Endocrinofisiologia - Puberdade ⠀ ⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀

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ENDOCRINOFISIOLOGIA
Puberdad� ⠀ ⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀
➔ É o período de transição da infância para a adolescência.
➔ Transcrição da imaturidade sexual para a maturidade sexual
➔ Aumento da secreção pulsátil de GnRH: evento hormonal que determina o início do processo puberal
➜ Aumento da secreção de LH e FSH
➜ Aumento da secreção de esteróides sexuais
➔ O evento hormonal que determina o início do processo puberal é o aumento da secreção pulsátil de GnRH pelo
hipotálamo (hormônio estimulante da secreção de gonadotrofinas), o qual atua na hipófise anterior, ligando-se
ao seu receptor específico no gonadotrofo, estimulando a síntese e a secreção de gonadotrofinas (LH e FSH) na
circulação, resultando no aumento da secreção de esteróides sexuais
➔ Tanto RNs, lactantes ou crianças são potencialmente capazes de secretar os hormônios acima
Embriologia
➔ Os neurônios produtores de GnRH têm origem embriológica no núcleo olfatório e migram ao núcleo
arqueado hipotalâmico
➔ GnRH é detectado no hipotálamo na 6ª semana de gestação
➔ LH e FSH são detectados a partir da 12ª a 14ª semana de gestação após a queda de bHCG
➔ O gonadostato hipotalâmico altera-se durante a maturação do eixo neuroendócrino gonadal
Maturação do eixo gonadal ⠀ ⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀ ⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀ ⠀⠀⠀⠀⠀
➔ O início da puberdade é precedido após 2 períodos de atividade do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas
➜ Durante a vida fetal
➜ Durante os primeiros meses pós fetal
➜ Minipuberdade - silenciamento
➔ Na fase inicial a produção de hormônios do ovário e testículo fetal deve-se ao estímulo HCG que tem
ação semelhante ao LH
➔ Após a queda do HCG ocorre pico do FSH e LH fetal
➔ No decorrer, o HCG bloqueia o FSH e o LH fetal
➔ O pico de LH na hipófise ocorre mais cedo no sexo feminino (entre a 15ª e a 19ª semanas) do que no
sexo masculino (20ª a 24ª semanas). O FSH na hipófise e no soro é detectado por volta da décima
semana, atingindo concentração máxima no meio da gestação.
➔ Esse pleno funcionamento do eixo HHG é o responsável pela diferenciação sexual
➔ No final da gravidez, o aumento da produção de esteróides sexuais pela unidade fetoplacentária levará
a uma redução do GnRH devido ao aumento gradual do mecanismo de feedback negativo, que
consequentemente reduzirá os níveis de LH e FSH do feto
Período neonatal
➔ Com interrupção da circulação placentária: níveis de hormônios placentários diminuiu na primeira
semana
➔ Com 7 dias a 3 meses : nova elevação de FSH e LH pela ausência de feedback negativo
➔ Meninos:
➜ Aumento da testosterona na primeira semana de vida
➜ Pico entre 1 a 3 meses, diminuição a níveis pré-puberais com 6 meses (a partir de 3 ou 4
meses)
➜ Predomina a produção de LH, que determina a produção de testosterona pelo testículo
➜ Níveis de LH e FSH começam a declinar entre 6 e 9 meses de vida
➔ Meninas:
➜ Produção endógena de estradiol por aumento dos folículos ovarianos
➜ FSH continua aumentado por uma período maior
➜ Os níveis predominantes de FSH determinam ondas de foliculogênese com maturação e
atresia
➜ FSH declina lentamente até os 3 a 4 anos
➜ LH declina em torno dos 6 a 9 meses
➔ Em RN, o aumento do LH é maior nos homens, enquanto o aumento no FSH é maior e mais precoce nas
mulheres
➔ Nos meninas, o pico de FSH atinge valores semelhantes aos encontrados na mulher na
pós-menopausa, declinando lentamente até um mínimo aos 2 ou 3 anos de vida
Minipuberdade
➔ Meninos :
➜ Níveis de LH> FSH
➜ Níveis de LH e FSH começam a declinar entre 6 e 9 meses de vida (em ambos os sexos)
➔ Meninas:
➜ Níveis de FSH > LH
➜ FSH declina lentamente até os 3 ou 4 anos
➔ Aumento de receptores esteróides sexuais hipotalâmicos a partir dos 4 meses de vida
➔ Entre 1 e 2 anos : aumento da sensibilidade ao feedback negativo exercido pelo estradiol e
testosterona
➔ A mini puberdade pode durar até 3-4 anos
➔ A produção transitória de estradiol e testosterona em lactantes passa a exercer feedback negativo
diminuindo os níveis de gonadotrofinas hipofisárias e esteróides sexuais a partir do 1º ano de vida,
acentuando-se a partir dos 2 anos
➔ Já a partir dos 4 meses os níveis de LH e FSH começam a reduzir e isso pode ser explicado pelo
aumento dos receptores estrogênicos hipotalâmicos, levando ao aumento da sensibilidade do feedback
negativo
➜ Com esse aumento de receptores, existe o aumento de 6 a 15 vezes na supressão
gonadotrofinas com níveis mínimos de estradiol e testosterona
Infância
➔ A secreção das gonadotrofinas é “desligada”
➔ Pouco GnRH é liberado pelo hipotálamo
➔ Pouca gonadotrofina é secretada pela hipófise
➔ Concentração dos hormônios gonadais permanece baixa
➔ Baixo estímulo hipotalâmico faz com que a hipófise pré-puberal tenha baixa capacidade de secreção
de LH,
➔ A supressão desse circuito durante quase toda a infância se deve ao mecanismo de feedback negativo
exercido pelos hormônios gonadais sobre o hipotálamo (e provavelmente também sobre a hipófise).
Hipotético mecanismo se sensor chamado gonadostato
Observações:
➔ A supressão desse circuito durante quase toda a infância se deve ao mecanismo de feedback negativo exercido
pelos hormônios gonadais sobre o hipotálamo (e provavelmente também sobre a hipófise).
➔ Nessa fase, um hipotético mecanismo sensor do hipotálamo ("gonadostato"), se mostra extremamente sensível
ao efeito supressivo dos hormônios gonadais circulantes.
➔ Nesse "ponto" de alta sensibilidade do gonadostato, muito pouco GnRH é liberado pelo hipotálamo, pouca
gonadotrofina é secretada pela hipófise, e a concentração dos hormônios gonadais permanece baixa.
➔ Em decorrência do baixo estímulo hipotalâmico, a hipófise pré-puberal. apresenta uma baixa capacidade de
secreção de LH em presença de estímulos agudos.
◆ Um exemplo disso é o pequeno aumento de LH e FSH após a administração de GnRH sintético (teste
do LHRH) nas crianças impúberes. Com a aproximação da puberdade, aumentam os pulsos de GnRH,
levando os gonadotrofos a acumular maiores reservas de LH liberável. Por isso, crianças já no período
peripuberal (meses antes das primeiras manifestações somáticas da puberdade) e na puberdade
respondem ao LHRH exógeno com aumento significativo nos níveis de gonadotrofinas.
Puberdade
➔ Ativação de neurônios secretores hipotalâmicos que produzem e liberam GnRH de maneira sutil
➔ O mecanismo inibitório do SNC diminui gradualmente
➔ A primeira manifestação endócrina da puberdade em humanos é o aumento na frequência pulsátil
noturna do LH plasmático
➜ LH: aumento 25x levando a progressão da puberdade
➜ FSH: aumento 2,5x durante a puberdade
➔ Surgem características sexuais secundárias
➔ Ocorre estirão do crescimento
➔ Modificações físicas e psicológicas
➔ Aquisição da capacidade reprodutiva
Eixo hipotálamo- hipófise
➔ Kisspeptin/GPR54 (+)
➔ GABA/NPY (-)
➔ Esteróides sexuais (-) LH e FSH
Controle hipotálamo e hipófise
➔ Inibitórios: NYP, GABA, VIP
➔ Excitatórios: Glutamato, Glicina, Kisspeptin/GPR54
➜ Kisspeptin é um ligante de receptor acoplado à proteína G para GPR54. A sinalização de
Kisspeptin-GPR54 tem um papel importante no início da secreção do hormônio liberador de
gonadotrofinas (GnRH)
➜ Alterações da Kisspeptin e ou interrupção da sinalização de GPR54 pode causar
hipogonadismo hipogonadotrófico em roedores e humanos
➔ Na puberdade surgem características sexuais secundárias
➔ Ocorre o estirão do crescimento
➔ Modificações físicas e psicológicas
➔ Aquisição da capacidade reprodutiva
➔ Primeira manifestação é a amplificação dos picos de secreção de LH
➔ Não é um evento novo. Continuação do desenvolvimento da função gonadal e da evolução do sistema
hipotálamo-hipófise-gônadas do feto até o amadurecimento sexual completo e a aquisição da
fertilidade
Distribuição normal da idade de início da puberdade
➜ Nas meninas: 8-13 anos
➜ Nos meninos: 9-14 anos
Observações:
➔ Com base em levantamentos estatísticos, a puberdade ocorre em intervalo de tempo variável, porém
obedecendo a uma distribuição normal, curva Gauss.
➔ O iníciopuberal geralmente se dá entre os 8 e 13 anos nas meninas e entre os 9 e 14 anos nos meninos.
➔ A puberdade é dita precoce quando ocorre antes dos 8 anos nas meninas e antes dos 9 anos nos meninos
➔ Em contraposição o atraso puberal é caracterizado pela ausência dos caracteres sexuais secundários até os 13
anos nas meninas e os 14 anos nos meninos
Determinantes do início pubera (multifatorial): Genéticos, Ambientais e Metabólicos.
Determinantes do início puberal:
➔ Fatores genéticos: 50-75% da variação do início puberal é determinada por genes
➜ Correlação entre a idade da menarca entre mãe e filha
➜ Variações étnicas
➜ Estudos demonstram maior concordância em gêmeos monozigóticos
➔ Fatores nutricionais: o peso corporal e percentual de gordura também é determinante para o
desenvolvimento e manutenção dos eventos puberais
➔ Fatores ambientais: disruptores hormonais
➜ Fitoestrógenos
➜ Agrotóxicos
➜ Componentes de produtos de limpeza e cosméticos
➜ Corantes
➜ Solventes
➜ Substâncias do plástico (BPA Bisfenol A E B)
Obs: Soja e Bisfenol A e B ocupam o lugar do receptor de estrogênio
➔ Fatores emocionais:
➜ Estresse agudo: inibição do eixo HHG
➜ Estresse crônico na infância: parece acelerar o início da puberdade
➜ Estímulos visuais e comportamentais (filmes e TV)
Obs: desencadeantes: não são completamente elucidados
➔ A primeira manifestação endócrina da puberdade em humanos é um aumento na frequência pulsátil
noturna do LH plasmático
➜ LH: os níveis aumentam 25 vezes. Aumento progressivo nos níveis leva a progressão -
puberdade
➜ FSH: aumenta 2,5 vezes durante a puberdade
Obs: Inicialmente noturno (20min após sono); Aumento níveis diurnos de LH até menarca
➔ Gonadarca: ativação das gônadas
➔ Adrenarca: Aumento da produção de andrógenos pelo córtex adrenal
Puberdade masculina
➔ LH no testículo estimula as células de Leydig - produzem testosterona e estradiol
➔ FSH : células de Sertoli que produzem espermatozóides
➔ Aumento do volume testicular e escurecimento da prega da bolsa escrotal (primeiros sinais)
Puberdade feminina:
➔ LH - estimula a produção de estrogênio pelo folículo
➔ FSH - estimula o crescimento do folículo ovariano
➔ Aparecimento do telarca (broto mamário) é o primeiro evento
Manifestações da puberdade
➔ Na menina: telarca, seguida de pubarca e menarca
➔ No menino: Aumento do testículo, seguido de aumento do pênis, com pubarca e posterior capacidade
de ejaculação
➔ A idade mental acompanha idade cronológica
➔ A idade corporal se relaciona com a idade óssea
➔ Puberdade precoce ou acelerada leva a velocidade de crescimento também acelerados, resultando em
comprometimento da altura final por reduzir tempo na fase de crescimento
Idade óssea e puberdade
➔ Estágio puberal relaciona-se melhor com IO que com a IC
➔ Doenças que aceleram maturação óssea (HCSR, hipertireoidismo) levam a puberdade precoce
➔ Doenças que atrasam maturação óssea (hipotireoidismo, deficiência de GH) resultam no atraso da
puberdade
➔ Puberdade precoce ou acelerada leva a velocidade de crescimento também acelerados, resultando em
comprometimento da altura final por reduzir o tempo na fase de crescimento
➔ Gonadarca: ativação das gônadas
➔ Adrenarca : aumento da produção de andrógenos pelo córtex adrenal
➔ Pubarca: aparecimento de pelos pubianos e axilares, devido a produção de androgênios adrenais]
➜ Reflete o desenvolvimento da zona reticular
➜ Evento dissociado da gonadarca, com manifestações clínicas em geral na mesma época
➜ Marcador: DHEA-S (>40µg/dl)
➔ Precoce: meninas < 8 anos; meninos < 9 anos
Androgênios
➔ São responsáveis pelas características sexuais masculinas:
➔ Testículo (testosterona) + adrenal (DHEA, tecido periférico)
➔ Produzidos predominantemente pelo testículo e menos pela adrenal
➔ Aromatase
Androgênios na mulher
➔ São responsáveis por algumas características sexuais femininas
➔ A maior contribuição é da adrenal
Estágios de Tanner - meninas
➔ Primeira manifestação: broto mamário
➔ Menarca: Tanner 4 (2,6 após telarca)
➔ Estirão de crescimento (9cm/ano): 6 meses antes da menarca
➔ O ritmo evolutivos das características puberais é um aspecto importante. Em média, o intervalo entre
dois estágios é de um ano, devendo ser considerado anormal intervalo < 6 meses
➔ Estirão mais precoce e menor (18 a 25 cm)
➔ Pico de crescimento com idade óssea de 11-12 anos (1 ano antes da menarca)
➔ Após a menarca, crescimento de 2 a 7 cm
➔ Pré-eclâmpsia materna aumenta 3 vezes a probabilidade de pubarca como manifestação inicial da
puberdade
Estágios de Tanner- meninos
➔ Aumento testicular
➔ Espermatogênese: entre 11 e 15 anos
➔ Estirão de crescimento: Tanner 3 a 4
➔ Pico da velocidade de crescimento 10,3 cm/ano
➔ Aparecimento de esperma na urina e início da emissão de esperma noturno
➔ Estirão tardio (2 anos após as meninas) e maior (22 a 28 cm)
➔ Pico de crescimento com idade óssea de 13-14 anos
Crescimento
➔ Aumento da frequência e amplitude dos pulsos GH (2 a 10 vezes)
➔ A concentração de GH coincide com o pico da VC
Tecido adiposo
➔ Peso na menina:estrogênio aumenta a lipogênese, massa gorda e acúmulo glúteo-femoral de gordura
(após a menstruação)
➔ Peso nos meninos: androgênios aumentam a lipólise e aumenta a massa magra (coincide com o
estirão)
Unidade pilossebácea
➔ Androgênios contribuem para o desenvolvimento do folículo sebáceo (acne) e aumenta os pelos
➔ Estrogênios inibem a secreção sebácea
Alterações de puberdade
➔ LH>10 UI/L
➔ Precoce ou atrasada
Puberdade precoce
Início do processo puberal das meninas antes dos 8 anos
➔ Telarca
➔ Pubarca
(ou)
➔ Menarca, antes dos 9 anos e 6 meses
Início do processo puberal dos meninos antes dos 9 anos
➔ Aumento do volume testicular > 4cm³
➔ Diâmetro>2,5cm
➔ Pelos pubianos P2 Tanner
Tipos de puberdade precoce
➔ Central dependente de gonadotrofina - isossexual
➔ Periférica independente de gonadotrofinas - isossexual; hererossexual
➔ Variantes do desenvolvimento puberal normal: telarca, menarca e pubarca precoces
Causas da puberdade precoce
Central ou puberdade precoce verdadeira dependente de gonadotrofina
➔ Aumento do FSH e LH
➔ Aumento do estradiol ou testosterona
➔ Meninos ⅔ de causa orgânica
➔ Meninas: 90% idiopática
➔ SNC normal:
➔ Idiopática (familiar ou esporádica)
➔ Genética (mutação Kiss ou GPR54)
➔ Secundária à exposição prévia aos esteróides sexuais
➔ SNC anormal:
➔ Tumores
➔ Malformações congênitas
➔ Infecções, radiações e traumas
Puberdade precoce periférica independente de gonadotrofinas
➔ Diminuição de FSH e LH
➔ Aumento de estradiol ou testosterona
➔ Tumores: ovário, suprarrenal
➔ Genéticas: deficiência de 21-hidroxilase
➔ Hipotireoidismo
➔ Uso de hormônio exógeno
➔ Disruptores hormonais
➔ Pode manifestar somente com pubarca ou telarca
➔ O aspecto clínico e físico que prepondera se relaciona a patologia primária
➔ Pode ser iso ou heterossexual
Tratamento da Puberdade precoce central: Uso de análogos de GnRH
➔ *esquema/imagem
Análogos agonistas de GnRH - Mecanismo de ação
Consequências puberdade precoce
➔ Perda da estrutura final (dependendo do estágio inicial)
➔ Aspectos psicossocial
➔ Maturidade sexual e imaturidade psicológica
Puberdade atrasada
Central dependente de gonadotrofina
➔ Deficiência de FSH e ou LH
➔ Síndromes genéticas: S. Kallman ( é uma doença genética congênita causada pela deficiência de GnRH
com atraso puberal e anosmia ou hiposmia - com hipoplasia ou aplasia do bolbo olfactivo)
➔ Traumas
➔ Radiações
➔ Prolactinomas
Central - hipogonadismo hipogonadotrófico
➔ Diminuição de FSH e LH
➔ Diminuição de estradiol, progesterona ou testosterona
➔ Infertilidade
Primária independente de gonadotrofina
Hipogonadismo hipergonadotrófico
➔ Síndromes genéticas: s. de Turner e S. de Klinefelter
➔ Radiações
➔ Criptorquidia e infecções, caxumba ou trauma
➔ Idiopática
Periférica independente de gonadotrofina
Hipogonadismo hipergonadotrófico
➔ Diminuição de estradiol, progesterona ou testosterona
➔ Aumento de FSH e LH
Síndrome de Turner
Características
➔ Baixa estatura (ausência do geneSHOX)
➔ Pescoço curto e alado
➔ Implantação baixa do cabelo
➔ Palato em ogiva
➔ Anormalidades renais e cardíacas
➔ Pterígeo
➔ Hipertelorismo mamário
➔ Cúbito valgo
➔ Linfedema (ao nascimento)
➔ Infantilismo sexual
Incidência
➔ Causa mais comum de hipogonadismo no sexo feminino
➔ 1:2000 meninas
➔ Perda parcial ou completa de um cromossomo 45, X0 e mosaicismo
➔ Aumenta LH e FSH
➔ Desenvolvimento da puberdade depende da gravidade 20 a 30% puberdade espontânea
Observações:
➔ A síndrome tem incidência aumentada de doença inflamatória intestinal, tireoidite autoimune, doença de Graves
e resistência à insulina.
➔ A inteligência geralmente é normal, mas o processamento espaço-temporal, a coordenação visual-motora e o
desempenho de habilidades matemáticas pode estar comprometido.
➔ A insuficiência ovariana também é aparente no nascimento, como evidenciado pelas altas concentrações de
gonadotrofinas durante o período neonatal.
➔ Durante a infância, com o desenvolvimento da inibição mediada pelo SNC da secreção de GnRH, os níveis de
gonadotrofinas diminui para quase níveis normais, mas aos 10 anos eles são elevados novamente.
➔ As estruturas mullerianas (útero e trompas de falópio) são presente, mas permanecer infantil se a insuficiência
ovariana não for adequadamente tratada com terapia de reposição hormonal.
➔ Histologicamente, o ovários são estrias de tecido conjuntivo, com diminuição do número de folículos primordiais
e oócitos para a idade. Oócito espontâneo a morte é acelerada, resultando em perda prematura do pool de
ovócitos.
➔ É importante lembrar, no entanto, que até 30% das meninas passarão por um desenvolvimento puberal
espontâneo e que 2% a 5% terão menstruação espontânea e podem ter potencial para engravidar sem
intervenção médica.
➔ A maioria dos pacientes é pequena para a idade gestacional no nascimento, e a taxa lenta de crescimento é
aparente após os 3 anos de idade. A maioria das meninas não consegue ter um surto de crescimento puberal
devido à produção insuficiente de estrogênio nos ovários
➔ A altura adulta média é de aproximadamente 143–146 cm, dependendo da altura dos pais e da altura total da
mesma população genética.
Síndrome de Klinefelter
➔ Os indivíduos afetados apresentam na maioria das vezes um quadro clínico atrofia do testículo, pouco
desenvolvimento dos sinais puberais e infertilidade
➔ Observação: Ginecomastia: O hipogonadismo primário tem maior probabilidade de estar associado à
ginecomastia, presumivelmente devido ao efeito estimulatório das concentrações séricas
supranormais de FSH e LH na atividade da aromatase testicular. Isso resulta em aumento da
conversão de testosterona em estradiol e aumento da secreção testicular de estradiol em relação à
testosterona.
Casos clínicos
Paciente LMN de 13, sexo masculino, proveniente de Indaial, descendente de alemães, encaminhado por atraso
puberal e baixo rendimento escolar. mãe 168cm pai 182cm. altura 160cm peso 48kg idade ossea 10 e 6 anos
➔ Hipótese diagnósticas
➔ Exames
Paciente MLT de 8 anos, sexo feminino, pais preocupados com presença de pelos pubianos. A criança está
acima do peso, mas com estatura normal. Pais questionam se é mama ou gordura.
➔ Como avaliar?
➔ Hipóteses diagnósticas?