Genética - Imprinting genômico e dissomia uniparental

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GENÉTICA
Imprintin� genômic� � dissomi� uniparenta� ⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀ ⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀
↪ Processos epigenéticos
↪ Epigenética, “epi” acima “genética” dos genes; Características de organismos que
se modificam e podem ser passadas adiante sem envolver mudanças nas sequências
de bases no DNA do organismo
↪ Imprinting genômico: 1% dos genes autossômicos são transmitidos de modo ativo
por apenas um dos progenitores
→ Metilação de DNA
→ Acetilação de histonas
↪ Dissomia uniparental: o par de cromossomos provém do mesmo progenitor
→ Normalmente o que ocorre na produção de gametas é divisão do material
genético, para depois ser completado pelo gameta correspondente. No
entanto, o que pode ocorrer é a não divisão e o gameta carregar 46
cromossomos e não 23. Dessa forma, quando ocorre a fecundação ser 46 [de
um gameta] + 23 [gameta correspondente]; O corpo consegue detectar o erro e
tentará eliminar esse conteúdo extra, caso o conteúdo eliminado seja o que
deveria ter permanecido, só restará informações de um único progenitor;
IMPRINTING GENÔMICO
→ É um processo biológico normal, onde um gene ou grupo de genes é
marcado bioquimicamente com informações sobre sua origem parental
→ Assim, haverá uma marcação específica se o gene teve origem paterna ou
materna e, deste modo, se deve ser expresso ou não a fim de manter um
funcionamento celular normal
QUANDO ISSO SE TORNA UM PROBLEMA?
Explicação desse slide:
➔ Um dos dois [genes] estará ativo, outro estará inativo
➔ Se um dos dois genes sofre o imprinting [ex materno] ou seja é
inativado; espera-se que o gene paterno seja ativo;
➔ Se o gene que deveria estar ativo [paterno] sofre deleção [cromossomo
15]; faltará a expressão da parte paterna resultará na doenças
➔ A doença não é o imprinting e sim: imprinting + deleção
➔ Prader-willi syndrome
COMO É FEITO O IMPRINTING
➔ Marca covalente: a metilação do DNA (CH3)
➔ Ocorre normalmente na região promotora do gene
➔ Grupos metila são adicionados a certas regiões dos cromossomas
[principalmente ilhas CpG], e isso impede a ligação dos fatores de
transcrição, assim cessando a expressão daquele gene.
➔ Metiltransferase leva esse grupo metila
➔ Gene imprintado → Gene silenciado → Gene inativado
QUANTO TEMPO PERMANECE IMPRINTADO?
→ Como o processo não altera as sequências de bases do DNA, é considerado
evento epigenético
→ O processo está relacionado à especializada maquinaria enzimática nuclear
a qual mantém essas marcas mesmo durante os ciclos de divisão celular.
Assim, as células filhas carregarão o mesmo imprinting de suas células mães,
como se fosse uma espécie de herança epigenética
QUANDO É FEITO?
→ Durante o desenvolvimento dos gametas ocorre a desmetilação do genoma
e, após a maturação destas células, ocorre a metilação de novo.
→ O processo enzimático responsável não está totalmente esclarecido, mas
sabe-se da existência de um centro de imprinting (IC)
→ Subsequentemente, durante a embriogênese, os alelos dos genes
imprintados são mantidos em um dos estados epigenéticos: imprintado ou
não imprintado
CONSEQUÊNCIA FUNCIONAL
→ Essa marcação resulta na ativação ou na inativação da expressão de um
certo gene ou conjunto de genes.
→ Há assim uma quebra da regra usual, que diz que ambos os alelos serão
expressos: no imprinting apenas um dos dois alelos será expresso, enquanto o
outro será silenciado, causando uma espécie de haploidismo uniparental com
relação a tal gene
Para que serve?
→ Funcionalmente estes genes serão haploides
→ Vamos imaginar uma situação hipotética: Gene A [paterno] é imprintado;
Gene B não é imprintado [nem da mãe, nem do pai]; Gene C [materno] é
imprintado
→ O gene A terá somente expressão materna, alelo paterno
inexpressivo; Enquanto o C somente paterna, alelo materno
inexpressivo. O produto de ambos é normal e suficiente para o
funcionamento da célula
→ O gene B tem expressão em ambos os alelos, o seu produto também é
normal para o funcionamento da célula
COMPARAÇÃO COM INATIVAÇÃO DO X
→ A conversão de um dos cromossomos X, na célula feminina, em um
corpúsculo de Barr não é exemplo de imprinting, posto que é um processo
aleatório que ocorre nas células do feto feminino; não é herança epigenética
GENES IMPRINTADOS CODIFICAM PARA O QUÊ?
→ Apesar de a maioria dos genes imprintados codificarem para proteínas,
outros codificam para transcritos de RNA não traduzidos; [exemplo micro
RNAs (dúvida)]
QUAIS LOCAIS DE IMPRINTING
→ Atualmente conhece-se cerca de 60 genes que sofram este processo, mas
estima-se a existência de cerca de 200
→ Foco dessa aula:
→ Região 15q11-q13 [braço longo cromossomo 15, região 1, banda 1 a 3]
→ Síndromes de Prader-Willi e Angelman
DOENÇAS E O IMPRINTING
↪ Podem ser detectadas por métodos de fluorescencia, exemplo FISH
↪ O cariótipo não acusará nenhuma alteração, necessitando de testes mais
específicos
↪ Exemplo: Análise dos microssatélites + FISH
Síndrome de Prader-Willi
Três formas dessa patologia acontecer
↪ Deleção 15q11-q13 do cromossomo de origem paterna (70%)
↪ Dissoma uniparental (25-30%)
↪ Deleção do Centro de Imprinting (2-5%)
→ Os alelos maternos estão imprintados e os paternos deveriam expressar a
informação genética
→ Não há informação gênica, ou seja, não há transcrição [da parte paterna]
→ Região PWS (vários genes)
→ Importante diagnóstico precoce para introduzir dietas apropriadas e
estimular o hábito de exercícios físicos; risco de morte precoce
Características da síndrome:
→ Hipotonia
→ Dificuldades alimentares
→ Hipogonadismo
→ Atraso psicomotor
→ Hipergadia → obesidade
→ Baixa estatura
→ Atraso mental moderado
Síndrome de Angelman
Quatro formas dessa patologia acontecer
↪ Deleção 15q11-q13 do cromossomo de origem materna (60 - 75%)
↪ Dissoma uniparental (2 - 3 %)
↪ Deleção do Centro de Imprinting (2-5%)
↪Mutação do gene UBE3A (5-10%)
→ Os alelos paternos estão imprintados e os maternos deveriam expressar a
informação genética
→ Não há informação gênica, ou seja, não há transcrição [da parte materna]
Características da síndrome:
→ Retardo mental
→ Ataxia
→ Risadas paroxísticas
→ Epilepsia
→ Ausência de fala
→ Mandíbula proeminente
MAIS INFORMAÇÕES SOBRE AS FORMAS:
Deleção
→ A desmetilação não ocorre e nem a remetilação
→ Podendo ter apenas a expressão materna [Prader Willi] ou apenas a paterna
[Angelman]
Dissomia uniparental
→ Erro na meiose que faz com que dois cromossomos homólogos migram
para a mesma célula filha
→ O resultado no zigoto seria uma trissomia para aquele cromossomo (2
cópias homólogas de um dos pais e um cromossomo homólogo de outro)
→ Porém, as vezes, o zigoto consegue eliminar um dos 3 cromossomos que
desequilibra o conjunto diplóide
→ Quando os dois cromossomos que ficam são do mesmo progenitor, falamos
de dissomia uniparental
Falha do mecanismo de imprinting (SA) (2 a 5%)
→ O gene UBE3A estaria imprintado tanto no pai, quanto na mãe; assim não
haveria expressão materna
→ Causada por alterações no padrão de metilação do cromossomo 15 materno,
devido a alterações no centro de imprinting, resultando em um padrão de
imprinting genômico paterno em ambos os cromossomos 15 herdados
Mutação no Gene UBE3A (SA)
→ A mutação nesse gene pode impedir que esse seja expresso
→ A grande maioria das mutações identificadas se deve a pequenas deleções
ou inserções que podem causa um deslocamento do quadro de leitura e
geralmente levam a códons que alteram apenas um ou dois aminoácidos da
proteína codificada
RELEMBRANDO: Gene é uma sequência de DNA cromossômico que é necessária para a produção de um
produto final, que pode ser tanto uma RNA quanto uma proteína. Eles são heterogêneos: possuem éxons –
regiões codificantes - e íntrons – regiões não codificantes, que sairão pelo splicing alternativo. - Extremidade 5’:
região promotora, onde se inicia o processo de transcrição (produção de RNA). - Extremidade 3’: região de
término, onde a transcrição tem parada.