Organelas interagindo

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Organelas interagindo
Sarah Cohen 1 , Alex M Valm 2 e Jennifer Lippincott-Schwartz 3
As células eucarióticas são organizadas em membranas
organelas. Essas organelas se comunicam umas com as outras
através de vias de tráfego vesicular e contato de membrana
sites (MCSs). MCSs são locais de estreita aposição entre dois
ou mais organelas que desempenham papéis diversos na troca de
metabólitos, lipídios e proteínas. Interações de organela em
MCSs também são importantes para a divisão de organelas e biogênese.
Por exemplo, a divisão de várias organelas, incluindo
mitocôndrias e endossomos, parecem ser regulados por
contatos com o retículo endoplasmático (RE). Além disso, o
biogênese de autofagossomos e peroxissomos envolve
contribuições do ER e vários outros celulares
compartimentos. Assim, as interações organela-organela permitem
células para alterar a forma e as atividades de seus
compartimentos, permitindo-lhes lidar com diferentes
condições ambientais e de desenvolvimento.
Endereços
1 Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, Chapel Hill, NC, United
Estados
2 University at Albany, SUNY, Albany, NY, Estados Unidos
3 HHMI Janelia Research Campus, Ashburn, VA, Estados Unidos
Autor correspondente: Lippincott-Schwartz, Jennifer
( lippincottschwartzj@janelia.hhmi.org)
Current Opinion in Cell Biology 2018, 53: 84-91
Esta revisão vem de uma edição temática sobre tráfico de membrana
Editado por Satyajit Mayor e Anne Spang
https://doi.org/10.1016/j.ceb.2018.06.003
0955-0674 / ã 2018 Publicado pela Elsevier Ltd.
Introdução
Uma marca registrada das células eucarióticas é sua organização em
compartimentos ligados à membrana (ou seja, retículo endoplasmático
lum, Golgi, endossomo, lisossoma, peroxissomo, gotículas lipídicas
e mitocôndrias). Isso permite o espaço e o tempo
separação de processos bioquímicos incompatíveis. Nunca-
no entanto, organelas celulares devem coordenar suas atividades
para que a célula funcione adequadamente como um sistema biológico. Um
tema emergente na biologia celular é que organela-organela
locais de contato de membrana (MCSs) são centros de metabólito
troca e remodelação de organelas [ 1 ]. Íons, lipídios e
proteínas podem ser todas transferidas de um organismo para outro
( Figura 1 ). Além da troca de materiais, MCSs
desempenham papéis na divisão de organelas. Por exemplo, divisão de
ambas as mitocôndrias e endossomos ocorrem em locais próximos
contato com o retículo endoplasmático (RE). Organelle inter-
as ações também desempenham papéis importantes durante a biogênese da organela.
irmã e crescimento. Na verdade, organelas como autofagossomos
e os peroxissomos derivam membrana de vários outros
organelas, incluindo o ER e as mitocôndrias. Aqui nós
revisar várias funções de interações de organela em MCSs,
e discutir ferramentas e técnicas emergentes para estudar
esses processos.
Interações de organela via contato de membrana
sites
Organelas diferentes fazem contatos próximos umas com as outras
viaMCSs.Estes locais de contato são geralmente pensados para formar
via membrana protetora que atua como cordas na interação
organelas [2 ]. Muitas vezes, essas amarras fazem parte de grandes
complexos de proteínas [ 2] Sites de contato ER-organela são
entre os MCSs mais caracterizados [3 ,4 ] .TheERinterage
com a membrana plasmática, endossomos, lisossomas, mitocôndrios
condria, peroxissomos e gotículas de lipídios (LDs; Figura 1)
[ 3] Muitos desses contatos envolvem a família VAP de
proteínas no ER [ 2] Ocorrem contatos organela-organela
entre muitos outros pares de organismos, bem como (Figura 1 ) [ 5 ]
Para alguns desses MCSs, a maquinaria de proteína envolvida
permanece misterioso. Funcionalmente, os MCSs estão envolvidos em
a troca de íons, lipídios e proteínas.
A troca de Ca 2+ ocorre em muitos tipos de MCSs, incluindo
Membrana plasmática ER, mitocôndria ER e endo-
alguns contatos [ 3 ]. A troca de Ca 2+ é mais bem compreendida em
Locais de contato da membrana plasmática ER. O ER deve manter
manter uma alta concentração de Ca 2+ para sua sinalização e bio-
atividades sintéticas, então seus níveis de Ca 2+ são aproximadamente
10.000 vezes maior que o citoplasma [ 6 ]. Quando
Os estoques de ER Ca 2+ são esgotados, como durante uma sinalização celular
resposta, a proteína de membrana ER STIM1 detecta isso
depleção de cálcio por meio de seu domínio luminal, sofre uma
transição alostérica, e é recrutado para ER-plasma mem-
locais de contato da brana por ligação ao PIP 2 [6] STIM1 então
recruta Orai1 para as junções da membrana plasmática ER, trig-
gerando a abertura dos canais de Ca 2+ da membrana plasmática ,
e permitindo que Ca 2+ flua diretamente do extracelular
ambiente para o ER sem aumentar o Ca 2 citoplasmático
+ níveis [ 6 ].
Avanços foram feitos na compreensão dos mecanismos
nismos de transferência de íons em locais de contato ER-mitocôndria como
Nós vamos. Na levedura, uma tela de biologia sintética foi usada para
identificar a estrutura de encontro ER-mitocôndria
Disponível online em www.sciencedirect.com
ScienceDirect
mailto:lippincottschwartzj@janelia.hhmi.org
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em MCSs, onde diferentes organelas estão em estreita aposição (ERMES), um complexo de proteínas em MCSs ER-mitocôndria
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implicado na sinalização de Ca 2+ [7] O complexo ERMES
também desempenha um papel na manutenção da homeostase do ferro [8] Em
células de mamíferos, o canal de ânions dependente de voltagem
na membrana mitocondrial externa está fisicamente ligada
para o receptor IP 3 no ER através da chaperona molecular
proteína 75 regulada por glicose [ 9] Além disso, contatos
entre VAPB no ER e PTPIP51 na mitocôndria
foram implicados na homeostase do Ca 2+ , com amio-
mutações associadas à esclerose lateral trófica em VAPB
causando aumento da captação de Ca 2+ pelas mitocôndrias [10 ].
A mitofusina Mfn2 também foi identificada como um ER-mito-
amarração de condria, e as células nocaute Mfn2 mostraram
diminuição da captação mitocondrial de Ca 2+ em resposta a
Transientes de Ca 2+ citosólicos gerados por IP 3 [11 ]. No entanto,
o papel preciso de Mfn2 em ER-mitocôndrias MCSs tem
foi um tanto controverso [12-15] Finalmente, um recente
papel identificou a proteína chamada PDZD8 como um romance
Proteína ER presente no ER-mitocôndria MCSs [16 ]
PDZD8 tem um domínio SMP que é funcionalmente orto-
logous ao da levedura Mmm1, que faz parte do
Complexo ERMES [16 ] PDZD8 é necessário para o
formação de ER-mitocôndrias MCSs em células de mamíferos
[16 ] Além disso, quando o Ca 2+ foi liberado do ER em
neurônios corticais em resposta à atividade sináptica, PDZD8
células knockdown mostraram importação de Ca 2+ prejudicada para mitocondrial
condria [ 16 ] Em células NIH3T3, Ca mitocondrial2+
dinâmica em células nocaute PDZD8 poderia ser resgatada
por uma corrente sintética ER-mitocôndria, sugerindo que
a função de tethering de PDZD8 é crítica para ER-mito-
transferência de Ca 2+ de condria [16 ] O relacionamento entre
esses diferentes complexos de tethering em ER-mitocôndria
MCSs atualmente não é conhecido.
A transferência de lipídios é outra função importante dos MCSs.
A transferência de lipídios foi proposta para ocorrer em quase todas as
descreveu MCS, embora em alguns casos o tipo de lipídio
que é transferido e / ou a direção da transferência permanece
pouco claro ( Figura 1) Por exemplo, transferência de fosfolip-
ids incluindo cardiolipina,fosfatidilserina (PS) e
fosfatidiletanolamina (PE) ocorre em ER-mitochon-
dria MCSs [3] Na levedura, tanto o complexo ERMES quanto
o complexo de proteína de membrana ER (EMC) foram
implicado na transferência de fosfolipídios entre ER e
mitocôndrias [ 7 ,17 ]. O diacilglicerol também se transfere de
LDs para ER em MCSs em leveduras sob condições onde o
ER passa por expansão, a fim de suportar fosfo-
síntese de lipídios [ 18] A transferência de ácidos graxos ocorre em ambos
Contatos ER-LD e LD-mitocôndria [19] Neutro
síntese de lipídios por FATP1 no ER e DGAT2 no
o LD contribui para a biogênese do LD, efetivamente trans-
transferência de ácidos graxos e diacilglicerol do ER para
LDs, onde são incorporados aos triglicerídeos [ 20]
Em contraste, quando as células precisam metabolizar ácidos graxos por
b-oxidação, transferência de ácidos graxos de LDs para mitochon-
dria em locais de aposição próxima [21 ]. Transferência de ácido graxo em
a direção inversa, da mitocôndria para LDs, é
pensado para proteger as mitocôndrias da lipotoxicidade sob
certas condições [ 22 ]. Assim, a troca lipídica é provável
bidirecional em ambos ER-LD e LD-mitocôndria
MCSs. Finalmente, os contatos lisossoma-peroxissomo desempenham um
Organelas em interação Cohen, Valm e Lippincott-Schwartz 85
figura 1
Núcleo
ER
Golgi
Mitocôndria
Lisossoma
Endossomo
Peroxissomo
Gota lipídica
PM
Opinião atual em biologia celular
Funções de contatos de organela. São mostrados os contatos entre organelas onde pelo menos uma proteína envolvida na mediação do contato foi
identificado. Os contatos ER-lisossoma e ER-endossomo desempenham papéis na troca de lipídios, dinâmica de Ca 2+ e fissão de organela [3 ]. Os lisossomos também desempenham um
papel na fissão mitocondrial, nos locais de contato lisossoma-mitocôndria-ER [ 37 ] Os locais de contato da membrana plasmática ER (PM) estão envolvidos em lipídios e
Troca de Ca 2+ [ 3, 4 ]. Todos os outros contatos de organela mostrados propuseram funções de troca de lipídios [ 3 ,23, 29 ,71] Finalmente, os contatos ER-LD também
permitem que as proteínas sejam transferidas entre essas organelas [26, 28 ]
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papel fundamental no metabolismo do colesterol. Quando peroxisso
genes são interrompidos, o colesterol se acumula na liso-
alguns, sugerindo que o colesterol internalizado a partir de
as partículas de lipoproteína devem trafegar para os peroxissomos via
MCSs antes de serem encaminhados para outro compartimento celular
mentos [ 23]
As proteínas também podem ser transferidas em MCSs. Até agora, isso tem apenas
documentado em ER-LD MCSs. LDs se originam de
o ER, que é um importante local de síntese de lipídios [24 , 25] Em
células de mamíferos, mas não em leveduras, a maioria dos LDs parece
separar do ER após a biogênese [25 ]. No entanto, estes
LDs separados podem formar 'pontes de membrana' com o ER,
que permitem que proteínas como GPAT4 sejam transferidas do
ER para LDs [26 ]. A formação dessas membranas
pontes requerem o maquinário Arf1 / COPI, que pode
remodelar a superfície LD para permitir a formação de
pontes de membrana [ 27] Transferência de proteína de ER para LDs
também envolve a proteína seipina ER. Na deficiência de seipina
a transferência de células, proteínas e lipídios do ER para os LDs foi
não afetado durante os estágios iniciais da biogênese LD, quando
LDs são anexados ao ER, mas foram prejudicados posteriormente
estágios da biogênese de LD, após brotamento de LD a partir do ER
[ 28 ] A transferência de proteínas pode ser uma característica exclusiva de
Interações LD-organela. Isso ocorre porque LDs, ao contrário
outras organelas, são rodeadas por um mono-
camada em vez de uma bicamada fosfolipídica. Isso pode permitir
LDs para fazer 'pontes lipídicas' com outras organelas em um
caminho que não é possível entre dois fosfolipídios
bicamadas [ 29]
Interações de organela na divisão de organela
Além de fornecer uma interface para a troca de
materiais, MCSs estão envolvidos na remodelação de organelas.
O exemplo mais bem estudado disso está na ER-mitocôndria
sites de contato, embora o ER desempenhe um papel no endossomo
divisão também [3, 30 ]. As mitocôndrias são organismos dinâmicos
nelles que constantemente sofrem fusão e fissão. Mito-
a fusão condrial é mediada pelas mitofusinas Mfn1 e
Mfn2 na membrana mitocondrial externa e Opa1 na
a membrana mitocondrial interna, enquanto mitocondrial
a fissão é mediada por Drp1 e outros membros do
família de dinamina de grandes GTPases [31 ,32 ]. Mitocondrial
a fissão ocorre em locais onde o ER envolve o mitocôndrio
constrições condriais [ 33] ( Figura 2 ). Formin invertido
2 no ER e Spire1C nas mitocôndrias interagem no ER-
locais de contato de mitocôndrias para a montagem de actina nucleada,
que por sua vez desempenha um papel no recrutamento de Drp1 para
a membrana mitocondrial externa [34 , 35] Actina poli-
merização em locais de contato ER-mitocôndria também estimu-
lates um aumento no cálcio da matriz mitocondrial, ativando
constrição da membrana mitocondrial interna e ligação
a dinâmica da memória mitocondrial interna e externa
branas [36 ].
Recentemente, uma organela adicional foi implicada na
divisão das mitocôndrias: o lisossoma. Wong e
colegas mostraram que RAB7 em lisossomos promoveu
contatos lisossoma-mitocôndria, e que esses contatos
locais marcados de divisão mitocondrial [ 37 ] Recrutar-
mento de FIS1 para mitocôndrias durante mitocondrial
a fusão, por sua vez, recrutou a proteína ativadora de GTPase
TBC1D15 para o MCS, resultando em RAB7 GTP hidro-
lise e a liberação do lisossoma-mitocôndria con
tato [37 ] Esses eventos de fissão mitocondrial também foram
positivo para túbulos ER, sugerindo que mitocondrial
a fissão ocorre nas junções de organela de três vias entre
as mitocôndrias, ER e lisossomos [37 ] Interesse-
ingualmente, um relatório quase simultâneo sugeriu que
força mecânica pode induzir divisão mitocondrial
via recrutamento da maquinaria de fissão mitocondrial
[ 38] Os autores analisaram a força nas mitocôndrias
aplicado por encontro com um patho intracelular móvel
gen, Shigella flexneri. O resultado levanta o intrigante
possibilidade de que a força de colisão entre um lisossoma
e a mitocôndria também pode desempenhar um papel na mitocôndria
divisão [38 ]. Se os lisossomos podem influenciar a divisão
sessão de qualquer outra organela além de ER e mitocôndrias
continua a ser visto.
86 Tráfico de membrana
Figura 2
Túbulo ER
INF2
Spire 1C
actina
amarração
proteínas
Túbulo ER
(corte seção)
Opinião atual em biologia celular
Constrição mitocondrial em locais de contato ER-mitocôndria. Um
exemplo de interações de organela que regulam a divisão de organela.
Spire1C: complexos de actina nas mitocôndrias associados com invertido
formin 2 (INF2) no ER. Os filamentos de actina nucleados por Spire1C são
alongado pela atividade de polimerização de actina de INF2. A actina
a atividade de alongamento do filamento exerce pressão sobre a parte externa da mitocôndria
membrana, conduzindo assim a constrição do último. Tethering
complexos podem desempenhar um papel na manutenção da associação entre ER e
membranas mitocondriais. Modificado com permissão de [35]
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Interações de organela durante organela
biogênese
O crosstalk de organela também desempenha papéis interessantes durante
biogênese de organela. Autofagossomos e peroxissomos
são exemplos de organelas metabólicas com complexos bio-
geneses.Autophagosomesaredoublemembranestructures
que inclui sulfito de citoplasma e organelas, entregando material para
o lisossoma a ser catabolizado e reciclado. Autofagia é
iniciado em resposta a uma variedade de estresses, incluindofome, estresse ER e infecção [ 39] A fonte de
a membrana para a biogênese do autofagossomo é variável
e depende do tipo de estresse experimentado pela célula.
Na verdade, foi relatado que autofagossomos originam
da mitocôndria [40 ], ER [41 ], ER-mitocôndria
sites de contato [42 ], membrana plasmática [43], ER-Golgi inter-
compartimento mediato [ 44] ou rede trans-Golgi [ 45 ] em
diferentes tipos de células sob diferentes estressores. Presumivelmente,
essas; diferentes fontes para autófagos e algum biogênese permitem
células para responder efetivamente aos diferentes autofágicos
condições desencadeantes. Durante a inanição de nutrientes, por exemplo
ple, a fonte das membranas de isolamento de iniciação para
autofagossomos foi proposto para ser mitocôndria-
membranas ER associadas [46 ]. Consistente com esta ideia,
apertar ER-mitocôndrias MCSs por superexpressão
VAPB ou PTPIP51 prejudica a rapamicina e a torina 1 induzida,
mas não induzida pela fome, autofagia [ 47 ]. Isso sugere
que ER-mitocôndrias MCSs promovem a autofagia especifi-
principalmente em resposta à fome. Sob tal estresse de nutrientes
condições, síntese de PE na mitocôndria via descarboxil-
ação de PS torna-se importante durante a redução da síntese de PE
por outras vias. O PE disponível nas mitocôndrias
sob essas condições foi proposto para ajudar no
formação de autofagossomos (que requerem PE para lipida-
ção de LC3); além disso, a fusão desses autofagossomos
com lisossomos iria entregar o PE na endo-liso-
algum sistema de circulação para outras membranas [40]
Os peroxissomos desempenham papéis na síntese do ácido biliar, bem como
o metabolismo de glioxilato, dicarboxilato, aminoácidos
e lipídios [ 48] Os peroxissomos podem se multiplicar através da divisão de
peroxissomos existentes, ou podem se formar de novo a partir do ER
[49 ,50 ]. Recentemente, foi demonstrado que as mitocôndrias
vesículas derivadas desempenham um papel na biogênese do peroxi-
alguns [ 51 ] Sugiura e colegas mostraram que o
A proteína peroxissômica PEX3 pode trafegar das mitocôndrias
em vesículas que são capazes de importar algum peroxi-
proteínas de membrana somática; estes derivados de mitocôndrias
as vesículas pré-peroxissômicas devem então se fundir com as derivadas de ER
vesículas para formar peroxissomos maduros [51 ] Tem
foi proposto que esta estratégia poderia prevenir o inap-
mistura adequada de peroxinas nas organelas de peroxi-
alguma origem, evitando assim a importação de peroxissomas
proteínas da matriz na mitocôndria ou ER [49 ].
O fato de que tanto autofagossomos quanto peroxissomos derivam
membrana e proteínas de várias fontes sugere que
este pode ser um tema comum na biogênese de organelas.
Vesículas derivadas de mitocôndrias podem se fundir com lisossomos,
embora se isso contribua para a biogênese do lisossoma
é desconhecido [ 52] LDs são outra organela candidata que
poderia derivar componentes de fontes múltiplas. Atualmente,
Acredita-se que os LDs se originem principalmente do ER. Quão-
sempre, a enzima de síntese de lipídios DGAT2, que se localiza em
tanto o ER quanto as mitocôndrias, podem catalisar o triacilglicerol
sintetizar e promover a formação de LD independente de seu
localização no ER [ 53 ]. Assim, é possível que os lipídeos
compreendendo LDs pode se originar de múltiplas organelas,
incluindo mitocôndrias, também.
Técnicas para estudar organela
interações
Nossa compreensão dos MCSs foi moldada pelas ferramentas
usado para estudá-los. Muitas técnicas bioquímicas têm
foi empregado para estudar os contatos de organela em detalhes finos
e identificar os componentes moleculares envolvidos nestes
contatos, incluindo co-fracionamento de membrana [54 , 55], co-
imunoprecipitação [56 , 57 , 58 ] e mais recentemente o
uso de biotinilação de proximidade com massa subsequente
espectrometria [ 59] Nesta seção de tecnologia, revisamos
abordagens de imagem para estudar contatos de organela com
ênfase em técnicas desenvolvidas recentemente.
Os contatos da membrana intracelular foram observados pela primeira vez usando
microscopia eletrônica (EM) como regiões de contato próximo
entre ER e membrana plasmática [ 60] e entre
ER e mitocôndrias [ 61] Recentemente, crio-EM, que
oferece resolução em escala molecular de estruturas celulares,
foi combinado com tomografia eletrônica (crio-ET)
para visualizar a ultraestrutura tridimensional do ER-
contatos de membrana plasmática [62 ]. Feixe de íons focado-
Scanning EM (FIB-SEM) usa um feixe de íons focado para
coletar uma imagem ao mesmo tempo moendo a especificação
superfície dos homens [63 ] e recentemente foi usado para sistema
visualizar de forma atômica os contatos de ER com múltiplas organelas
incluindo mitocôndrias, peroxissomos e multivesiculares
corpos, bem como membrana plasmática em neurônios [64 ]
(Figura 3 ). A principal força do crio-EM e FIB-SEM
é que essas técnicas permitem imagens de subcelulares
compartimentos com resolução espacial requintada, ou seja,
na ordem de nanômetros ou angstroms, enquanto seus
a maior fraqueza é que as condições de imagem precisam
identificar as células que estão sendo fixadas.
O uso de produtos de fusão fluorescentes geneticamente codificados
teins permite imagens dinâmicas de células vivas e organelas
contatos com especificidade molecular. No entanto, o uso de
mais do que algumas proteínas fluorescentes em qualquer espécie
os homens são dificultados pela incapacidade de distinguir vários
fluoróforos com espectros de emissão sobrepostos usando
filtros. Um estudo recente empregou imagens multiespectrais
e análise computacional para quantificar o nível do sistema
dinâmica de contatos de organela simultaneamente entre seis
diferentes organelas: lisossomos, ER, mitocôndrias, Golgi,
peroxissomos e LDs [ 5 ] (Figura 4) Com isso
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88 Tráfico de membrana
Figura 3
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ER PM Mitocôndria Endossomos / Vesículas de transporte Vesículas sinápticas ER Membrana Sites de contato
Opinião atual em biologia celular
FIB-SEM mostrando contatos ER-organela em um neurônio. Modelo tridimensional de organelas subcelulares de uma pilha de imagens FIB-SEM de um dendrítico
segmento dentro de um neurônio da região do cérebro do núcleo accumbens. As áreas da membrana em contato com o ER são mostradas em vermelho escuro. Barra de escala,
1,6 mm. Figura cortesia de Pietro de Camilli.
Figura 4
(uma) (c)
(b)
0 s
230
460
690
ER LDs Peroxissomos Golgi Lisossomos Mitocôndrias
LDs Peroxissomos Golgi Lisossomos Mitocôndrias
Mitocôndria
ER
LDs
Peroxissomos
Golg
eueu
ySossomos
Opinião atual em biologia celular
Organização de organelas e contatos revelados por microscopia de lâmina de luz de rede multiespectral. (a) Projeção de intensidade máxima de uma célula COS-7
expressando proteínas fluorescentes direcionadas a peroxissomos, mitocôndrias, ER e Golgi, e marcadas com corantes para marcar lisossomas e
LDs. (b) Exemplos de contatos interorganelos complexos e organização em imagens de folha de luz de rede segmentada. O ER foi excluído para maior clareza. (c)
Dinâmica das interações mitocôndrias-organelas em imagens de folha de luz de rede segmentada. As mitocôndrias são mostradas em cinza, enquanto os contatos entre
mitocôndrias e outras organelas são coloridas de acordo com a lenda. Os números representam o tempo em segundos. (b) é modificado com permissão de
[ 5 ]
Current Opinion in Cell Biology 2018, 53: 84-91 www.sciencedirect.com
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abordagem, verificou-se que organelas individuais são
altamente dinâmico e heterogêneo em seus inter-órgãos
contatos elle. Somando todos os pares de organela-organela
contatos, no entanto, revelou que o número de inter-
os contatos de organela foram notavelmente estáveis ao longo do tempo no
ausência de perturbação, levando à sua descrição como o
formando organela. Isso pode ser importante durante
elle biogênese para evitar direcionamento incorreto de proteínaspara o
membranas onde as proteínas ou lipídios se originam pela primeira vez
[49 ]. Dado que os MCSs são interfaces para a troca de
íons, lipídios e proteínas, outras funções possíveis de
MCSs podem servir como plataformas para citoplasma
Organelas em interação Cohen, Valm e Lippincott-Schwartz 89
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'organela interactome'. A principal força do fluorescente
a imagem do cence é que permite a observação de células vivas
e sua dinâmica. Um ponto fraco da imagem em geral,
seja microscopia de luz ou EM, é que esses
abordagens são ferramentas mais bem consideradas para geração de hipóteses
eração sobre contatos de organela porque a observação
ção de colocalização ou aposição próxima de duas organelas
por si só não é evidência de contato funcional.
Förster Resonance Energy Transfer (FRET) é uma molécula
técnica de imagem ular em que um fluoróforo doador
fundido a uma proteína transfere energia para um aceptor
fluoróforo, que então fica fluorescente se e somente se o doador
e os fluoróforos aceitadores estão dentro de 10 nm ou menos de cada
outro. Recentemente, ambos FRET e iluminação estruturada
Microscopia (SIM) tem sido usada para medir e visualizar
alize contatos mitocôndria-lisossoma em células vivas com
resolução espacial aumentada [ 37 ] Fluorescente bi-molecular
complementação de cence (BiFc) é uma proteína fluorescente
técnica de biossensor onde duas metades de um fluorescente
proteína (por exemplo, YFP) são fundidos a duas proteínas diferentes
[65 ,66 ]. Após a excitação, o construto BiFc apenas fluor-
esces quando as duas metades do fluoróforo são fundidas.
BiFc foi recentemente usado para detectar contatos entre
ER e mitocôndrias em leveduras [ 67] e células de mamíferos
[68 ]. Para descartar a possibilidade de que BiFc pode causar
localização constitutiva de contatos inter-organela, Jing
e colegas desenvolveram membrana induzível por luz
ER periférico amarrado (LiMETER), uma proteína de fusão
biossensor que contém o peptídeo sinal e um trans-
domínio de membrana de STIM1 fundido a GFP e um
ligante citoplasmático flexível com o Light Oxygen Volt-
domínio de detecção de idade (LOV2) derivado de Avena sativa
fotorofina 1 [ 69] Os autores demonstraram que
LiMETER sofreu acúmulo foto-indutível em
Junções de ER-membrana plasmática e permitidas específicas
rotulagem desses contatos. O recente desenvolvimento
ment de múltiplos sistemas optogenéticos para a detecção de
as interações teínas fornecem uma caixa de ferramentas molecular para o sistema
observações aticas de contatos dinâmicos de organelas em seus
estados nativos com perturbação mínima [ 70]
Conclusões e perspectivas futuras
Estudos recentes sugerem que diferentes organelas interagem
por meio de MCSs de inúmeras maneiras, impactando profundamente a célula
função. Uma função de célula chave afetada por MCSs é
biogênese e divisão de organelas. Interações de organela
não apenas conduzem a divisão de organelas específicas (ou seja, ER-
contatos de mitocôndrias para a divisão de mitocôndrias e ER-
contatos endossômicos para divisão endossômica), mas poderia
garantir o direcionamento unidirecional de proteína para um recém-
reações (como polimerização de actina) ou como montagem
locais para complexos de proteínas envolvidos na biossíntese e
sinalização celular. Neste último caso, os ajustes no
número, tamanho ou duração dos contatos da membrana podem
fornecer outra maneira de regular a composição do complexo de proteínas
nents em organelas separadas, potencialmente promovendo ou
inibindo sua formação e função. Como as ferramentas para
estudando MCSs para melhorar, podemos esperar muitos
descobertas adicionais sobre os mecanismos sob
mentira e funções dos contatos organela-organela.
Declaração de conflito de interesse
Nada declarado.
Reconhecimentos
Este trabalho foi apoiado pela Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill
e o National Institutes of Health sob o número de prêmio R00AG052570
(SC); a Universidade de Albany, SUNY (AMV); e o Howard Hughes
Instituto Médico (JL-S.).
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Usando uma estratégia de rotulagem de proximidade, os autores identificam VAPs no ER
e ACBD5 em peroxissomos como parte de um tethering ER-peroxissomo
complexo. Eles mostram que este complexo desempenha papéis na motilidade dos peroxissomas,
crescimento e homeostase lipídica.
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16/08/2021 Organelas interagindo
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Usando elegantes ensaios de fusão celular, os autores mostram que vesículas derivadas
tanto do ER quanto das mitocôndrias contribuem para a biogênese dos peroxissomos.
52. Soubannier V, McLelland GL, Zunino R, Braschi E, Rippstein P,
Fon EA, McBride HM: A vesicular transport pathway shuttles
carga de mitocôndrias para lisossomos. Curr Biol 2012, 22: 135-
141
53. McFie PJ, Banman SL, Kary S, Stone SJ: Diacilglicerol murino
aciltransferase-2 (dgat2) pode catalisar triacilglicerol
síntese e promover a formação de gotículas de lipídios independente de
sua localização no retículo endoplasmático. J Biol Chem 2011,
286: 28235-28246.
54. Rusinol AE, Cui Z, Chen MH, Vance JE: A unique mitochondria-
fração de membrana associada do fígado de rato tem um alto
capacidade de síntese de lipídios e contém secreção pré-golgi
proteínas incluindo lipoproteínas nascentes. J Biol Chem 1994,
269: 27494-27502.
55. Wieckowski MR, Giorgi C, Lebiedzinska M, Duszynski J, Pinton P:
Isolamento de membranas associadas às mitocôndrias e
mitocôndrias de tecidos e células animais. Nat Protoc 2009,
4: 1582-1590.
56. Eden ER, White IJ, Tsapara A, Futter CE: Contatos de membrana
entre endossomos e ER fornecem locais para ptp1b-
interação do receptor do fator de crescimento epidérmico. Nat Cell Biol
2010, 12: 267-272.
57 Costello JL, Castro IG, Hacker C, Schrader TA, Metz J,
Zeuschner D, Azadi AS, Godinho LF, Costina V, Findeisen P,
Manner A et al .: Acbd5 e membrana mediada por vapb
associações entre peroxissomos e ER. J Cell Biol
2017, 216: 331-342.
Os autores usam pull-down e espectrometria de massa para identificar VAPA e
VAPB no ER como parceiros de ligação da proteína peroxissomal ACBD5.
Eles mostram que a perda da associação peroxissomo-ER perturba o peroxissomo
expansão e movimento da membrana.
58 Hua R, Cheng D, Coyaud E, Freeman S, Di Pietro E, Wang Y,
Vissa A, Yip CM, Fairn GD, Braverman N, Brumell JH et al .: Vaps
e acbd5 amarrar peroxissomos ao ER para peroxissomos
63. Ohta K, Okayama S, Togo A, Nakamura K: Tridimensionalorganização da membrana do retículo endoplasmático ao redor
o local de constrição mitocondrial em células de mamíferos
revelado usando tomografia de feixe de íons focado. Microscopia
(Oxf) 2014, 63 (Suplemento 1): i34.
64 Wu Y, Whiteus C, Xu CS, Hayworth KJ, Weinberg RJ, Hess HF, De
Camilli P: Contatos entre o retículo endoplasmático e
outras membranas em neurônios. Proc Natl Acad Sci USA 2017,
114: E4859-E4867.
Usando FIB-SEM, os autores fornecem uma análise detalhada dos sites de contato
entre o ER e outras organelas nos neurônios.
65. Magliery TJ, Wilson CG, Pan W, Mishler D, Ghosh I, Hamilton AD,
Regan L: Detecção de interações proteína-proteína com um verde
armadilha de remontagem de fragmento de proteína fluorescente: Escopo e
mecanismo. J Am Chem Soc 2005, 127: 146-157.
66. Hu CD, Chinenov Y, Kerppola TK: Visualização das interações
entre as proteínas da família bzip e rel em células vivas usando
complementação de fluorescência bimolecular. Mol Cell 2002,
9: 789-798.
67. Bockler S, Westermann B: Os contatos ER mitocondriais são
crucial para a mitofagia em leveduras. Dev Cell 2014, 28: 450-458.
68. Harmon M, Larkman P, Hardingham G, Jackson M, Skehel P: A bi
sistema de complementação de fluorescência para detectar associações
entre o retículo endoplasmático e as mitocôndrias. Sci
Rep 2017, 7: 17467.
69. Jing J, He L, Sun A, Quintana A, Ding Y, Ma G, Tan P, Liang X,
Zheng X, Chen L, Shi X et al .: Mapeamento proteômico de ER-pm
junctions identifica a estimulação como um regulador do influxo de Ca (2) (+). Nat
Cell Biol 2015, 17: 1339-1347.
70. Benedetti L, Barentine AES, Messa M, Wheeler H, Bewersdorf J,
De Camilli P: interação de proteína ativada por luz com alta
confinamento subcelular espacial. Proc Natl Acad Sci USA 2018,
115: E2238-E2245.
71. Shai N, Schuldiner M, Zalckvar E: Nenhum peroxissomo é uma ilha -
sites de contato peroxissoma. Biochim Biophys Acta 2016,
1863: 1061-1069.
www.sciencedirect.com Current Opinion in Cell Biology 2018, 53: 84-91
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