Fármacos que atuam no sistema Endócrino

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Fármacos que atuam no sistema Endócrino
Tireoide
-Glândula tireoide: auxilia no crescimento normal, mantendo um nível de metabolismo nos tecidos. 
-T3 (tri-iodotironina)- mais ativo/ T4 (tiroxina)- menos ativo, mais circulante.
-Hipotireoidismo: bradicardia, baixa resistência ao frio e retardo mental e físico.
-Hipertireoidismo: taquicardia, arritmias cardíacas, debilitação corporal, nervosismo, tremores e produção excessiva de calor.
SINTESE E SECREÇÃO 
-Síntese, armazenamento e liberação ocorre nos folículos tireoidianos (folículos+ camada de células epiteliais preenchido com tiroglobulina- forma de armazenamento dos hormônios).
-A função tireoideia é controlada pelo hormônio estimulante da tireoide (TSH) sintetizados pela hipófise anterior.
1. TSH tem ação mediada pelo AMPc que leva a estimulação da captação de Iodeto (I-) pela glândula tireoide.
2. Sistema de captação de iodo- sistema de captação ativa (grande concentração de iodo na glândula)
3. Após serem capturados vão passar por uma série de metabolização.
a. Iodo oxidado pela peroxidase
b. Condensação de dois resíduos di-iodotirosina dá origem a T4, e a condensação do resíduo monoiodotirosina com o di-iodotirosina gera T3.
-T3 e T4 são transportadas no plasma aderidos a uma globulina fixadora de T4.
· Tem que se desligar da globulina antes de entrar nas células.
· T4 ao entrar na célula desionizada a T3 que entra no núcleo e se liga a receptores especifico desencadeando síntese proteica.
-HIPOTIREOIDISMO
-Condição que geralmente resulta da destruição autoimune da glândula ou da peroxidase.
-Elevada concentração de TSH
- Fácil tratamento, reposição hormonal:
· Liotironina- T3 sintético.
· Levotiroxina- T4 sintético.
· Mais utilizada- mais bem tolerada e tem meia-vida mais longa.
· Não utilizado quando o indivíduo não consegue converter em T3 ou quando uma situação imediata exige T3.
· Recomendado que não ultrapasse o 200mg dia (geralmente não é necessário pois abaixo disso estaria em coma)
· Obs: reposição de TSH é pouco utilizado, mais utilizado para fins diagnósticos para verificar se a tireoide está com funcionamento ok.
-EA:
· Toxicidade relacionada com concentrações de T4, manifestado por: nervosismo, palpitações, taquicardia, intolerância ao calor, perda inexplicada de massa corporal.
· Fármacos que induzem a CYP450 (fenitoína, fenobarbital, rifampicina) aceleram o metabolismo dos hormônios e podem diminuir sua eficácia.
HIPERTIREOIDISMO:
-Doença de Graves: doença autoimune que afeta a tireoide- causa mais comum de hipertireoidismo.
· Níveis de TSH reduzidos pela retroalimentação negativa (grandes quantidade de hormônios tireoidianos reduzem a produção de TSH)
-Objetivo do tratamento: diminuir a síntese ou a liberação de hormônios excessivos.
-Fármacos antireoidisanos- reduzem diretamente a síntese dos hormônios.
· Inibidores do transporte iônico de iodo.
· Concentrações elevadas de iodo- inibe a liberação e síntese do hormônio (inibe a recaptação de iodo)
· Inibição pontual, utilizado em pré-cirurgico (padrão da glândula muda, passa a ser uma glândula de volume reduzido, quantidade de coloide e vascularização também diminuem)
· Iodo radioativo- proibido em gravidez.
· Provoca lesão na glanudula, inibe a atividade da glândula.
· É bem provável que não irá atingir um nível adequado- a lesão sobre a glândula irá se acumulando, provavelmente irá induzir hipotireoidismo.
· Fármacos adjuvantes: controle as manifestações do hipertireoidismo: organismo mais sensível a adrenalina e noadrenalina- muito utilizados BB e BCC.
· Inibidores de conversão de T4 em T3.
TIOAMINAS
-Exemplos: propiltiouracil (PTU) e metimazol.
-Mecanismo de ação: Inibem a capacidade de ionização, inibe a peroxidase tireoidiana, inibe a condensação de resíduos de tirosina com iodo, inibindo a síntese de T4 e T3.
-PTU- pode ser utilizado desde o primeiro trimestre da gestação
· Também inibe a conversão periférica de T4-> T3.
· EA: hepatotoxicidade e agranulocitose.
-Metimazol- mais utilizado.
· Possui meia-vida mais longa e menor incidência de efeitos adversos.
-Obs: não possuem efeito sobre a tireoglobulina já estocada na glândula- efeito do fármaco pode aparecer somente depois de esgotamento das reservas.
INIBIDORES IÔNICO
-Mecanismo de ação: competem com I- pelo receptor de captação de I-.
-Ex:
· Tiocianato- grandes quantidades podem inibir a organificação de iodo (condensação do iodo aos resíduos da tirosina).
· Perclorato- bloqueia a entrada de iodeto na glândula. 
· A longo prazo pode causar anemia aplastica.
· Tem sido usado em doses de 750mg no tratamento da doença de Graves e tireotoxicose por amiodarona.
IODO
-Uma dose de iodo inibe a iodinação das tirosinas.
· O efeito dura poucos dias.
-Administração de iodo em administração pré-cirurgica da glândula e em tempestade tireóidea.
· Diminui a vascularização da glândula- facilita a remoção.
-Não é útil a longo prazo, rapidamente a glândula deixa de responder ao estimulo.
-Administrado por VO.
-EA: lesões e feridas na mucosa oral e na garganta, edema de língua ou laringe, erupções e ulcerações de membrana nas mucosas e gosto metálico na boca.
REMOÇÃO DE PARTE DA TIREOIDE OU TOTAL.
-Realizado por cirurgia ou destruição da glândula por iodo radioativo.
· Tratamento com iodo radioativo leva a hipotireoidismo.
Estrogênios e Progesterona
-Hormônios sexuais produzidos pelas gônadas são necessários para a concepção, maturação embrionária e o desenvolvimento das características sexuais secundárias na puberdade.
-Todos são sintetizados a partir do colesterol, em uma série de etapas.
HORMONIO LIBERADOR DE GONADOTROFINAS:
-Hipotálamo secreta GnRH responsável por atuar na adeno-hipófise e estimular a secreção de FSH (foliculoestimulante) e LH (luteinizante)
-Adminsitração continua de GnRh: inibe a liberação de gonadotrofinas por dessensibilizar os receptores na hipófise.
-Administração em pulsos mimetiza a ação fisiológica e estimula a ovulação.
-Exemplos: Gonadorrelina
· Busserrelina
· Goserrelina
· Leuprorrelina
· Nafarrelina
· Triptorrelina
GONADROTOPINAS
-Produzidas pela hipófise anterior (adeno-hipófise)
-FSH estimula o folículo, o folículo produz estrógeno. (estrógeno inibe FSH- principalmente e LH)
- LH atua no corpo lúteo estimula progesterona (progesterona inibe LH)
· Funcionam como um sistema de feedback negativo na produção de FSH e LH.
Estrogênio
-Estradiol- hormônio mais potente secretado pela gônada.
· Principal estrógeno na mulher até a menopausa.
· Estrona- metabolito do estradiol: estrogênio circulante depois da menopausa.
· Estriol- metabólito do estradiol menos potente- secretado pela placenta.
-Funções:
· Estimulam o desenvolvimento de características sexuais.
· Induzem o ciclo artificial- puberdade artificial.
· Organismo feminino: aumenta a síntese e desenvolvimento do endométrio, resposição hormonal após menopausa- inibe a atividade de osteoclasto.
· Papel cardioprotetor- aumenta os níveis circulantes de HDL.
· Efeito mineralocorticoide discreto.
· Aumento da coagulação sanguínea.
-Exemplos:
Naturais: Estradiol, estriol e estrona
· Metaboliação hepática mais rápida- não são utilizados na pratica clinica.
Sintéticos: Mestranol, etinilestradiol e dietilestilbestrol.
· Metaboliação hepática mais lenta.
· São lipossolúveis- podem ser armazenados no tecido adiposo e liberados lentamente.
-Mecanismo de ação:
1. Dissociação da albumina ou da globulina ligadora de hormônio sexual.
2. Se difundem pela membrana celular e se ligam com alta afinidade aos receptores nucleares.
3. Receptor-esteroide inicia a síntese de proteínas especificas que medeiam as funções fisiológicas.
-Usos terapêuticos:
· Mais utilizados para contracepção e tratamento hormonal (TH) pós-menopausa.
· Já foram utilizados para tratamento de osteoporose.
· Tratamento de pacientes pre-menopausicas com deficiência desse hormônio (hipogonadismo, menopausa cirúrgica ou prematura)
TH pós-menopausa:
· Indicados no aparecimento de sintomas: instabilidade vasomotora, atrofia vaginal.
· Pode ser associado a progestina- evita câncer induzido pelo estrógeno(somente mulheres com útero intacto.
· Hormônios em menor quantidade que em contraceptivos.
· Prescrito na menor dosagem efetiva e no menor tempo para controle dos sintomas.
Contracepção: associado de estrogênio + progesterona- eficaz por VO, transdermica ou vaginal.
Outros usos: estrogênio + progesterona- utilizados para o desenvolvimento de características sexuais em mulheres com hipogonadismo primário.
· Estrogênio + progesterona utilizado no tratamento de menopausa prematura.
-EA: náuseas e sensibilidade na mama.
· Aumenta o risco de eventos trombolíticos, endometrial, IAM e câncer de mama.
MODULADORES SELETIVOS DO RECEPTOR DE ESTROGÊNIO (MSRE)
-Podem ser tanto agonistas quanto antagonistas dos receptores de estrogênio.
-Raloxifeno e Tamoxifeno (terapia de câncer/ tumores dependentes de estrogênio)
· Raloxifeno- tratamento de câncer de mama e de útero.
· Atuam diminuindo a reabsorção óssea, auemntando a densidade e diminuindo as fraturas.
· Diminui o CT e o LDL.
· Tamoxifeno- utilizado quando não há preocupação com câncer de útero- tratamento mais barato.
· Mecanismo de ação: competem com o estrogênio pela ligação com o receptor.
-Clomifeno: tratamento de infertilidade.
· Inibe a retroalimentação negativa: aumenta a secreção de GNHRH estimulando a ovulação.
-EA:
· Tamoxifeno- fogachos e náuseas.
· Hiperplasia e malignidade no endométrio.	
· Sujeito a varias interações farmacológicas.
· Alguns inibidores da CYP450 podem impedir a formação dos metabólitos ativos do tamoxifeno e possivelmente diminuir sua eficácia (p. ex., amiodarona, haloperidol, risperidona)
· Raloxifeno- fogachos e cãibras nas pernas.
· Mais risco de TVP, EP.
· Colestiramina- cefaleia, náuseas, fogachos, distúrbios visuais, crescimento ovariano.
· Aumenta o risco de partos múltiplos.
 Progestogênio
-Progesterona (progestogênio natural) produzida em resposta ao estimulo de LH.
· Secretado em mulheres pelo corpo luteo (segunda metade do ciclo menstrual) e pela placenta.
· Secretado em homens pelo testículo.
· Secretada pela suprarrenal em ambos os sexos.
-Naturais: hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona e didrogesterona
· Não são utilizados/ metabolização rápida.
-Sintéticos/ progestinas: norestisterona, norgestrel, desogestrel, gestodeno.
· Desogestrel, gestodeno: mais novos, associados a tromboembolismo venoso.
· Norestisterona, norgestrel possuem efeitos androgênicos e são metabolizados em produtos estrogênicos.
-Mecanismo de ação:
· Mulheres: 1- Elevados níveis de progesterona na segunda metade do ciclo produzido pelo corpo lúteo inibem as gonadotrofinas evitando uma segunda ovulação.
2-Caso ocorra a concepção- a progesterona continua sendo secretada mantendo o endométrio favorável a gestação.
3-Concepção não acontece- liberação de progesterona pelo corpo luteo cessa abruptamente. Queda da inicio a menstruação.
-Usos terapêuticos:
· Contracepção e tratamento de deficiência hormonal são os principais usos.
· Na contracepção são utilizados em combinação com o estrogênio.
· Utilizados no controle do sangramento uterino disfuncional, tratamento de disminorreia, endometriose e infertilidade.
-EA: cefaleia, depressão, aumento de massa corporal, alterações de libido.
· Pogestina- similidade estrutural com progesterona: causa acne e hirsutismo.
· Atividade antiestrogênica (down-regulationde receptores estrogênicos);
· Antiandrogênica(inibição da 5-alfaredutase);
· Antimineralocorticoide(diminuição da retenção hídrica e salina)
-Ações progestagênicas
ANTIPROGESTINAS
-Mefilpristona: antagonista da progesterona.
· Administrados no inicio da gravidez causa aborto por cessar a progesterona.
· Administrada com a prostaglandina para induzir contrações uterinas.
· Conversão de testosterona em di-hidrostestorena (forma ativa)
· Finasterida inibe a 5alfa-redutase inibidno a conversão- tratamento para calvice (di-hidrostestoreno está ligado a queda de pelos)
· Inibidor de síntese de estrogênio- utilizado em câncer sob estimulo do estrogênio.
Menstruação:
· Estradiol- eleva-se até a liberação do corpo luteo.
· Progesterona- liberada na fase final.
· Pilulas com mesma craga hormonal do inicio ao fim/ pílulas com quantidade de hormônios diferentes.
Anticoncepcionais/ contraceptivos
-Principais classes de contraceptivos:
a) Associação de contraceptivos orais: progestina + estrogênio.
i. Monofásica- dose constante de estrogênio e pogestogênio administrada durante 21 ou 24 dias.
ii. Trifásico- tendem a mimietizar o ciclo natural feminino.
· Doses constantes de estrogênio + doses crescentes de progestogênio por 3 periodos de 7 dias.
iii. Tomadas entre 21 e 24 dias + 4-7 placebos- ocorre sangramento nos placebos.
iv. Estrogenio mais comum: etinilestradiol/ progestina: noretisterona, levonorgestrel, desogestrel, norgestimato.
v. Outras opções: contraceptivo oral continuo ou de ciclo longo (84, para 7)
· Apenas com progestógeno (menor efeito): noretisterona, levonorgestrel ou etinodiol.- utilizado se a mulheres tem contra-indicação de estrógenos, em amamentação ou fumantes.
Obs: contraceptivos orais podem ser classificado em gerações. (quadro 19.1)
b) Adesivos transdermicos: contém etinilestradiol + norelgestromina.
i. Um adesivo aplicado a cada semana, por 3 semas. 4- não há adesivo, ocorre o sangramento.
c) Aneis vaginais: etilestradiol + etogestrel.
i. 3 semanas com o anel, retirado na quarta.
d) Progestogênio injetável: injeção SC ou IM a cada 3 meses.
i. Ganho de peso, amenorreia, não deve ser utilizado por mais de 2 anos.
e) Implantes de progestina (etonogestrel)- contracepção por 3 anos.
f) Dispositivo intrauterino de progestogênio (levonorgestrel)- contracepção por 3-5 anos.
g) Contracpção pós-coital (Pilula do dia seguinte): altas concentrações de etinilestradiol + levonorgestrel.
i. Utilizada dentro de 72 horas.
-Mecanismo de ação: estrogênio regula a retroalimentação negativa de FSH e LH impedindo a ovulação e a progestina espessa o muco cervical dificultando o deslocamento de espermatozoides.
-EA: cefaleia, nauseas, retenção hidrica, sensibilidade das mamas.
· Progestinas associados com depressão, acne, perda de libido e hirsutismo.
· Pode ocorrer tromboembolismo, AVE e IAM- mais comum acima de 35 anos e fumantes.
· Não devem ser usados durante a gestação, presença de doença tromboembólica, CA estrogênio-dependente e doença hepática.
· Interação com o ciclo entero-hepatico- antimicrobianos que alteram a flora gastrintestinal podem diminuir a eficácia.
FRAMACOS QUE ALTERAM A MOTILIDADE/CONTRAÇÃO DO ÚTERO
- Aumentam:
· Ocitocina
· Protaglandinas (E e F): dinoprostona (PGE2), carboprosta (15-metil-PGF2a), gemeprosta ou misoprostol (PGE1)
· Ergometrina
-Diminuem:
· Agonistas beta-2: ritodrina ou salbutamol
METABOLISMO ÓSSEO:
-Bisfosfatos- capacidade de se incorporar na matriz óssea, efeito danoso ao osteoclasto.