Farmacologia do Sistema Colinérgico (SNA)

Prévia do material em texto

Roteiro: 
• Agonistas muscarínicos 
• Antagonistas muscarínicos 
• Agonistas nicotínicos 
• Antagonistas nicotínicos 
• Anticolinesterásicos 
Neurotransmissão colinérgica 
 
• Hemicolínio: droga que inibe captação de colina 
• Vesamicol: droga que inibe entrada da acetilcolina dentro da vesícula, onde será armazenada antes de ser 
liberada 
Neurotransmissão colinérgica: receptor muscarínico: 
 
• Receptores muscarínicos: acoplados a ptn G; não são canais; ativam vias de sinalização intracelular 
Os receptores muscarínicos medeiam a neurotransmissão parassimpática 
• 
• Receptores muscarínicos são encontrados nas células pós ganglionares do parassimpático 
Agonistas muscarínicos: 
• 
• Parassimpatomiméticos: mimetizam/ simulam resposta do parassimpático; estimulam diretamente receptores dos 
órgãos alvos com agonista muscarínico 
• Alcalóides naturais: encontrados nas plantas 
• Obs.: muscarina não é usada na clínica 
Efeitos dos agonistas muscarínicos 
• Parassimpatomiméticos 
 
Propriedades farmacocinéticas dos agonistas muscarínicos 
• Pouco absorvidos no SNC (hidrofílicos). Baixa capacidade de atravessar a BHE (ésteres de colina) 
• Alcaloides (pilocarpina) são bem absorvidos 
• Hidrolisados no TGI e pouco ativos por via oral 
• Hidrólise por colinesterases: 
o Acetilcolina > metacolina > carbacol e betanecol 
o Acetilcolina tem muita afinidade por acetilcolinesterase, e rapidamente é quebrada; já metacolina, 
carbacol e betanecol são mais resistentes a essa droga, durando mais tempo no corpo 
• Eliminação renal 
• 
Acetilcolina 
• Molécula endógena 
• Papel limitado na clínica: não é amplamente usada pois não tem grande seletividade, sendo mais difícil direcionar 
a resposta, devido ao fato dos receptores colinérgicos serem numerosos e distribuídos em vários órgãos; além 
disso, é rapidamente degradada pela acetilcolinesterase, não tendo efeito de longa duração 
• Se liga a receptores muscarínicos e nicotínicos 
• Rápida degradação 
• Utilizada por via tópica para indução de miose em cirurgia oftálmica 
 
Metacolina 
• Utilizada essencialmente na Pneumologia em testes de espirometria com broncoprovocação (metacolina por via 
aérea) 
• Pacientes com sintomas respiratórios e quadro clínico com mal definido, sem asma clínica aparente 
• Em pacientes asmáticos, se houver ativação colinérgica/ muscarínica, pacientes fazem broncoconstrição mais 
exacerbada do que pacientes não asmáticos 
• Paciente inala metacolina (agonista muscarínico), e depois faz espirometria (mede volume de ar expirado) 
• Mede-se expiração sem estímulo, depois realiza broncoprovocação – dar metacolina e pedir para paciente 
expirar novamente 
• Se houver redução do volume de expiração de cerca de 20% ou mais, paciente pode ser classificado como 
asmático 
• Contraindicado em caso de limitação grave do fluxo aéreo, infarto do miocárdio recente, hipertensão não 
controlada ou gestação 
 
Betanecol 
• Efeito principal em trato urinário e TGI 
• Indicado no tratamento de retenção urinária e esvaziamento inadequado da bexiga (retenção urinária pós -
cirúrgica e neuropatia autonômica diabética) 
o Ex: pós cirurgia: ativação parassimpática para contrair músculo detrusor da bexiga não foi ativada 
adequadamente, e paciente pode encher demais a bexiga e urinar por transbordamento = indicado 
betanecol 
o Ex: neuropatia autonômica diabética – perda da capacidade de contração pois nervos periféricos estão 
sendo perdidos; perda da inervação neural parassimpática na bexiga = dificuldade de contração = 
aumento do volume da bexiga sem reflexo de micção = paciente urina por transbordamento 
• Administrado por via oral ou subcutânea 
• Estimula também o peristaltismo do TGI 
• 
• OBS.: Agonista muscarínico contrai musculatura da bexiga 
• Betanecol ajuda a manter tônus muscular do músculo detrusor, contribuindo para contração e eliminação da 
urina 
Carbacol 
• Uso em oftalmologia (limitado) 
• Indicado no tratamento de glaucoma e indução de miose durante cirurgia ocular 
• Broncoprovocação com carbacol 
• 
Pilocarpina 
• Indicado no tratamento de xerostomia (boca seca) pós radioterapia de cabeça e pescoço 
o Obs.: pacientes submetidos a radioterapia de cabeça e pescoço tem redução da função das glândulas 
salivares; e pilocarpina aumenta a salivação 
• Xerostomia associada à síndrome de Sjögren (via oral) 
o Síndrome de Sjogren: doença autoimune, com produção de auto-anticorpos que destroem glândulas 
salivares e lacrimais; pacientes fazem uso de lagrimas artificiais, salivas artificiais; tem olhos secos 
também, e vermelhos/ irritados 
• Sudorese é efeito colateral frequente 
o Simpático libera acetilcolina nas glândulas sudoríparas 
• Indicado no tratamento do glaucoma (uso tópico) 
 
Agonistas muscarínicos e glaucoma 
• O humor aquoso é secretado pelo epitélio do corpo ciliar, flui para o espaço na frente da íris, atravessa pela 
rede trabecular e é drenado no pelo canal de Schlemm 
o Humor aquoso é líquido que banha estruturas na parte anterior do olho 
o Drenagem prejudicada = excesso de líquido = aumento da pressão intraocular 
• A atividade parassimpática medeia a contração do músculo constritor pupilar circular (causando a miose) e 
do músculo ciliar 
• A contração do músculo ciliar causa acomodação do foco para visão de perto (pois esse músculo realiza a 
acomodação do cristalino, que pode ficar mais abaulado/ esférico, mudando o grau de refração dos raios, 
interferindo no foco) e também coloca tensão sobre a rede trabecular, abrindo seus poros e 
facilitando a drenagem do humor aquoso para o canal de Schlemm 
• Logo, agonista muscarínico reduz pressão intraocular 
 
Glaucoma de ângulo aberto e fechado 
• 
• Glaucoma (aumento da pressão intraocular) de ângulo aberto tem progressão lenta, contínua, e principal causa 
de cegueira que pode ser evitada – detecção precoce = estabiliza drenagem e não prejudica visão 
• Glaucoma de ângulo aberto: malha trabecular se encontra parcialmente obstruída; fluido não é adequadamente 
drenado; aumento da pressão intra-ocular; pode ser controlado por anos com medicação, que aumenta abertura 
da malha, contrai músculo ciliar 
• Glaucoma de ângulo fechado: ângulo entre cristalino, íris e córnea é pequeno = drenagem muito inferior, como 
se tivesse obstrução total da drenagem do líquido; mais severo que o de ângulo aberto; demanda resolução 
cirúrgica (buraquinhos são feitos na íris para facilitar escoamento do humor aquoso); medicação também é 
utilizada inicialmente 
Cevimelina 
• Agonista preferencial de receptores M1 e M3, no epitélio das glândulas lacrimais e salivares 
• Mesmas indicações da pilocarpina no tratamento da xerostomia 
• Tem ação sialogógica (aumenta produção de saliva) de longa duração e menos efeitos adversos 
• Prescrita nos EUA 
• Custo mais alto que pilocarpina 
• Indicada na síndrome de Sjogren, e após radioterapia de cabeça e pescoço (xerostomia) 
Efeitos adversos dos agonistas muscarínicos 
• Diarreia 
• Cólicas intestinais 
• Náusea 
• Bradicardia 
• Hipotensão – moderada; pois vasos sanguíneos tem inervação prioritariamente simpática; logo, efeitos do 
sistema parassimpático não tem efeitos tão pronunciados na pressão arterial 
• Sensação de aperto na bexiga 
• Dificuldade de acomodação visual 
• Diaforese 
Contraindicações/ precauções dos agonistas muscarínicos: 
• Asma – broncoconstrição 
• DPOC - broncoconstrição 
• Obstrução urinária ou do TGI – aumento da peristalse pode levar a rompimento do estímulo; 
• Doença péptica – agonista acidifica mais ainda o estomago 
• Doença cardiovascular acompanhada de bradicardia 
• Hipotensão 
• Hipertireoidismo – agonistas podem causar fibrilação atrial 
Toxicologia 
• Intoxicação por pilocarpina, arecolina, muscarina 
• 
• Agonistas muscarínicos 
• Fármaco de escolha para reverter efeitos da intoxicação: antagonista muscarínico – atropina– muito utilizada, 
pois compete com o agonista, reduzindo a ação parassimpática 
Antagonistas muscarínicos: 
• 
• Parassimpatolíticos: droga que lisa/ acaba com resposta parassimpática 
• Antagonista tem afinidade pelo receptor, mas não o ativa/ estimula 
• Antagonistas competitivos tem ligação reversível 
Efeitos dos antagonistas muscarínicos: 
➢ Sistema Cardiovascular 
• Coração: Taquicardia 
• Circulação: pouco efeito na PA 
➢ Sistema respiratório 
• Broncodilatação e redução das secreções. Efeito mais pronunciado em pacientes com doença respiratória 
➢ Olhos 
• Midríase 
• Cicloplegia (paralisia da acomodação do cristalino) – mais difícil focar de perto 
➢ Trato GI 
• Redução da motilidade do TGI (escopolamina/buscopan) 
• Inibição das secreções (pirenzepina) 
➢ Glândulas sudoríparas 
• Inibição e ↑ temperatura 
➢ SNC 
• Atropina efeitos mínimos mas em doses tóxicas promove excitação e irritabilidade 
• Escopolamina (atravessa barreira hematoencefálica com mais facilidade) tem efeitos em doses terapêuticas causa 
sonolência, fadiga 
Ipatrópio, tiotrópio 
• Indicados no tratamento de DPOC 
• Administrados por inalação – ação preferencialmente local 
• Ipratrópio bloqueia todos os subtipos de M 
• Tiotrópio apresenta alguma seletividade para M1 e M3 – pode usado junto com Oladeterol, agonista beta-2 (do 
sistema nervoso simpático), potencializando broncodilatação; 
• 
Oxibutinina, tolterodina, darifenacina 
• Indicados no tratamento de hiperatividade vesical ou bexiga hiperativa 
• Oxibutinina X efeitos adversos: 
o Efeito colateral: ressecamento da boca – reduz produção de saliva, pois antagoniza efeito parassimpático; 
reduz motilidade TGI 
• Tolterodina. Mais seletiva, menos efeitos adversos 
• Darifenacina Mais seletiva, menos efeitos adversos 
 
• Numa condição normal, quando a bexiga está distendida, há reflexo de micção, onde a ativação do 
parassimpático leva a contração do músculo detrusor e eliminação da urina 
• Na bexiga hiperativa, o tônus muscular está mais intenso; músculo detrusor está mais contraído do que devia 
mesmo na presença de pouca urina = urgência miccional + aumento da frequência de micção 
• Antagonista muscarínico = diminui tônus/ contração da bexiga 
Pirenzepina 
➢ Tratamento de úlcera péptica 
• Na úlcera péptica, há aumento da secreção ácida do estomago; e pirenzepina reduz secreção ácida 
• Efeitos adversos – por conta deles não é tão utilizada atualmente no tratamento de úlcera péptica 
• Substituído por antagonistas H2 (de histamina) e inibidores da bomba de prótons – mais usados no tratamento 
da úlcera péptica 
Escopolamina (L-hioscina) 
• Alívio de cólicas abdominais 
• Redução de tônus e motilidade do TGI 
• Prevenção da cinetose (SNC) 
o Cinetose: enjoo provocado pelo movimento 
 
Tropicamida 
• Uso oftálmico diagnóstico 
• Uso tópico (colírio) 
• Provoca midríase 
 
• Importante para fazer exame de fundo de olho 
Benztropina, triexifenidil e biperideno 
• Indicação na doença de Parkinson 
o No Parkinson, há diminuição de neurônios dopaminérgicos nos núcleos da base; 
• Aminas terciárias que atravessam a BHE – atuam no SNC 
• Promovem um equilíbrio entre a sinalização dopaminérgica e colinérgica nos núcleos da base (pode reduzir 
tremores no Parkinson) 
Atropina 
• Indicado para pacientes com bradicardia após infarto agudo do miocárdio – acelera FC 
• Intoxicação por inibidor de colinesterase = mais acetilcolina = aumento dos efeitos parassimpáticos; atropina 
bloqueia efeitos parassimpáticos 
• Profilaxia de aspiração (pré-anestésico) 
• Contraindicada em pacientes com hiperplasia prostática benigna, obstrução do TGI e glaucoma de ângulo 
fechado 
Intoxicação por atropina 
 
• Em baixas doses atropina pode causar bradicardia transitória; a atropina inibe o auto-receptor no terminal pré 
sináptico, deixando de inibir a liberação de Acetilcolina, havendo maior liberação de acetilcolina 
 
• Seco: bloqueio de saliva/ sudorese/ produção de lagrimas 
• Cego como morcego: dilata muito a pupila (entra muita luz), não consegue focar no que estiver perto = 
desorientação visual 
• Vermelho como uma beterraba: redução da sudorese = aumento da TE; ocorre vasodilatação para tentar perder 
calor para ambiente = mecanismo compensatório para perda de calor 
• Maluco como um chapeleiro: quadro de intoxicação de atropina – vai para SNC = excitabilidade exagerada, 
irritabilidade... 
• Sons abdominais praticamente ausentes pela redução da motilidade gastrointestinal 
• Reversão de quadro por intoxicação por atropina: mecanismo de aumentar acetilcolina endógena, para que ela 
compita com a atropina – e isso é feito diminuindo acetilcolinesterase 
Neurotransmissão colinérgica: receptor nicotínico: 
 
 
• Receptores nicotínicos: canais iônicos que permitem influxo/ efluxo de íons, ativados por acetilcolina como 
ligante endógeno; controlados por neurotransmissores 
No SNP os receptores nicotínicos medeiam a neurotransmissão ganglionar além da sinalização na JNM 
• 
• Receptores nicotínicos são encontrados na sinapse do gânglio parassimpático ou simpático 
• Sinalização no músculo esquelético é mediada por Ach via receptores nicotínicos = despolarização + potencial 
de ação = aumento de cálcio citosólico e contração 
Agonistas e antagonistas nicotínicos 
• Receptores nicotínicos do sistema nervoso não são iguais aos do músculo 
• Os agonistas nicotínicos, exceto acetilcolina e nicotina apresentam seletividade para Nm ou Nn 
• 
• Acetilcolina é um ligante endógeno = ativa todos; nicotina – ativa da JNM e sistema nervoso 
• Agonistas e antagonistas tem seletividade; ex – tem agonista que so age no nicotínico do neurônio/ músculo, e o 
mesmo vale para antagonista 
 
Antagonistas nicotínicos ganglionares: 
 
• Esses compostos são antagonistas de receptores nicotínicos ganglionares 
• Podem agir nos gânglios simpáticos ou parassimpáticos – efeitos não específicos 
• Efeitos em cada sistema refletem o tônus predominante daquele sistema; ex – vasos sanguíneos – função 
simpática predomina, logo, ao bloquear gânglios há bloqueio simpático 
o Ex: bexiga – predominantemente inervação parassimpática 
• Fármacos sem grande seletividade, logo, não são usados mais na prática clínica 
Nicotina 
• Agonista parcial de receptores Nn (nicotínico neuronal) 
• Indicada para a cessação do tabagismo na terapia de reposição de nicotina 
• Goma de mascar, pastilha ou adesivos cutâneos 
Vareniclina 
• Agonista parcial de receptores Nn do subtipo ɑ4β2 – receptores com mais relação com a dependência a 
nicotina 
• Indicada para a cessação do tabagismo na terapia de reposição de nicotina 
• Pode promover alterações de humor, comportamento e aumento do risco cardiovascular 
 
Bloqueadores neuromusculares: 
 
• Bloqueadores neuromusculares – agem nos receptores nicotínicos da junção neuromuscular 
• Agonistas e antagonistas dos receptores nicotínicos promovem bloqueio neuromuscular 
• Bloqueadores musculares despolarizantes – agonista do receptor nicotínico muscular 
Suxametônio (Succinilcolina) 
• Agonista Nm, atua na JNM 
• Induz despolarização rápida da placa motora terminal, induzindo fasciculação seguida da paralisia flácida 
• Usado na indução do bloqueio neuromuscular em cirurgias e durante a intubação – é importante reduzir 
movimentação da musculatura esquelética 
• Bloqueador despolarizante rapidamente hidrolisado – usado em procedimentos curtos 
• Receptores ficam dessensibilizados por um intervalo de tempo 
• 
• Suxametônio despolariza/ ativa a célula, mas logo depois o receptor fica dessensibilizado, não podendo ser 
ativado pela acetilcolina de novo = paralisia flácida 
• Para promover bloqueio neuromuscular primeiro precisa despolarizar/ ativar a célula neuromuscular 
 
• Reações indesejadas: 
o Induz dor pós operatória 
o Bradicardia (por seu efeito muscarínico) 
o Aumenta os níveis de K+ plasmáticoo Em pacientes predispostos pode desencadear hipertermia maligna 
• Contraindicações: 
o Pacientes com história pessoal ou familiar de hipertermia maligna (resposta hipermetabólica; pacientes 
tem canal de cálcio mutado, e alguns compostos podem promover resposta hipermetabólica que pode 
levar a morte) 
o Miopatias 
o Queimaduras graves – por conta do aumento de potássio plasmático 
Antagonistas nicotínicos do Nm bloqueadores musculares 
• Fármacos não despolarizantes (não despolarizam previamente o músculo) 
• Usados para facilitar a intubação e relaxar a musculatura esquelética durante a cirurgia 
• Classificados em fármacos de ação curta, intermediária e longa 
Bloqueadores neuromusculares 
 
Reversão do bloqueio neuromuscular 
• Administração de anticolinesterásicos (Neostgmina) = aumento de acetilcolina endógena na fenda sináptica, que 
compete com bloqueador neuromuscular 
• Ciclodextrina sintética (sugamadex) se liga ao roncurônio, formando um complexo que facilita a eliminação 
(renal) 
Ação da colinesterase 
• 
• Acetilcolinesterase degrada a acetilcolina na fenda sináptica em colina e ácido acético, e é responsável pelo 
térmico da sinalização da ACh 
• Butilcolinesterase está presente no fígado e plasma 
• 
Inibidores de acetilcolinesterase (acetilcolinesterásicos) 
• Inibem a atividade das colinesterases (acetilcolinesterase e butirilcolinesterase) 
• São classificados em: 
o De ação curta: Edrofônio 
o De ação intermediária: neostigmina, piridostigmina, fisostigmina,... 
o Irreversíveis: organofosforados 
• 
• Algumas dessas moléculas são fármacos, como a neostigmina, e outros compostos não são fármacos 
• 
• Carbamatos fazem inibição reversível 
• Organofosforados fazem inibição irreversível 
• Enzima quebra carbamato, e grupo carbamill fica ligado na acetilcolinesterase, a inibindo; mas essa inibição é 
irreversível; quando carbamil sai a enzima volta a ser ativa 
• Organofosforado – quando encontra acetilcolinesterase transfere radical com fosfato orgânico, que vai ficar 
ligado na acetilcolinesterase, e essa ligação é irreversível; 
Inibidores de acetilcolinesterase 
• 
• Edrofônio é um álcool 
• Neostigmina e fisostigmina (e edrofônio) são fármacos 
• Carbarila é inseticida 
• 
• Ecotiofato – único usado na clínica 
• Os outros são inseticidas/ pesticidas 
Edrofônio 
• Anticolinesterásico de ação rápida devido a rápida eliminação renal 
• Efeito restrito ao SNP 
• Usado no diagnóstico complementar de miastenia gravis 
• 
• Ele aumenta a acetilcolina na fenda sináptica 
• Na miastenia, o aumento da ACh na fenda sináptica = retorno da contração da musculatura de maneire correta 
Neostigmina 
• Anticolinesterásico de duração intermediária (carbamato, inibidor reversível) 
• Indicado no tratamento de miastenia gravis (Pirostigmina também é indicada) 
• Indicado no tratamento de íleo paralítico e atonia da bexiga 
• Reversão do bloqueio neuromuscular e na intoxicação por atropina 
• Pouco absorvida após administração oral – indicação via parenteral no geral 
• 
Fisostigmina e ecotiofato 
• Indicados para o tratamento de glaucoma 
• Em condições crônicas quando os pacientes se tornam refratários aos fármacos de primeira escolha 
Inibidores de acetilcolinesterase e Doença de Alzheimer (DA) 
• Pacientes com DA apresentam perda de neurônios colinérgicos nos núcleos da base 
• 
• DA = redução de acetilcolina no cérebro; inibidor de colinesterase chega no cérebro e aumenta Ach nos 
neuronios colinérgicos 
• 
Intoxicação por anticolinesterásicos 
• Organofosforados – Inseticidas e Gás Sarin; Chumbinho 
• Sintomas da intoxicação aguda: Sintomas muscarínicos e nicotínicos 
o Miose acentuada 
o Dor ocular 
o Prejuízo da visão 
o Espasmo ciliar 
o Broncononstrição e aumento de secreção 
o Náusea, vômitos, dores abdominais e diarreia 
o Sudorese 
o Salivação extrema 
o Confusão mental, ataxia 
o Cansaço e fraqueza intensa e paralisia 
o Paralisia dos músculos respiratórios 
• Tratamento: 
o Atropina para antagonizar os efeitos muscarínicos 
o Medidas de suporte geral incluem interrupção da exposição, lavagem gástrica, desobstrução das vias 
aéreas, assistência ventilatória 
o Pralidoxima (2-PAM) para organofosforados 
o 
• 
• Pralidoxima se liga ao radical fosfato – ajuda reativar enzima inativa 
Fármacos que atuam no sistema colinérgico 
• Hemicolínios* – bloqueiam a captação de colina 
• Vesamicol* – bloqueia o transportador vesicular de acetilcolina 
• *Exclusivamente na pesquisa 
 
Questões para fixação: 
 
• 
• 
•