6 CONTROLE DA EXPRESSÃO GÊNICA

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JOEL NERES DE SOUZA – PSE/UFAM 2020 
 
Embora todas as etapas envolvidas na 
expressão de um gene possam em princípio 
ser reguladas, para a maioria dos genes a 
iniciação da transcrição do RNA é o ponto 
de controle mais importante. 
 INTRODUÇÃO 
 
 Organismo multicelular diferem drasticamente, tanto em estrutura 
como em função 
 Regulação da expressão gênica é o processo fundamental que 
controla o desenvolvimento de organismos multicelulares 
 Quando a expressão gênica não é controlada corretamente, as 
propriedades celulares são alteradas, processo que 
frequentemente leva ao desenvolvimento de tumores. 
 A síntese de mRNA necessita que uma RNA-polimerase inicie a 
transcrição (iniciação), polimerize os ribonucleotídeos trifosfatos 
complementares à fita codificante de DNA (elongação) e, então, 
termine a transcrição (terminação) 
 
A EXPRESSÃO GÊNICA PODE SER REGULADA EM 
MUITAS ETAPAS NO CAMINHO QUE VAI DO DNA AO 
RNA E ATÉ A PROTEÍNA 
 
 Uma célula pode controlar as proteínas que produz 
 (1) controlando quando e como um determinado gene e transcrito 
(controle transcricional) 
 (2) controlando como o transcrito de RNA e submetido a splicing 
ou e processado (controle do processamento de RNA), 
 (3) selecionando quais mRNAs completos sao exportados do 
núcleo para o citoplasma e determinando onde no citoplasma 
eles ficam localizados (controle do transporte e da localização 
de RNA), 
 (4) selecionando quais mRNAs no citoplasma sao traduzidos 
pelos ribossomos (controle traducional), 
 (5) desestabilizando seletivamente certas moléculas de mRNA no 
citoplasma (controle da degradação do mRNA) 
 (6) ativando, inativando, degradando ou compartimentalizando 
seletivamente moléculas de proteína especificas após a sua 
produção (controle da atividade proteica) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CONTROLE DA TRANSCRIÇÃO POR PROTEÍNAS DE 
LIGAÇÃO AO DNA DE SEQUÊNCIA ESPECÍFICA 
 
 Como célula determina quais dos seus milhares de genes devem 
ser transcritos? baseado em um grupo de proteínas conhecidas 
como reguladores da transcrição (ou transcricionais). 
 Essas proteínas reconhecem sequencias especificas de DNA, as 
sequências reguladoras cis-atuantes, onde se localizam os 
genes que elas controlam. 
 As células reconhecem essas regiões baseadas na própria 
estrutura molecular do DNA 
 
REGULADORES DA TRANSCRIÇÃO CONTÊM 
MOTIVOS ESTRUTURAIS QUE PODEM LER 
SEQUÊNCIAS DE DNA 
 
 Cada regulador transcricional faz um grande número de contatos 
com o DNA, envolvendo ligações de hidrogênio, ligações iônicas 
e interações hidrofóbicas. Portanto, um dado motivo estrutural 
pode ser usado para reconhecer muitas sequencias reguladoras 
cis-atuantes dependendo das cadeias laterais especificas 
presentes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Como o sulco maior e mais amplo e possui mais informações 
moleculares que o sulco menor, praticamente todos os 
reguladores transcricionais realizam a maioria dos seus contatos 
com o sulco maior 
 Esses motivos geralmente usam α-hélices ou β-folhas para se 
ligarem ao sulco maior do DNA. 
 As cadeias laterais dos aminoácidos que se estendem a partir 
desses motivos proteicos realizam os contatos específicos com o 
DNA 
 
ALGUNS MOTIVOS ESTRUTURAIS QUE PODEM LER 
SEQUÊNCIAS DE DNA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Construído a partir de duas α-hélices (azul e vermelha) 
conectadas por uma pequena cadeia estendida de aminoácidos, 
que constitui a “volta”. As duas hélices são mantidas em um 
ângulo fixo, principalmente por meio de interações entre as duas 
hélices. A hélice mais C-terminal (em vermelho) é denominada 
hélice de reconhecimento porque ela se encaixa no sulco maior 
do DNA; 
 
 
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PROTEÍNAS DE RECONHECIMENTO DE DNA CONTENDO FOLHAS β 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PROTEÍNAS DEDO DE ZINCO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PROTEÍNAS HÉLICE-ALÇA-HÉLICE 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
REGULADORES DA TRANSCRIÇÃO LIGAM-SE 
COOPERATIVAMENTE AO DNA 
 
 Ligação cooperativa significa que, em uma gama de 
concentrações do regulador transcricional, a ligação se apresenta 
mais como um fenômeno do tipo “tudo ou nada” do que não 
cooperativo 
 
 
 
 
 
 
 
 Os monômeros geralmente possuem baixa afinidade uns pelos 
outros 
 A cooperação entre reguladores transcricionais pode se tornar 
ainda muito maior quando complexos de remodelagem de 
nucleossomos estiverem envolvidos 
 
 
 
 
 
 
 
REGULADORES DA TRANSCRIÇÃO ATIVAM E 
INATIVAM OS GENES 
 
O repressor do triptofano inativa os genes 
 
 E. coli, cinco genes codificam enzimas que produzem o 
aminoácido triptofano. 
 Estes estão arranjados em um agrupamento no cromossomo 
 Esses agrupamentos de genes transcritos coordenadamente são 
denominados óperons 
 Operons são raros em eucariotos 
 Quando as concentrações de triptofano estão baixas, o 
operon e transcrito. Quando o triptofano está abundante, o 
aminoácido é importado pelas células, que interrompem a 
produção dessas enzimas, que passam a não ser mais 
necessárias. 
 
Um grupo de genes bacterianos pode ser transcrito a partir de 
um único promotor 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Genes podem ser desligados por proteínas repressoras. 
 
 Se a concentração de triptofano dentro da bactéria está baixa (à 
esquerda), a RNA-polimerase (azul) liga-se ao promotor e 
transcreve os cinco genes do óperon do triptofano. 
 Entretanto, se a concentração do triptofano estiver alta (à direita), 
a proteína repressora (em verde-escuro) torna-se ativa e se liga 
ao operador (em verde-claro), onde ela bloqueia a ligação da 
RNA-polimerase ao promotor. 
 Sempre que a concentração intracelular do triptofano cair, o 
repressor se dissocia do DNA, permitindo que a RNA-polimerase 
transcreva novamente o óperon. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Um ativador e um repressor controlam o óperon Lac 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 O operon Lac em E. coli, por exemplo, é controlado tanto pelo 
repressor Lac quanto pelo ativador CAP (proteína ativadora de 
catabólito). 
 O operon Lac codifica proteínas requeridas para importar e digerir 
o dissacarídeo lactose. 
 Na ausência de glicose, a bactéria produz cAMP, que ativa CAP 
a ligar genes que possibilitam a célula usar fontes alternativas de 
carbono – incluindo lactose. 
 Contudo, seria um desperdício se a CAP induzisse a expressão 
do operon Lac se a própria lactose não estivesse disponível. 
 Na ausência de lactose o repressor Lac desliga o operon Lac 
 
 
 
 
 
 
 
O óperon Lac é controlado por dois reguladores transcricionais: 
o repressor Lac e CAP. 
 LacZ, o primeiro gene do óperon, codifica a enzima b-
galactosidase, que quebra a lactose em galactose e glicose. 
 Quando a lactose está ausente, o repressor Lac liga-se ao 
operador Lac, e desliga a expressão do óperon 
 A adição de lactose aumenta a concentração intracelular de um 
composto relacionado, a alolactose; a alolactose liga-se ao 
repressor Lac, fazendo-o sofrer uma mudança conformacional 
que libera a sua pinça do DNA do operador 
 Quando a glicose está ausente, o AMP cíclico (triângulo 
vermelho) é produzido pela célula, e o CAP liga-se ao DNA. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
COMUTADORES COMPLEXOS CONTROLAM A 
TRANSCRIÇÃO GÊNICA EM EUCARIOTOS 
 
 Nas bactérias, a maior parte das interações entre reguladores 
transcricionais ligados ao DNA e RNA-polimerases 
(independentemente de ativarem ou reprimirem a transcrição) 
são interações diretas. 
 Essas interações são quase sempre indiretas em eucariotos: 
muitas proteínas intermediarias, incluindo as histonas, atuam 
entre o regulador transcricional ligado ao DNA e a RNA-
polimerase 
 O DNA em organismos eucarióticos se encontra compactado em 
nucleossomos, para ocorrer a transcrição esses bloqueios devem 
ser superadosTRÊS RNA-POLIMERASES EUCARIÓTICAS 
CATALISAM A SÍNTESE DE DIFERENTES 
MOLÉCULAS DE RNA 
 
 
 A RNA-polimerase I (Pol I), localizada nos nucléolos, transcreve 
genes codificadores dos precursores de rRNA (pré-rRNA) que, 
processados, originarão os rRNAs 28S, 5,8S e 18S. 
 A RNA-polimerase III (Pol III) transcreve os genes codificadores 
dos tRNAs, do rRNA 5S e de vários RNAs pequenos e estáveis, 
entre os quais se incluem um envolvido no splicing de RNA (U6) 
e o componente de RNA da partícula de reconhecimento de sinal 
(SRP) envolvida no direcionamento das proteínas nascentes ao 
retículo endoplasmático. 
 A RNA-polimerase II (Pol II) transcreve todos os genes 
codificadores de proteína; ou seja, ela atua na produção de 
mRNAs. Essa Pol II, requer cinco fatores de transcrição gerais 
 
Operon somente será ligado 
se a glicose ausente e a 
lactose presente 
 
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REGULADORES DA TRANSCRIÇÃO EUCARIÓTICOS 
ATUAM EM GRUPOS 
 
 Em bactérias, proteínas como o repressor triptofano, o repressor 
Lac e a proteína CAP ligam-se ao DNA sozinhas e afetam 
diretamente a atividade da RNA-polimerase no promotor. 
 Em eucariotos, geralmente se associam em grupos; dois ou mais 
reguladores ligam-se cooperativamente classe de proteínas 
contendo múltiplas subunidades, denominadas coativadores e 
correpressores, associam-se ao DNA com os reguladores 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ATIVADORES DE LIGAÇÃO DE DNA E COATIVADORES 
FACILITAM A MONTAGEM DOS FATORES GERAIS DE 
TRANSCRIÇÃO 
 
 A ligação bem-sucedida da holoenzima da RNA-polimerase II 
ativa a um dos seus promotores geralmente requer a ação 
combinada de proteínas, entre os cinco tipos que foram descritos 
até agora: (1) ativadores de transcrição, que se ligam a 
potenciadores ou UAS e facilitam a transcrição; (2) reguladores 
da arquitetura, que facilitam o looping do DNA; (3) modificação 
da cromatina e proteínas remodeladoras, descrita 
anteriormente; (4) coativadores; e (5) fatores de transcrição 
basais 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
OS COMPONENTES DE ATIVAÇÃO DA TRANSCRIÇÃO 
 
 Os ativadores se ligam primeiro ao DNA, recrutam os complexos 
de modificação de histonas/remodelagem do nucleossomo e um 
coativador como Mediador. 
 O Mediador facilita a ligação de TBP (ou TFIID) e TFIIB, e então 
outros fatores de transcrição basal e a Pol II se ligam. 
 A fosforilação do domínio carboxila terminal (CTD) da Pol II leva 
à iniciação da transcrição 
 O primeiro componente a se ligar na montagem de um complexo 
de pré-iniciação (PIC) na TATA box de um típico promotor Pol II 
é a proteína ligadora de TATA (TBP). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 A TRANSCRIÇÃO EM EUCARIOTOS PODE 
OCORRER À DISTANCIA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 Uma proteína ativadora ligada a um estimulador distante atrai a 
RNA-polimerase e os fatores gerais de transcrição para o 
promotor. 
 A alça do DNA interveniente permite o contato entre a ativadora 
e o complexo de iniciação da transcrição ligado ao promotor. 
 Um grande complexo proteico, chamado de Mediador, serve 
como intermediário. 
 O TATA box é uma sequência de reconhecimento do DNA para 
o primeiro fator geral de transcrição que se liga ao promotor 
 A estrutura da cromatina pode ser alterada por complexos de 
remodelagem da cromatina e enzimas que covalentemente 
modificam as proteínas histonas que formam o centro do 
nucleossomo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Alterar localmente a estrutura da cromatina ocorrem por 
modificações covalentes nas histonas, por remodelagem de 
nucleossomos, por remoção de nucleossomos e por 
substituição de histonas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A EXPRESSÃO GÊNICA EUCARIÓTICA PODE SER 
REGULADA POR SINAIS INTERCELULARES E 
INTRACELULARES 
 
 O complexo hormônio-receptor atua ligando-se a sequências de 
DNA altamente específicas chamadas de elementos de 
resposta hormonal (HRE), alterando desse modo a expressão 
gênica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Mecanismos de funcionamento do receptor do hormônio 
esteroide 
 Há dois tipos de receptores nucleares ligadores de esteroides. 
 (a) Os receptores monoméricos tipo I (NR) são encontrados no 
citoplasma, em um complexo com uma proteína de choque 
térmico (Hsp70). 
 Receptores para estrogênio, progesterona, androgênios e 
glicocorticoides são desse tipo. 
 Quando o hormônio esteroide se liga, Hsp70 se dissocia e o 
receptor dimeriza, expondo um sinal de localização nuclear. 
 O receptor dimérico, com o hormônio ligado, migra para o núcleo, 
onde se liga a um elemento de resposta hormonal (HRE) e atua 
como ativador de transcrição. 
 (b) Receptores tipo II, ao contrário, estão sempre no núcleo, 
ligados a um HRE no DNA e a um correpressor que lhes torna 
inativos. 
 O receptor do hormônio da tireoide (TR) é desse tipo. 
 O hormônio migra pelo citoplasma e se difunde através da 
membrana nuclear. 
 No núcleo ele se liga a um heterodímeros consistindo no receptor 
do hormônio da tireoide e do receptor retinoide X (RXR). 
 Uma mudança na sua conformação leva à dissociação do 
correpressor e o receptor então funciona como ativador de 
transcrição. 
 
MUITOS MRNA DE EUCARIOTOS ESTÃO SUJEITOS À 
REPRESSÃO DA TRADUÇÃO 
 
Os eucariotos têm pelo menos quatro mecanismos principais de 
regulação da tradução. 
 
1. Fatores de iniciação da tradução estão sujeitos à fosforilação por 
proteínas-cinases. Em geral, as formas fosforiladas são menos ativas 
e provocam uma diminuição geral da tradução na célula. 
2. Algumas proteínas se ligam diretamente ao mRNA e atuam como 
repressores da tradução, muitos dos quais se ligando a sítios 
específicos na região 3’ não traduzida (3’UTR). Dessa forma podem 
impedir a iniciação da tradução. 
3. Proteínas de ligação, presentes em eucariotos desde leveduras a 
mamíferos, interrompem a interação entre eIF4E e eIF4G. Quando o 
crescimento celular é lento, essas proteínas limitam a tradução ao se 
 
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ligarem ao local em eIF4E que normalmente interagem com eIF4G. 
Quando o crescimento celular é retomado ou aumenta em resposta 
aos fatores de crescimento ou outros estímulos, as proteínas de 
ligação são inativadas pela fosforilação de proteínas dependentes de 
cinase. 
4. A variedade de mecanismos de regulação da tradução fornece 
flexibilidade, permitindo a repressão centrada em alguns poucos 
mRNA ou regulação global de toda a tradução celular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CONTROLES PÓS-TRANSCRICIONAIS 
 
 Os controles na iniciação da transcrição gênica são a forma 
crítica de regulação da maioria dos genes. Outros controles 
podem atuar mais tarde, na via do DNA para a proteína, a fim 
de modular a quantidade de produto gênico que é produzida. 
 Controles pós-transcricionais, que operam após a RNA-
polimerase ter se ligado ao promotor do gene e iniciado a síntese 
do RNA, são cruciais para a regulação de muitos genes. 
 O transcrito primário inicial produzido a partir dos genes 
eucarióticos precisa passar por várias reações de processamento 
para dar origem ao RNA funcional. 
 Para moléculas de mRNA, a estrutura de quepe 5' necessária 
para a tradução deve ser adicionada, íntrons devem ser 
retirados do pré-mRNA e a extremidade 3' precisa ser 
poliadenilada 
 Depois será exportado ao citosol 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
RIBOCONTROLADORES NO CONTROLE GÊNICO 
 
 Em bactérias, o ribocontrolador regula a expressão de genes da 
biossíntese de purinas. 
 Quando os níveis de guanina nas células estão baixos, uma RNA-
polimerase transcreve os genes para a biossíntese de purinas, e 
as enzimas necessárias para a síntese de guanina são desse 
modo expressas. 
 (B) Quando a guanina está abundante, ela liga-seao 
ribocontrolador, induzindo-o a sofrer uma alteração 
conformacional que força a RNA-polimerase a terminar a 
transcrição 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O SPLICING ALTERNATIVO DO RNA PODE 
PRODUZIR DIFERENTES FORMAS DE UMA 
PROTEÍNA A PARTIR DO MESMO GENE 
 
Uma célula pode processar o 
transcrito de RNA de diferentes 
maneiras e desse modo fazer 
diferentes cadeias polipeptídicas a 
partir do mesmo gene – um 
processo denominado splicing 
alternativo do RNA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CONTROLES NEGATIVO E POSITIVO DO SPLICING 
ALTERNATIVO DO RNA 
 
 O splicing do RNA pode ser regulado tanto negativamente, por 
uma molécula que impeça (repressor) que a maquinaria de 
splicing tenha acesso a um sitio particular de splicing no RNA, 
como positivamente, por uma molécula reguladora (ativador) que 
auxilie a direcionar a maquinaria de splicing para outro sítio de 
splicing que, de outra maneira, seria ignorado. 
 (A) No controle negativo, uma proteína repressora liga-se a 
uma sequência específica do transcrito de pré-mRNA e bloqueia 
o acesso da maquinaria de splicing a uma junção de splicing. 
 (B) No controle positivo, a maquinaria do splicing não é capaz 
de remover de maneira eficiente uma sequência intrônica 
particular sem a assistência de uma proteína ativadora, 
denominados estimuladores de splicing, 
 
 
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UMA MUDANÇA NO SÍTIO DE CLIVAGEM NO 
TRANSCRITO DE RNA E DE ADIÇÃO DE POLI-A 
PODE ALTERAR A EXTREMIDADE C-TERMINAL DE 
UMA PROTEÍNA 
 
 Regulação do sítio de clivagem do RNA e adição de poli-A 
determinam se uma molécula de anticorpo será secretada ou 
permanecerá ligada à membrana. 
 Em linfócitos B não estimulados (esquerda), um transcrito de 
RNA longo é produzido, e a sequência intrônica (amarelo) 
próxima da sua extremidade 3’ é removida por um splicing de 
RNA, provendo uma molécula de mRNA que codifica uma 
molécula de anticorpo ligada à membrana. 
 Após estímulo do antígeno (à direita), os transcritos de RNA são 
clivados e poliadenilados a montante dos sítios de splicing 3’. 
Como resultado, algumas das sequências de íntrons 
permanecem como uma sequência codificadora no transcrito 
curto e especificam a porção C-terminal hidrofílica da molécula 
de anticorpo secretada (marrom). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O TRANSPORTE DO RNA A PARTIR DO NÚCLEO 
PODE SER REGULADO 
 
 Os complexos do poro nuclear (NPCs) são grandes estruturas 
simétricas compostas por múltiplas cópias de aproximadamente 
30 proteínas distintas chamadas nucleoporinas 
 As nucleoporinas FG revestem o canal central 
 O NPCs permite a difusão livre de pequenas moléculas 
 Água, íons, metabólitos e pequenas proteínas globulares de 40 a 
60 kDa são capazes de se difundir da massa de domínios FG 
repetidos. 
 
 
 
 
 
 
A PROTEÍNA REV DO HIV REGULA O TRANSPORTE 
DE MOLÉCULAS DE MRNA VIRAIS QUE NÃO 
SOFRERAM SPLICING 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Transporte de mRNAs do vírus HIV do núcleo ao citoplasma. O 
genoma do HIV, que contém várias regiões codificadoras, é 
transcrito como um único transcrito primário de 9 kb. 
 Vários mRNAs de ~4 kb resultam do processo de splicing 
alternativo de qualquer um dos diversos íntrons (linhas 
pontilhadas), e vários mRNAs de ~2 kb se originam do splicing de 
dois ou mais íntrons alternativos. Após seu transporte para o 
citoplasma, as várias espécies de RNA são traduzidas em 
proteínas virais diferentes. 
 A proteína Rev, codificada por um mRNA de 2 kb, interage com 
o elemento de resposta à Ver (RRE) nos mRNAs que não 
sofreram splicing ou que sofreram apenas um splicing, 
estimulando seu transporte para o citoplasma. 
 Após a sua entrada inicial na célula hospedeira, se as condições 
tornarem-se desfavoráveis para a transcrição e a replicação viral, 
Rev e Tat sao produzidas em níveis muito baixos para promover 
a transcrição e exportação do RNA não submetido a splicing. 
 Essa situação bloqueia o ciclo de crescimento viral. Quando as 
condições para a replicação viral melhoram, os níveis da Rev e 
Tat aumentam, e o vírus pode entrar no ciclo replicativo 
 
AS REGIÕES 5’ E 3’ NÃO TRADUZIDAS DOS MRNAS 
CONTROLAM A SUA TRADUÇÃO 
 
 Uma vez que um mRNA tenha sido sintetizado, um dos meios 
mais comuns de regular os níveis do seu produto proteico e pelo 
controle da etapa em que a tradução e iniciada. Nos mRNAs 
bacterianos, uma região conservada de seis nucleotídeos, a 
sequência de Shine-Dalgarno, é sempre encontrada em alguns 
nucleotídeos a montante do códon de iniciação AUG. 
 Em mRNAs eucarióticos não contém tal sequência. 
 A seleção de um códon AUG como o sitio de início da tradução é 
determinada pela sua proximidade ao quepe na extremidade 5’ 
da molécula de mRNA. 
 A subunidade ribossômica menor liga-se ao mRNA e inicia a 
procura por um códon de iniciação AUG. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Um importante tipo de controle traducional em eucariotos recai 
em pequenos RNAs (denominados micro-RNAs ou miRNAs) que 
se ligam aos mRNAs e reduzem a produção de proteína 
 
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A FOSFORILAÇÃO DE UM FATOR DE INICIAÇÃO 
REGULA A SÍNTESE PROTEICA DE MANEIRA 
GLOBAL 
 
 Reciclagem da utilização de eIF2 por um fator de troca de 
nucleotídeos de guanina (eIF2B). 
 (B) A fosforilação de eIF2 controla a taxa de síntese proteica pelo 
bloqueio de eIF2B. 
 
O ciclo eIF2. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 A regulação do nível de eIF2 e especialmente importante nas 
células de mamíferos, sendo parte do mecanismo que permite 
entrar em um estado não proliferativo de inatividade (chamado de 
G0), no qual a taxa de síntese proteica total e reduzida. 
 
A INICIAÇÃO EM CÓDONS AUG A MONTANTE DO INÍCIO 
DA TRADUÇÃO PODE REGULAR O INÍCIO DA TRADUÇÃO 
EUCARIÓTICA 
 
 
 
 
 
 
 
 A tradução eucariótica normalmente se inicia no primeiro AUG a 
jusante a extremidade 5’ do mRNA. 
 Pode ocorrer um fenômeno chamado de “Varredura Frouxa”, em 
que a unidade menor do ribossomo “pula” para o próximo códon 
de início. 
 
SÍTIOS INTERNOS DE ENTRADA NO RIBOSSOMO 
FORNECEM OPORTUNIDADES PARA O CONTROLE 
TRADUCIONAL 
 
 As células podem iniciar a tradução em posições distantes da 
extremidade 5’ do mRNA, utilizando um tipo especializado de 
sequência de RNA chamado de sítio interno de entrada no 
ribossomo (IRES) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A EXPRESSÃO GÊNICA PODE SER CONTROLADA 
POR MUDANÇAS NA ESTABILIDADE DO MRNA 
 
 A grande maioria dos mRNAs de uma célula bacteriana é muito 
instável, possuindo uma meia-vida de menos de 3 minutos. São 
rapidamente sintetizados e degradados (exonucleases), uma 
bactéria pode adaptar-se rapidamente as alterações ambientais. 
 Os mRNAs nas células eucarióticas sao mais estáveis, possuem 
uma meia-vida maior. 
 Dois mecanismos gerais existem para finalmente destruir cada 
mRNA que e produzido pela célula. 
 Ambos com início com o encurtamento da cauda 3’ poli-A, logo 
que chega ao citosol 
 Depois o quepe 5’ é removido, e continua sendo degradado na 
extremidade 3’. 
 O encurtamento da poli-A e a remoção do quepe competem 
diretamente com a maquinaria de tradução do mRNA; dessa 
forma, alguns fatores que afetam a eficiência de tradução de um 
mRNA tenderão a possuir o efeito oposto em sua degradação 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O SENTIDO DO ENCURTAMENTO É 3’ → 5’ 
 
A DEGRADAÇÃO DAS MOLÉCULAS DE MRNA NO 
CITOPLASMA OCORRE POR MEIO DE DIVERSOS 
MECANISMOS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Nas vias dependentes de desadenilação (centro), a cauda de 
poli(A) é encurtada progressivamente por uma desadenilase (cor 
de laranja), até alcançar o tamanho de 20 ou menos resíduos A, 
ponto em que a interação com PABPI é desestabilizada, levando 
ao enfraquecimento das interações entre o quepe 5' e os fatores 
de iniciação da tradução. 
 O mRNA desadenilado poderá então (1) perder o quepe e ser 
degradado por uma exonuclease 5'→3' ou (2) ser degradado por 
uma exonuclease 3'→5' nos exossomos citoplasmáticos. 
 Algumas moléculasde mRNA (direita) são clivadas internamente 
por uma endonuclease e os fragmentos são degradados por um 
exossomo. 
 Outras moléculas de mRNA (esquerda) perdem o quepe antes de 
serem desadeniladas e, a seguir, são degradados por uma 
exonuclease 5' → 3’ 
 
DOIS CONTROLES PÓS-TRADUCIONAIS MEDIADOS POR 
FERRO 
 
 Na depleção de ferro, a ligação da aconitase à UTR 5’ do mRNA 
do receptor da ferritina bloqueia o início da tradução; a sua 
ligação à UTR 3’ do mRNA do receptor da ferritina bloqueia um 
sítio de clivagem de endonuclease e, dessa forma, estabiliza o 
mRNA. 
 Em resposta a um aumento na concentração de ferro no citosol, 
uma célula aumenta a síntese de ferritina para ligar-se ao ferro 
extra e diminui a síntese de receptores de transferrina a fim de 
 
JOEL NERES DE SOUZA – PSE/UFAM 2020 
 
importar menos ferro pela membrana plasmática. Ambas as 
respostas são mediadas pela mesma proteína reguladora de 
resposta ao ferro, a aconitase, que reconhece características 
comuns na estrutura haste-alça dos mRNAs codificadores da 
ferritina e do receptor da transferrina. 
 A aconitase dissocia-se do mRNA quando ele se liga ao ferro. 
 Contudo, devido ao receptor da transferrina e a ferritina serem 
regulados por mecanismos diferentes, seus níveis respondem de 
maneira oposta às concentrações de ferro, mesmo quando são 
reguladas pela mesma proteína reguladora de resposta ao ferro. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
REGULAÇÃO DA EXPRESSÃO GÊNICA POR 
RNAs NÃO CODIFICADORES 
 
 
 Moléculas de RNA desempenham muitas tarefas na célula além 
de servirem como carreadores intermediários da informação 
genética. 
 Esses RNAs não codificadores estão as moléculas de rRNA e 
tRNA, que sao responsáveis pela leitura do código genético e por 
sintetizar proteínas. 
 A molécula de RNA da telomerase atua como um molde para a 
replicação das extremidades dos cromossomos, snoRNAs 
modificam RNA ribossômico, e snRNAs desempenham os 
principais eventos do splicing de RNA 
 
TRANSCRITOS DE RNAS NÃO CODIFICADORES 
PEQUENOS REGULAM POR MEIO DA INTERFERÊNCIA 
DE RNA 
 
 
 Quando o alvo e um mRNA maduro, os RNAs não codificadores 
pequenos podem inibir a tradução desse alvo ou até mesmo 
catalisar a destruição do mesmo. 
 Existe um grupo de RNAs pequenos que realizam a interferência 
de RNA (RNAi). Três classes de RNAs não codificadores 
pequenos atuam desse modo – micro-RNAs (miRNAs), 
pequenos RNAs de interferência (siRNAs) e RNAs que interagem 
com piwi (piRNAs). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
miRNAs regulam a tradução e a estabilidade de 
mRNAs 
 
 Os precursores dos miRNAs sao sintetizados pela RNA-
polimerase II e são submetidos a adição de quepe e 
poliadenilados. 
 miRNA sofrem um tipo especial de processamento → montado 
com um conjunto de proteínas para formar um complexo de 
silenciamento induzido por RNA (RISC)