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Júlia Matos – 75A BIOSSINALIZAÇÃO Concede integração entre as células e permite que as células produzam respostas intracelulares a estímulos extracelulares. Isso ocorre por meio de um sinal extracelular que é recebido pela célula e realiza a transdução, ou seja, estimula respostas intracelulares. Existem diversos tipo de sinais: toque mecânico, hormônios, luz, hipóxia, odor, sabor, antígenos, etc. A transdução possui diversas etapas: 1- Liberação do primeiro mensageiro: um estimulo causa a liberação do primeiro mensageiro, ou seja, uma molécula extracelular de sinalização. 2- Recepção do primeiro mensageiro: proteínas transmembranas que se ligam ao primeiro mensageiro na sua face extracelular e, posteriormente a isso, sua estrutura terciaria ou quaternária é alterada, resultando em uma mudança estrutural intracelular, a qual transfere informações para o meio intracelular 3- Atuação do segundo mensageiro: os chamados “segundo mensageiro” são moléculas, presentes no interior das células, que são ativadas quando o complexo receptor-sinal é formado. Realizam a passagem da informação, captada pelo receptor, para o restante da célula, ou seja, formam uma ponte entre o receptor e a resposta celular. > Um tipo importante de segundo mensageiro é a AMPc (3´5´-adenosina-monofosfato- cíclico), um nucleotídeo sintetizado no interior das células, em resposta a ação da enzima a adenilato ciclase, ligada à membrana. > A presença de um segundo mensageiro causa a ampliação da resposta intracelular, uma vez que uma única molécula sinalizadora pode causar a produção/ativação de uma grande quantidade de segundo mensageiros e, consequentemente, uma grande resposta intracelular. Júlia Matos – 75A 4- Ativar efetores que alteram a resposta fisiológica 5- Finalização do sinal Receptores associados a Proteína G (GPCR): quando o sinal se liga a esses tipos de receptores, parte da proteína G interage com uma enzima, a qual irá produzir o segundo mensageiro. - Existem diversos tipos de proteína G. É um tipo de proteína heterotrimérica, ou seja, formada por 3 polipeptídeos diferentes. Esse tipo de proteína possui uma subunidade beta, permanentemente associada a subunidade gama, e uma subunidade alfa, capaz de se ligar com GDP ou GTP e realizar sua hidrólise. O estado padrão da subunidade alfa é estar ligada ao GDP. - Um exemplo de receptor GPCR é o B-adrenérgico, receptor de epinefrina (adrenalina). Além de seu ligante natural (epinefrina), possui um ligante artificial, semelhante ao natural, o agonista, e um ligante que inibe sua ação, o antagonista. O B-adrenérgico é formado por 7 alfa-hélices transmembrana (7TM). É importante ressaltar que o receptor B-adrenérgico e a proteína G não são a mesma coisa, mas um está ligado ao outro. - Outro exemplo de receptor GPCR é o receptor do hormônio angiotensina II (vasoconstrição), também formado por 7 alfa-hélices transmembrana (7TM) e é associado a um tipo de proteína G. - Funcionamento do GPCR B-adrenérgico: > Quando a epinefrina se liga ao receptor B-adrenérgico, em sua parte exposta à MEC, ocorre uma alteração conformacional de todo o receptor. Consequentemente, essa mudança conformacional afeta a proteína G, aumentando a afinidade da subunidade alfa pelo GTP. Quando a subunidade alfa se liga ao GTP, ela perde a afinidade pelas outras duas subunidades, então a alfa caminhará pela membrana e se ligará a enzima adenilato ciclase. Com essa ligação, a adenilato ciclase é ativada e começa a produzir AMPc (SEGUNDO MENSAGEIRO). Passos 1, 2 e 3 da transdução já ocorreram. > Para realizar o passo 4, os milhares de AMPc produzidos são responsáveis por ativar a enzima PKA (proteína quinase A), que realiza a fosforilação de diversas enzimas, ativando- as ou inibindo-as. Essas fosforilações irão causar os efeitos da adrenalina no corpo, por exemplo, aumentar a frequência cardíaca. Júlia Matos – 75A > E por fim, o passo 5. A adrenalina não pode ficar ativa pra sempre, ou seja, esse sinal precisa de um timer: em primeiro lugar, a subunidade alfa irá hidrolisar o GTP em GDP e voltar a se ligar com o restante da proteína G. Além disso, a PKA vai ativar a enzima GRK2 (quinase 2 do receptor de proteína G), responsável por fosforilar dois resíduos de aa do receptor B-adrenérgico, concedendo Pi a eles. Esses Pi permitem a ligação da proteína B- arrestina, que impede a transmissão do sinal pelo receptor, mesmo que exista adrenalina ligada a ele. Depois de certo tempo, esses Pi serão hidrolisados, então a B-arrestina dissocia do receptor e o sinal recomeça. > Quando existe um estímulo constante de adrenalina, é necessária uma etapa extra para impedir a sinalização prolongada da adrenalina. Para impedir que a B-arrestina se dissocie do receptor B-adrenérgico, o complexo receptor-arrestina induz a endocitose celular. Tal complexo é endocitado e armazenado em vesículas citoplasmáticas. Somente depois de algum tempo, essa vesícula é direcionada a membrana plasmática e, consequentemente, o receptor B-adrenérgico. O resultado disso é uma dessensibilização do receptor, pois, mesmo na presença de epinefrina, ele não é capaz de agir. Júlia Matos – 75A > Um efeito da sinalização da epinefrina é a degradação do glicogênio para liberar glicose no sangue. Uma adrenalina é responsável por liberar cerca de 100000 glicoses no sangue, graças a amplificação e a cascata de sinalização, ou seja, uma enzima ativa outra que ativa outra, etc. - Funcionamento do GPCR do hormônio angiotensina II: > Possui três segundo mensageiros: diacilglicerol, IP3 e o Ca+. > Quando a angiotensina II se liga ao receptor, em sua parte exposta à MEC, ocorre uma alteração conformacional de todo o receptor. Consequentemente, essa mudança conformacional afeta a proteína G, aumentando a afinidade da subunidade alfa pelo GTP. Quando a subunidade alfa se liga ao GTP, ela perde a afinidade pelas outras duas subunidades, então a alfa caminhará pela membrana e se ligará a enzima Fosfolipase-C. Com essa ligação, a Fosfolipase-C é ativada e pega o componente de membrana PIP2 (fosfatidilnositol ) e quebra em diacilglicerol e IP3 (Inositol 1,4,5-trifosfato). > O diacilglicerol permanece na membrana e caminha por ela, por possuir um OH livre, serve de ancora para a PKC (proteína quinase C). o IP3 se difundirá para o citoplasma e se ligará a um canal iônico de cálcio presente no retículo endoplasmático, induzindo a liberação de muitos Ca+ no citoplasma. Esse Ca+ será responsável por ativar a PKC, a qual realizará o restante das reações que culminam na vasoconstrição. O principal fator que causa a amplificação do sinal é a alta e rápida liberação de Ca+ no citoplasma. Júlia Matos – 75A Percepção do cálcio citoplasmático: O cálcio precisa ser percebido por outras proteínas, uma vez que ele ativa diversas proteínas do nosso corpo. A proteína responsável por capturar o Ca+ é a calmodulina, que possui um padrão chamado de “mão EF”, duas alfa hélices perpendiculares que possuem formato de uma mão. Quando o cálcio se liga, a conformação da calmodulina é alterada e se torna apta a envolver outras proteínas, as quais serão ativadas, como a calmodulina quinase. Júlia Matos – 75A Receptores tirosina-quinase (RTK): Sinalização de INSULINA > A insulina é um hormônio peptídico composto por duas cadeias alfa-hélice ligadas por duas ligações disulfeto. O RTK possui uma subunidade alfa, voltada para a MEC, onde a insulina se liga, e uma subunidade beta, que possui resíduos de tirosina, voltada para o citoplasma. > Quando a insulina se liga à subunidade alfa, causa a junção das duas partes da subunidade beta, então os resíduos de tirosina realizam a fosforilação um do outro (quinase). Após essa auto fosforilação, a subunidade beta é capaz de realizar a fosforilação de outras proteínas. A subunidade beta fosforiladaserve de ancora para a proteína IRS-1 (substrato de receptor de insulina), a qual é fosforilada. > A IRS-1 forforilada serve de ancora para a enzima Fosfoinositídio 3-quinase, que fosforila o PIP2, formando o PIP3 (fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato), SEGUNDO MENSAGEIRO. O PIP3 serve de ancora para a PDK 1 (proteína quinase dependente de PIP3), que fosforila a PKB (proteína quinase B) ou Akt, a qual ativará outras proteínas. > O PKB fosforilado irá inativar, por meio de fosforilação, a proteína GSK3 (glicogênio sintase quinase 3), que é responsável por inativar a enzima GS (glicogênio sintase), por meio da forforilação. O resultado é a proteína GS se tornar ativa. Além disso, o PKB estimula vesículas intracelulares, que armazenam GLUT4, a se transportarem para a membrana plasmática, a fim de receber mais glicose. Júlia Matos – 75A - Tratamento de diabete com Insulina Degludec (TRESIBA): caso os receptores de insulina não estejam funcionando de maneira eficiente, é adequado realizar a complementação com insulinas sintéticas. A Insulina Degludec (TRESIBA) possui além da cadeia de aa igual a da insulina natural, um ácido graxo saturado bem comprido (16C), que favorece o estabelecimento de ligações dipolo instantâneo dipolo induzido com outras insulinas sintéticas tresiba. Quando esse medicamento cai na corrente sanguínea, as caudas de ácido graxo se associam em hexâmeros (6 insulinas degludec), que se associam a outros hexâmeros, formando grandes reservatórios de insulina. Pelas interações químicas serem fraca, elas são desfeitas gradualmente ao longo do tempo, resultando em uma liberação gradual de insulina no sangue. Muitos medicamentos causam apenas u pico de insulina no sangue, fato que desestabiliza o nível de glicose no sangue, uma vez que é bem diferente do que ocorre naturalmente. - Anticorpos monoclonais como inibidores de RTK e 7TM: esses tipos de anticorpos são produzidos por organismo geneticamente modificados e têm como alvo proteínas humanas. Um exemplo é o anticorpo Cetuximab, medicamento utilizado para tratar câncer, uma vez que impede a replicação celular. Seu alvo e um RTK que recebe um sinal que induz as mitoses. O Cetuximab foi produzido para se ligar exclusivamente a uma das partes da subunidade alfa do RTK, e impedindo que as subunidades betas se liguem e realize a auto fosforilação, inibindo a reprodução do tumor. Júlia Matos – 75A Impulso nervoso: finalizando o processo Quando o hormônio acetilcolina é liberado na fenda sináptica pelo neurônio pré-sináptico, será capitato pelo neurônio pós-sináptico, por meio de receptores ionotrópicos, ou seja, canais iônicos dependentes de regulador, no caso, são canais iônicos de Ca+ e Na+ e dependem de acetilcolina. Desse modo, ocorre a entrada desses íons no citoplasma do neurônio. A entrada de Na+ induz a abertura de mais canais de sódio, resultando na despolarização (célula fica com seu interior mais positivo), logo em seguida, os canais de sódio são inativados pelo sistema bola corrente e os canais de potássio (mais lentos) se abrem e K+ começa a sair do neurônio, causando a repolarização. Porém, saem muitos K+, resultando na hiperpolarização, que será corrigida pela bomba de sódio e potássio. Júlia Matos – 75A Receptores ionotrópicos: canais iónicos dependentes de regulador, como de um neurotransmissor. A resposta celular ao estímulo é muito mais rápida, uma vez que só é necessário que os íons entrem pra que a resposta celular seja iniciada. Ex: receptores de acetilcolina. Receptores metabotrópicos: apenas ativam enzimas, gerando uma resposta indireta. Pelo fato de apenas ativar uma enzima, a qual terá que ativar outra.... a resposta celular a esse estímulo será mais lenta. Ex: receptor beta adrenérgico
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