HIPERPARATIREOIDISMO PRIMÁRIO E SECUNDÁRIO

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HIPERPARATIREOIDISMO PRIMÁRIO E
SECUNDÁRIO
FISIOLOGIA
INTRODUÇÃO
● as glândulas paratireoides são do tamanho de uma ervilha, e estão localizadas nos
polos superior e inferior das bordas posteriores dos lobos laterais da glândula
tireoide;
● consistem sobretudo de células principais produtoras de paratormônio (PTH);
● o PTH desempenha importante papel na remodelagem óssea e na homeostasia
do cálcio, além de participar da excreção renal de fosfato e na ativação da
vitamina D;
PARATORMÔNIO (PTH)
● possui síntese e liberação contínuas, com cerca de 6 a 7 pulsos superpostos a cada
hora;
● o hormônio intacto representa 10% dos peptídeos circulantes relacionados com o
PTH → mas há presença de múltiplos produtos de degradação de PTH;
● regulação e liberação :
○ o PTH é controlado por um estreito sistema de retroalimentação;
○ estimulação →
■ concentrações plasmáticas baixas de cálcio (hipocalcemia);
■ concentrações altas de fosfato (hiperfosfatemia) → importante em
pacientes com comprometimento da função renal;
■ concentrações relatiamente baixas de magnésio (hipomagnesemia
leve-moderada);
■ catecolaminas;
○ inibição →
■ concentrações plasmáticas altas de cálcio (hipercalcemia);
■ altos níveis de vitamina D;
■ concentrações muito baixas de magnésio (hipomagnesemia grave);
● receptores :
○ PTH1R → é expresso nos osteoblastos ósseos e no rim - medeia os efeitos
fisiológicos do PTH;
○ PTH2R e PTH3R → importância fisiológica ainda não foi bem esclarecida;
● efeitos fisiológicos :
○ rins e ossos constituem os principais órgãos-alvo;
○ principal resposta é a elevação dos níveis plasmáticos de cálcio;
○ rins (ação direta) →
■ provoca aumento da reabsorção renal de cálcio;
■ aumenta excreção renal de fosfato (por diminuição na expressão
dos cotransportadores de sódio/fosfato) e potássio (inibe
reabsorção);
■ conversão na forma ativa da vitamina D (por meio da
1alfa-hidroxilase);
○ ossos (ação direta) →
■ provoca mobilização de cálcio do osso (reabsorção óssea pelos
osteoclastos) - primeiramente estimula osteoblasto, forma RANK,
estimula osteoclasto;
■ obs: embora elevações crônicas do PTH resultem em reabsorção
óssea, a administração intermitente desse hormônio estimula mais a
formação do que a reabsorção óssea;
○ TGI (ação indireta) →
■ há aumento da absorção intestinal de cálcio indiretamente pela
vitamina D (calcitriol);
CÁLCIO
● 99% do cálcio presente no corpo humano estão depositados nos ossos e nos
dentes;
● a pequena quantidade encontrada no plasma é dividida em três frações → cálcio
ionizado (50%), cálcio ligado às proteínas (40%) e cálcio complexado com citrato e
fosfato, formando complexos solúveis (10%);
● homeostasia :
○ concentrações plasmáticas normais de Ca2+ variam entre 8,5 e 10,5 mg/dL e
são reguladas principalmente pelas ações do PTH, da vitamina D e da
calcitonina sobre três tecidos :
■ osso → cálcio está distribuído em um reservatório rapidamente
intercambiável (envolvido na homeostasia do cálcio sérico) e em um
reservatório estável;
■ rim → praticamente todo o cálcio filtrado é reabsorvido (40% dessa
reabsorção é regulada pelo PTH);
■ intestino → absorve cerca 300mg/dia a partir da dieta (30% do
ingerido) - essa porcentagem é significativamente aumentada pela
vitamina D;
● funções fisiológicas :
○ o cálcio é um mensageiro intracelular essencial e um cofator de várias
enzimas → a estabilidade dos níveis é fundamental para a função
fisiológica normal;
○ canal de sódio regulado por voltagem dependente da concentração
extracelular de cálcio;
○ desempenha diversas funções na coagulação do sangue, na manutenção
da integridade do esqueleto e na modulação da excitabilidade
neuromuscular;
VITAMINA D
● o PTH estimula a conversão da forma ativa da vitamina D;
● essa vitamina, bem como a presença de níveis elevados de Ca2+, suprime a
atividade da 1a-hidroxilase, diminuindo sua própria síntese e favorecendo a síntese
de 24,25(OH)2D, a forma menos ativa do hormônio;
● principais efeitos fisiológicos :
○ órgãos-alvo principais são :
○ intestino → aumentar a absorção de cálcio;
○ osso → papel na regulação da reabsorção e formação óssea;
○ rim → facilitar a reabsorção de cálcio mediada pelo PTH;
○ glândulas paratireoides → suprimir a síntese de PTH;
○ outros → efeitos fisiológicos adicionais na modulação da resposta imune, da
reprodução, da função cardiovascular e da diferenciação e da proliferação
celulares;
● níveis anormais :
○ excesso → pode levar a calcinose (calcificação dos tecidos moles),
deposição de Ca2+ e PO4 nos rins e aumento dos níveis plasmáticos de
Ca2+ (resultando em arritmia cardíaca);
○ deficiência → resulta em deformidades ósseas (raquitismo) nas crianças e
em diminuição da massa óssea (osteomalacia) nos adultos, está associada a
fraqueza, arqueamento dos ossos de sustentação do peso, defeitos dentários
e hipocalcemia;
CALCITONINA
● contrabalanceia os efeitos do PTH;
● liberação é regulada pelos níveis plasmáticos de cálcio;
● efeitos fisiológicos :
○ redução da reabsorção óssea (diminui as concentrações plasmáticas de
Ca2+ e fosfato);
○ aumenta a excreção urinária de cálcio;
Proteína relacionada com o PTH (PTHrP)
● simula os efeitos fisiológicos do PTH no osso e no rim;
● como é expressa em múltiplos tecidos, não medeia seus efeitos de modo
endócrino, porém se comporta de maneira parácrina ou autócrina;
● liga-se ao PTHR1 no osso e no rim, resultando em níveis plasmáticos elevados de
cálcio;
HIPERPARATIREOIDISMO PRIMÁRIO → problema na paratireoide (ex. hiperplasia,
adenoma);
HIPERPARATIREOIDISMO SECUNDÁRIO → problema renal (doença renal crônica);
HIPERPARATIREOIDISMO TERCIÁRIO → hiperfunção da paratireóide crônica, por erro
no receptor de cálcio (ex. ficou muito tempo com hiperpara secundário, receptores
ficaram hipersensíveis, após transplante renal o processo está cronificado, paratireoides
começa a produzir com mínimos estímulos);
HIPERPARATIREOIDISMO PRIMÁRIO
DEFINIÇÃO E EPIDEMIOLOGIA
● é um distúrbio que resulta da hipersecreção e PTH pelas glândulas paratireoides
● é a causa mais comum de hipercalcemia diagnosticada ambulatorialmente;
● pode ocorrer em qualquer idade, mas é mais frequente entre os 40 e 65 anos;
● maior prevalência no sexo feminino (proporção de 3:1);
● é uma doença relativamente comum (prevalência estimada de 1 a 7 casos por 1.000
adultos);
ETIOLOGIA
● adenoma único : responsáveis por 85 a 90% dos casos;
● hiperplasia : aprox. 6% dos casos → hiperfunção nas glândulas
● adenoma duplo / múltiplo : aprox. 4% dos casos;
● carcinoma :
○ menos de 1% dos casos;
○ caracterizado por adesão do tecido glandular às estruturas adjacentes;
○ tem crescimento lento e, de certa maneira, é indolente;
○ em geral, têm tamanho muito maior do que o das lesões benignas;
○ grande maioria é funcionante;
● síndromes familiares : podem surgir isoladamente ou associar-se a doenças
endócrinas hereditárias autossômicas dominantes, como :
○ neoplasias endócrinas múltiplas tipo 1 (MEN1), tipo 2A (MEN2A) e tipo 4
(MEN4);
○ síndrome do hiperparatireoidismo–tumor de mandíbula (HTM);
○ hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH);
● outros : terapia com lítio; irradiação externa do pescoço;
QUADRO CLÍNICO
● HPT primário clássico →
○ nefrolitíase (15-20%);
○ osteíte fibrosa cística (doença óssea - <5%);
● forma assintomática :
○ caracteriza-se pela ausência de envolvimento ósseo e renal;
○ no entanto, muitos pacientes podem apresentar sintomas vagos ou
inespecíficos → como astenia, cansaço fácil, depressão, transtornos da
memória, etc;
○ ocorre na maioria dos pacientes (80 a 90%) → hipercalcemia e aumento
dePTH diagnosticado em exames de rotina;
● nefrolitíase :
○ cálculos renais são vistos em 15 a 20% dos pacientes;
○ nefrolitíase normalmente é recorrente;
○ pode haver presença de múltiplos cálculos;
○ complicações a incluem perda gradativa da função renal e, mais raramente,
nefrocalcinose;
● osteíte fibrosa cística :
○ há maior perda de osso cortical do que trabecular;
○ pode ser assintomático ou haver queixas de dores ósseas(de intensidade
e localização variáveis), fraturas patológicas e fraqueza muscular
(geralmente proximal);
○ deformidades e comprometimento progressivo da deambulação também
podem ocorrer;
○ achados radiológicos :
■ o mais sensível e específico da osteíte fibrosa cística é a reabsorção
óssea subperiosteal (mais bem evidenciada nas falanges e porções
distais das clavículas);
■ osteopenia generalizada (nos casos mais graves);
■ desmineralização “em sal e pimenta” do crânio;
■ tumores marrons ou osteoclastomas →
● processo reativo não neoplásico (devido a reabsorção óssea e
lesão óssea localizada, induzido pelo PTH);
● seu nome deriva de seu aspecto marrom avermelhado
decorrente de micro hemorragias e deposição de
hemossiderina;
● radiologicamente, caracterizam-se como lesões líticas, bem
definidas, que expandem ou erodem o osso afetado;
● podem simular uma neoplasia primária óssea ou lesão
metastática;
● outras manifestações :
○ cardiovasculares → aparecem em taxas variáveis → incluem HAS, hipertrofia
ventricular esquerda, doença arterial coronariana, calcificações valvulares e
miocárdicas, dislipidemias;
○ psiquiátricas → podem ocorrer em até 23% dos pacientes → mais comuns
são depressão e ansiedade, mas também pode haver fadiga, perda de
memória, dificuldade de concentração, irritabilidade, somatização, bem como
transtornos do humor e do sono;
Crise hipercalcêmica
● é rara;
● consiste em crise hipercalcêmica ou crise paratireóidea, que é uma emergência
médica e se caracteriza por hipercalcemia muito grave (cálcio sérico > 14 mg/dℓ
[3,5 mmol/ℓ]);
● mais frequente em pacientes com carcinoma paratireóideo (vista em cerca de 15%
dos casos) do que com adenomas (< 2%);
● sinais mais usuais são desidratação (decorrente de poliúria e vômitos), arritmias
cardíacas e sintomas neurológicos variando de sonolência e confusão mental a
estupor e coma;
Hiperparatireoidismo primário normocalcêmico
● caracterizam-se por elevação dos níveis séricos do PTH, pelo menos em duas
ocasiões, associada a valores do cálcio sérico persistentemente normais, na
ausência de causas secundárias de elevação do PTH;
● por definição, cálcio ionizado, 25(OH) vitamina D (25OHD), excreção urinária de
cálcio e função renal precisam estar normais;
● cerca de 19 a 22% dos pacientes progridem para hipercalcemia;
DIAGNÓSTICO
● caracteriza-se por → hipercalcemia + PTH elevado ou inapropriadamente normal
(enquanto nas outras condições de hipercalcemia há inibição das paratireoides)
LABORATORIAL
● dosagem sérica :
○ cálcio → elevado (90%) ou
normal;
○ fósforo → baixo (25 a 50%)
ou normal;
○ PTH intacto → (90%);
○ vitamina D (25OHD);
○ creatinina;
○ albumina;
○ fosfatase alcalina;
● urina de 24 h : para dosagem de cálcio;
IMAGEM
● densitometria óssea :
○ em coluna, fêmur proximal e rádio (terço distal);
○ pode haver osteopenia ou osteoporose (predominantemente em osso
cortical);
● RX :
○ de coluna, fêmur proximal e rádio (terço distal);
○ achados : reabsorção óssea subperiosteal (falanges, clavículas etc.) ;
aspecto em “sal e pimenta” do crânio ; lesões osteolíticas (tumores marrons)
; perda da lâmina dura dos dentes ; osteopenia/fraturas vertebrais ;
nefrolitíase, nefrocalcinose ; condrocalcinose (em até 10%);
● US de abdome : pesquisar litíase renal, mesmo em pacientes assintomáticos;
● cintilografia óssea :
○ classicamente considerada exame padrão-ouro → sensibilidade aproximada
de 88,4% para adenomas únicos; 44,4% para hiperplasia; e 30% para
adenomas duplos;
○ apresenta áreas de hipercaptação focal ou difusa;
○ efetividade depende do tamanho e do peso da lesão paratireóidea;
○ falso-positivos → presença de nódulos tireoidianos;
○ Tc-sestamibi-SPECT possui grande sensibilidade;
● US de paratireoides :
○ deve ser realizado em todo paciente com diagnóstico laboratorial de
hipertireoidismo;
○ é eficaz, barata e não invasiva;
● dosagem do PTH no aspirado de PAAF : diagnóstico laboratorial de hipertireoidismo
em que US cervical mostra um nódulo não evidenciado pela cintilografia →
contraindicado na possibilidade de carcinoma;
● TC e RNM : podem ocasionalmente ser úteis;
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
● outras causas de hipercalcemia :
○ neoplasias → hipercalcemia osteolítica local (LOH - envolvimento do
esqueleto por metástases) ou hipercalcemia humoral da malignidade (HHM -
pela produção de um peptídeo relacionado com o PTH);
○ não-tumoral → terapia com carbonato de lítio ou tiazídicos, doenças
granulomatosas e infecciosas (tuberculose, sarcoidose, AIDS, etc.), doenças
endócrinas (insuficiência adrenal, hipertireoidismo, etc.), síndrome do leite
alcalino, intoxicação por vitamina A ou D, imobilização prolongada,
insuficiência renal crônica;
● hiperparatireoidismo secundário;
TRATAMENTO
● cirurgia :
○ é o tratamento definitivo;
○ indicação →
■ todos os pacientes com nefrolitíase e/ou osteíte fibrosa cística;
■ assintomáticos com um ou mais dos seguintes :
● cálcio sérico > 1 mg/dℓ acima do limite superior de normal.;
● T-escore do terço distal de rádio, coluna, fêmur total e/ou colo
femoral ≤ –2,5 ou fratura de fragilidade, incluindo fraturas
vertebrais morfométricas;
● redução no clearance de creatinina para menos de 60
mℓ/min/1,73 m2;
● hipercalciúria (> 400 mg/24h) + outras alterações bioquímicas
urinárias que aumentem o risco para cálculo renal;
● idade < 50 anos;
■ pacientes cujo acompanhamento médico não seja possível ou
desejado;
○ a cirurgia pode ser : paratireoidectomia subtotal (aberta) ou
paratireoidectomia minimamente invasiva;
● tratamento conservador / medicamentoso :
○ medidas gerais →
■ manter uma boa hidratação;
■ evitar diuréticos tiazídicos e terapia com lítio (devido ao conhecido
efeito hipercalcêmico desses medicamentos);
■ ingestão de cálcio em parâmetro recomendado para idade;
○ fármacos →
■ vitamina D3 (meta de 25-OHD > 20 ou 30);
■ bifosfonatos (alendronato) → usado no tratamento da osteoporose
→ resultou em significativo aumento de massa óssea na coluna
lombar e no colo do fêmur, bem como em marcante redução nos
marcadores da remodelação óssea, sem, contudo, modificar os níveis
de cálcio ou PTH;
■ estrogênio e moduladores seletivos do receptor de estrogênio
(melhoram massa óssea);
■ cinacalcete (Mimpara) →
● é um agente calcimimético que atua aumentando a
sensibilidade do receptor de cálcio da paratireóide aos níveis
circulantes de cálcio;
● reduz a secreção de PTH e a calcemia por estimulação do
calcimimético sobre os receptores de cálcio;
● geralmente bem tolerado;
○ pacientes não submetidos à cirurgia precisam ser acompanhados com
exames periódicos (a longo prazo, pode ocorrer elevação da calcemia e
deterioração da DMO) :
■ cálcio sérico (anualmente);
■ creatinina sérica (anualmente);
■ densitometria óssea (a cada 1 a 2 anos);
HIPERPARATIREOIDISMO SECUNDÁRIO
INTRODUÇÃO
● resulta de alteração fora das glândulas paratireoides (ex. insuficiência renal crônica)
FISIOPATOLOGIA
● com a perda da função renal, há uma menor eliminação renal de fósforo →
resulta em hiperfosfatemia;
○ hiperfosfatemia por si só também estimula secreção de PTH;
● hiperfosfatemia induz a produção nos osteócitos de FGF-23 (fator de crescimento
23 do fibroblasto) → aumenta a excreção renal de fósforo compensatória, mas
após algum tempo não é o suficiente;
● FGF-23 inibe a 1-alfa-hidroxilase, enzima renal que produz o calcitriol (forma
mais ativa da vitamina D) → resulta em uma deficiência de vitamina D;
● a deficiência de vitamina D resulta em uma menor absorção intestinal de cálcio →
tem como consequência uma hipocalcemia (inicialmente);
● aumenta a produção de PTH;
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
● óssea (muitas vezes, incapacitante);
● fraqueza muscular;
● deformidades e tumores ósseos (tumor marrom);
● diminuição da densidade mineral óssea;
● fraturas;
● lesões líticas;
● rupturas de tendões;
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
MOLINA, Patrícia E. Fisiologia endócrina. 4. ed. Porto Alegre : AMGH, 2014.
VILAR, Lucio. Endocrinologia Clínica. 7. ed. Rio de Janeiro : Guanabara Koogan, 2021.