COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE (MHC)

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DEFINIÇÃO E NOMENCLATURA
MHC - MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX - Complexo principal de histocompatibilidade
- Moléculas do MHC - glicoproteínas especializadas na apresentação de antígenos (próprios ou não) aos linfócitos T;
- São expressas na superfície celular;
- Associada à identidade antigênica do organismo;
- O papel do MHC no reconhecimento antigênico foi descoberto pelas células T CD4+ e CD8+ - fundamental para a atual
compreensão acerca da ativação e das funções dos linfócitos;
BREVE HISTÓRICO
- Em 1940, foram realizados experimentos com camundongos de linhagens diferentes (transplante de tecidos): houve uma
rejeição do enxerto tecidual relacionada à diferença em uma região gênica do cromossomo 17 - locus de
histocompatibilidade principal - Locus H2 em
camundongos
FIGURA 17.3 A genética da rejeição do enxerto. Na ilustração, as duas
cores diferentes do camundongo representam as linhagens
consanguíneas com diferentes haplótipos do MHC. Enxertos
singênicos não são rejeitados (A). Os aloenxertos são sempre
rejeitados (B). ABBAS, 9º ed.
- Em 1950, houve a descoberta do MHC em humanos: a
detecção de anticorpos contra antígenos em indivíduos
que receberam múltiplas transfusões sanguíneas,
transplante renal e multíparas - antígenos leucocitários
humanos (HLA);
- Genes do MHC estão presentes em todos os mamíferos.
- A partir de 1960, há a descoberta da participação do MHC
nas respostas imunes a antígenos protéicos.
GENES DO MHC
- Em humanos: localizados no cromossomo 6;
- O locus do MHC contém dois genes altamente polimórficos → MHC I, MHC II e outros genes envolvidos na apresentação de
Ags.
EXPRESSÃO DOS GENES DO MHC
- Indivíduos geneticamente diferentes têm na superfície de suas células, moléculas polimórficas (MHC) e que são
reconhecidas por células do sistema imune do indivíduo transplantado, desencadeando o processo de REJEIÇÃO.
DIVERSIDADE DO MHC
- POLY - muitos; MORPHE - forma/estrutura;
- Existem mais de 800 alelos em alguns genes do MHC I e II em humanos;
- Os genes do MHC de classes I e II são os genes mais polimórficos em qualquer genoma de mamíferos.
- O número de alelos do HLA em humanos (polimorfismo):
- Alelos do HLA em humanos (polimorfismo):
- A poligenia e o polimorfismo do MHC asseguram a ligação de uma variedade imensa de peptídeos distintos. Dessa
maneira, contribui com a capacidade do sistema imune a inúmeros agentes patogênicos;
- Além disso, a expressão dos alelos do MHC é codominante, ou seja, ocorre a expressão de ambos os alelos herdados dos
pais.
ESTRUTURA DO MHC
- As moléculas do MHC I e II pertencem à superfamília das imunoglobulinas - domínio Ig;
MHC DE CLASSE I
MHC DE CLASSE II
LIGAÇÃO DE ANTÍGENOS
- As moléculas de classe I e II ligam antígenos de origens e tamanhos diferentes.
- CLASSE I - peptídeos
antigênicos menores -
que contém de 8 a 10
aa;
- CLASSE II - peptídeos
antigênicos maiores -
contém > 13 aa.
EXPRESSÃO DE MHC NAS CÉLULAS
- MHC CLASSE I - expressas em células mononucleadas - células T, células B, macrófagos, células dendríticas;
- MHC CLASSE II - expressas em células apresentadoras de antígeno - células B, macrófagos, células dendríticas, células
epiteliais do timo.
ALELOS DE MHC I
- Há diferentes alelos de uma molécula de MHC I - ligam-se a diferentes peptídeos.
- O conjunto de resíduos de ancoramento que permite a ligação a uma dada molécula de MHC I receba a denominação de
sequência motivo (em amarelo na figura);
- A sequência motivo pode ser usada para prever a sequência de peptídeos dentro de uma proteína que potencialmente é
capaz de ligar-se aquele alelo;
- IMPACTO IMEDIATO DESSE FENÔMENO: desenho de novas vacinas.
RESTRIÇÃO DAS MOLÉCULAS T AO MHC PRÓPRIO
FIGURA 6.5 DEMONSTRAÇÃO EXPERIMENTAL DO FENÔMENO DE RESTRIÇÃO
DO MHC DE LINFÓCITOS T. CTLS VÍRUS-ESPECÍFICOS GERADOS DE
CAMUNDONGOS DE LINHAGEM A INFECTADOS POR VÍRUS DESTROEM APENAS
CÉLULAS-ALVO SINGÊNICAS (LINHAGEM A) INFECTADAS POR ESSE VÍRUS. OS
CTLS NÃO DESTROEM ALVOS DA LINHAGEM B INFECTADOS (QUE EXPRESSAM
ALELOS DE MHC DIFERENTES DAQUELES EXPRESSOS PELA LINHAGEM A).
USANDO LINHAGENS MURINAS CONGÊNITAS QUE DIFEREM APENAS QUANTO
AOS LOCI DE MHC DE CLASSE I, FOI COMPROVADO QUE O RECONHECIMENTO
DE ANTÍGENOS POR CTLS CD8+ É, EM SI, RESTRITO PELO MHC DE CLASSE I.
(ABBAS, 9º ed.)
MHC E O SÍTIO DE LIGAÇÃO PARA O CORRECEPTOR DO LINFÓCITO T (CD4,
CD8)
- A molécula CD4 (auxiliar) se liga a um
bolso criado por partes dos domínios A2 e
B2 da molécula de MHC II;
- CD8 (citotóxico) se liga no domínio A3 da
MHC I;
CD4 - CLASSE II
CD8 - CLASSE I
T CD8 - MHC I + AG T CD4 - MHC II + AG
RESUMINDO…