Imunologia dos tumores

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IMUNOLOGIA 2M3
IMUNOLOGIA DOS TUMORES
Tumores malignos: cancer/neoplasias
● Doenças baseadas na Regulação defeituosa da proliferação celular
● Células Resistência à apoptose
● Evasão do sistema imune
● Importante causa de mortalidade
● Invasão dos tecidos – metástase
Quais são os mecanismos da resposta imune utilizada na eliminação de tumores?
Resposta imune adaptativa – NK e CD8.
Resposta imune direcionada aos antígenos tumorais – NeoAg ou PTNs superexpressas.
NeoAg:
Os NeoAg são formados quando a célula sofre alguma mutação:
Os neoantígenos tumorais produzidos por mutações somáticas podem alterar uma autoproteína a qual
o paciente é tolerante (A) e transformá-la em outra que contenha um peptídeo com um novo resíduo
de contato de TCR reconhecido pelas células T (B).
Os tumores causados por vírus oncogênicos produzem proteínas virais que estimulam as células
TCD8+.
Outros Ag tumorais:
● Ag oncofetais: são comuns na fase fetal. Tecidos fetais, tecidos normais (em menor quantidade)
e condições inflamatórias. Expressos em tumores. Exemplos: Ag carcinoembrionário e
a-fetoproteína.
● Proteínas produzidas por células normais: produzidas por células normais. Superexpressas em
células tumorais.
● Produtos de genes silenciados: presentes em poucos tecidos. Expressos por células tumorais.
Antígenos tumorais não mutantes:
As proteínas não mutantes e que são expressas de forma mais abundante do que as células normais
podem induzir respostas de célula T em seus hospedeiros. Muitos desses antígenos incluem proteínas
codificadas por genes que normalmente não estão expressos na maioria das células dos adultos
devido à supressão epigenética, mas estão deprimidos nas células tumorais, como ocorre com os
antígenos de câncer/testículo. (A). alguns antígenos tumorais podem estar superexpressos em
consequência de amplificações gênicas, como é o caso da proteína Her2/Neu, altamente expressa em
muitos carcinomas de mama. (B). os antígenos tecido-específicos são proteínas expressas tanto por
células cancerosas como pelos tipos celulares normais dos quais as células tumorais derivam como as
tirosinases produzidas por melanócitos e por células de melanoma maligno. Por causa da
desregulação gênica ou da abundância de células tumorais, a quantidade dessas proteínas é alta nos
tumores, levando às respostas de célulta T. (C)
Inata:
● Células NK
● Macrófagos
Adquirida:
● Linfócitos T
● Anticorpos
LINFÓCITOS TCD8+:
Células dendríticas: apresentação cruzada – diferenciação de naiva para efetores.
Resposta de linfócitos T citotóxicos (CTL) contra tumores:
Os antígenos tumorais são captados pelas células dendríticas do hospedeiro, e as respostas são
iniciadas nos órgãos linfoides periféricos (Secundários). Os CTLs tumor-específicos migram de volta
para o tumor e matam as células tumorais. Outros mecanismos de imunidade antitumoral não são
mostrados.
LINFÓCITOS TCD4+:
● Células Th1
● Intensificação das respostas da célula TCD8+ e ativação de macrófagos
● Secreção de TNF e IFN-y
● IFN-y: aumento da expressão do MHC de classe I na célula tumoral e a sensibilidade à lise pelos
CTLs.
ANTICORPOS:
● Hospedeiros portadores de tumor muitas vezes produzem anticorpos contra vários tipos de
antígenos tumorais, porém o significado dos anticorpos na proteção contra cânceres é
indeterminada.
● Ativação do complemento ou citotoxicidade celular dependente de anticorpos.
● Anticorpos antitumorais são usados para conferir imunidade passiva contra tumores.
CÉLULAS NK:
● Destruição de células tumorais
● A regulação negativa do MHC de classe I em células tumorais as torna suscetíveis ao killing
pelas células NK
● A regulação positiva da expressão de ligantes que ativam receptores da célula NK também
resulta em aumento do killing
● Citotoxicidade celular dependente de Ac (colaboração de resposta imune inata e adaptativa)
● A capacidade tumoricida das células NK é aumentada por citocinas IL-2, IL-15 e IL-12.
MACRÓFAGOS:
● Os macrófagos são capazes tanto de inibir como de promover o crescimento e disseminação dos
cânceres, dependendo de seu estado de ativação
● MI: eliminação de células tumorais – reconhecimento de DAMPs
● Ativação por IFN-y produzido por CTLs (ativação clássica) ou células Th1 tumor-específicas
● Produção de NO (oxido nítrico)
● M2 favorável ao tumor - Reparo de tecido (ativação alternativa)
RESPOSTA IMUNE X CRESCIMENTO DE TUMORES:
● O sistema imune pode contribuir para o crescimento de alguns tumores
● Inflamação crônica – fator de risco
● Macrófagos M2 – fontes de VEGF (fator de crescimento promotor de angiogênese) e de
metaloproteinases (enzimas modificadoras do tecido extracelular)
● Angiogênese e remodelamento tecidual
● Produção de radicais livres que causam dano ao DNA e provocam mutações em genes
supressores tumorais e oncogenes
MECANISMOS DA EVASÃO IMUNOLÓGICA:
IMUNOTERAPIA:
Alternativa para os efeitos adversos das terapias tradicionais, pois não é especifica. Diferente da
resposta imune que é especifica.
Como Direcionar para as células tumorais?
● Bloqueio de pontos de controle – bloqueio da evasão
● Vacinação com Ag tumorais – estimulação da resposta imune
● Terapia celular adotiva com células T antitumorais – transferência de células imunes,
antitumorais, para um hospedeiro portador de tumor
● Imunoterapia passiva (anticorpos direcionados)
● Estimulação da imunidade antitumoral (terapia celular)
Efeitos adversos: autoimunidade
Tumores que não expressam muitos neoAg não são suscetíveis ao tratamento.
Bloqueio dos pontos de controle: pacientes com tumor frequentemente montam respostas de célula T ineficientes
contra seus tumores, devido à regulação positiva de receptores de inibição, como CTLA-4 e PD-1, nas células T
tumor-específicas, bem como à expressão do ligante PD-L1 nas células tumorais. Anticorpos bloqueadores
anti-CTLA4 (A) ou anti-PD-1 ou ainda anti-PD-L1 (B) são altamente efetivos no tratamento de vários tipos de
tumores avançados, via liberação da inibição de células T tumor-específicas por essas moléculas. O anti-CTLA4
pode atuar bloqueando CTLA-4 nas células T efetoras (mostrado) ou em Tregs.
Células T expressando receptores antigênicos quiméricos (CARs, chimeric antigen receptors) –
receptores produzidos por engenharia genética, com sítios de ligação antígeno tumoral-específicos.
Terapia de celula T com receptor antigênico quimérico: A, células T isoladas do sangue de um paciente são
expandidas em cultura com IL-2 anti-CD3 e anti-CD28, geneticamente modificadas para expressar receptores
antigênicos quiméricos recombinantes (CARs), e transferidas de volta no paciente. B, CARs são compostos por
um fragmento variável de cadeia única de Ig extracelualr específico para um antígeno tumoral e domínios
sinalizadores citoplasmáticos que ativam células T, como os ITAMs de cadeia do complexo TCR e os motivos no
domínio citoplasmático dos receptores coestimuladores, como CD28 e 4-1BB, que promovem ativação robusta da
célula T. A terapia com células T-CAR tem sido bem-sucedida no tratamento de certas leucemias e linfomas.
Imunoterapia passiva:
● Conjugação com fármacos quimioterápicos
● Citotoxicidade celular dependente de Ac e ativação do sistema complemento
● Bloqueio dos receptores de fatores de crescimento.
Estimulação da imunidade antitumoral:
● Terapia de citocinas – estimulação da proliferação e diferenciação de linfócitos T e células NK 0
IL-2, IFN-alfa
● Estímulos inflamatórios inespecíficos – administração de substancias inflamatórias e promoção
do kiiling das células tumorais
● Efeito enxerto versus leucemia – administração de células T e de células NK juntas com
célula-tronco hematopoiéticas oriundas de um doador alogênico.