadağ AS, Rowland-Payne C, Chiriac A, Lotti T (2020) Sinais 
cutâneos em pacientes COVID-19: uma revisão. Dermatol Ther 33: 5
Lachmann A, Torre D, Keenan AB, Jagodnik KM, Lee HJ, Wang L, Silverstein MC, 
Maayan A (2018) Mineração massiva de dados de RNA-seq publicamente 
disponíveis de humanos e camundongos. Nat Commun. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03751-6
Alijotas-Reig J, Fernández-Figueras MT, Puig L (2013) Reações adversas inflamatórias, 
imunomediadas relacionadas a preenchimentos dérmicos de tecidos moles. Semin 
Arthritis Rheum 43 (2): 241–258 Alijotas-Reig J, Fernández-Figueras MT, Puig L (2013) 
Reações adversas inflamatórias de início tardio relacionadas a injeções de 
preenchimento de tecidos moles. Clin Rev Allergy Immunol 45 (1): 97–108
Magro CM et al (2019) Encaixou as proteínas coronavírus 2 da síndrome 
respiratória aguda grave dentro da microvasculatura cutânea e subcutânea e 
seu papel na patogênese da doença coronavírus grave. Hum Pathol 106 
(2020): 106-116 Mochizuki M, Aoi N, Gonda K, Hirabayashi S, Komuro Y 
(2018) Avaliação da cinética in vivo e efeitos bioestimuladores de enchimento 
de ácido hialurônico injetado subcutaneamente. Plast Reconstr Surg 142 (1): 
112-121
Beleznay K, Carruthers J, Carruthers A, Mummert ME, Humphrey S (2015) 
Nódulos de início tardio secundários a um preenchimento de ácido hialurônico 
20mg / ml coeso e suave: causa e tratamento. Dermatol Surg 41 (8): 929–939
Bhojani-Lynch T (2017) Resposta inflamatória de início tardio aos preenchedores 
dérmicos de ácido hialurônico. Plast Reconstr Surg Glob Open 5 (12): e1532
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
Conformidade com os padrões éticos
Consentimento informado O consentimento informado por escrito para a publicação de seus 
detalhes clínicos e / ou imagens clínicas foi obtido do paciente / pais / responsável / parente do 
paciente. Uma cópia do formulário de consentimentoestá disponível para revisão pelo Editor desta 
revista.
Referências
1
2
https://www.asds.net/medical-professionals/practice-resources/ 
asds-survey-on-dermatologic-procedures . Acessado em 12 de janeiro de 2021
https://www.marketquest.biz/report/32360/global-hyaluronic
- Enchimentos dérmicos à base de 
ácido-mercado-2020-por-regiões-fabricantes-tipo-e-aplicação-previsão-para-2025 . 
Acessado em 12 de janeiro de 2021, Humphrey S, Jones DH, Carruthers JD et al (2020) 
Revisão retrospectiva de eventos adversos tardios secundários ao tratamento com um 
preenchimento de ácido hialurônico 20 mg / mL liso e coeso em 4.500 pacientes. J Am 
Acad Dermatol 83 (1): 86–95
Dayan SH, Arkins JP, Somenek M (2012) Restylane persistindo nas pálpebras 
inferiores por 5 anos. J Cosmet Dermatol 11 (3): 237–238 Artzi O, Cohen JL, Dover 
JS, Suwanchinda A, Pavicic T, Landau
M, Goodman GJ, Ghannam S, Al Niaimi F, van Loghem JAJ, Goldie K, Sattler S, 
Cassuto D, Lim TS, Wanitphakdeedecha R, Verner I, Fischer TC, Bucay V, 
Sprecher E, Shalmon D (2020) Inflamatório retardado reações aos preenchedores 
de ácido hialurônico: uma revisão da literatura e algoritmo de tratamento proposto. 
Clin Cosmet Investig Dermatol 18 (13): 371-378
Turkmani MG, De Boulle K, Philipp-Dormston WG (2019) Reação de hipersensibilidade 
retardada ao preenchimento dérmico de ácido hialurônico após doença semelhante à 
influenza. Clin Cosmet Investig Dermatol 12: 277-283
Verdecchia P, Cavallini C, Spanevello A et al (2020) A ligação principal entre a 
deficiência de ACE2 e infecção por SARS-CoV-2. Eur J Intern Med 76: 14–20
Li M, Li L, Zhang Y, Wang X (2020) Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor 
gene ACE2 in a grande variedade of human teces. Infect Dis Poverty 9 (1): 45
Scholzen TE, Ständer S, Riemann H, Brzoska T, Luger TA (2003) Modulation of 
cutaneous inflammation by angiotensin-converter enzima. J Immunol 170: 
3866–3873
Ni W, Yang X, Yang D et al (2020) Papel da enzima conversora de angiotensina 2 
(ACE2) em COVID-19. Crit Care 24: 422
https://www.fda.gov/media/144434/download . Acessado em 12 de dezembro de 2021
Abbasi J (2020) COVID-19 e vacinas de mRNA - primeiro grande teste para uma nova 
abordagem. JAMA 324 (12): 1125–1127
Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG et al (2020) Uma vacina MRA contra 
SARS-CoV-2 – relatório preliminar. N Engl J Med 383 (20): 1920–1931
Baden LR, El Sahly HM, Essink B, Kotloff K, Frey S, Novak R,
T, et al (2020) COVE Study Group. Eficácia e segurança da vacina 
mRNA-1273 SARS-CoV-2. N Engl J Med. https: // doi. org / 10.1056 / 
NEJMoa2035389
Mulligan MJ, Lyke KE, Kitchen N et al (2020) Estudo de Fase I / II da vacina de ARN 
COVID-19 BNT162b1 em adultos. Nature 586: 589–
593. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2639-4
3 -
4 -
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
000562 ( PMID: 26655699)
007429 ( PMID: 33002985)
13
https://www.asds.net/medical-professionals/practice-resources/asds-survey-on-dermatologic-procedures
https://www.asds.net/medical-professionals/practice-resources/asds-survey-on-dermatologic-procedures
https://www.marketquest.biz/report/32360/global-hyaluronic-acid-based-dermal-fillers-market-2020-by-manufacturers-regions-type-and-application-forecast-to-2025
https://www.marketquest.biz/report/32360/global-hyaluronic-acid-based-dermal-fillers-market-2020-by-manufacturers-regions-type-and-application-forecast-to-2025
https://www.marketquest.biz/report/32360/global-hyaluronic-acid-based-dermal-fillers-market-2020-by-manufacturers-regions-type-and-application-forecast-to-2025
https://www.fda.gov/media/144434/download
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2035389
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2035389
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2639-4
https://wonder.cdc.gov/controller/datarequest/D8;jsessionid=DD7D49AC9C683DB4DEBE7E98834C
https://wonder.cdc.gov/controller/datarequest/D8;jsessionid=DD7D49AC9C683DB4DEBE7E98834C
https://doi.org/10.1097/DSS.0000000000000562
https://doi.org/10.1097/DSS.0000000000000562
https://doi.org/10.1097/PRS.0000000000007429
https://doi.org/10.1097/PRS.0000000000007429
https://doi.org/10.1111/jdv.16778
https://doi.org/10.1038/s41467-018-03751-6
Arquivos de pesquisa dermatológica
34 Xiang Z, Liu J, Shi D, Chen W, Li J, Yan R (2020) Os glicocorticóides melhoram o 
COVID-19 grave ou crítico ativando ACE2 e reduzindo os níveis de IL-6. Int J Biol 
Sci 16 (13): 2382–2391 Lafaille P, Benedetto A (2010) Fillers: contra-indicações, 
efeitos colaterais e precauções. J Cutan Aesthet Surg 3 (1): 16–19
https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline- 
treatment-and-management / . Acessado em 12 de janeiro de 2021
McLachlan CS (2020) O receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) 
na prevenção e tratamento de COVID-19 são paradigmas distintamente 
diferentes. Clin Hypertens 26:14
35
36
37
38 https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-
3964 (20) 30282-6 / texto completo . Acessado em 12 de janeiro de 2021
Nota do editor A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações 
jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Autores e Afiliações
Girish Gilly Munavalli 1,2 · Rachel Guthridge 1 · Siri Knutsen ‑ Larson 3 · Amy Brodsky 4 · EthanMatthew 3 · Marina Landau 5
1
Especialistas em dermatologia, laser e veias das Carolinas, PLLC, 
Charlotte, NC, EUA
Departamento de Dermatologia, Wake Forest School of 
Medicine, Winston Salem, NC, EUA
Escola de Medicina South Dakota Sanford, Vermillion, SD, EUA
4
5
The Derm-Glenview, Glenview, IL, USA Arena 
Dermatology, Herzliya, Israel
2
3
13
https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/
https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/
https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(20)30282-6/fulltext
https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(20)30282-6/fulltext
http://orcid.org/0000-0002-5061-8314
	“COVID-19SARS-CoV-2 virus spike protein-related delayed inflammatory reaction to hyaluronic acid dermal fillers: a challenging clinical conundrum in diagnosis and treatment”
	Abstract
	Introduction
	Case 1
	Case 2
	Case 3
	Case 4
	Discussion
	Conclusion
	References