Câncer Ambiental I

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Genética II Gabriela Monari T6
Interaçõe�
Genétic�-ambientai� I
Genética toxicológica: identifica e avalia os
efeitos genotóxicos em potencial de agentes
físicos, químicos ou biológicos e seus riscos à
saúde
Genotóxico = tudo o que danifica o DNA
Agentes genotóxicos causam genotoxicidade
Genotoxicidade = capacidade de um agente
induzir alterações no DNA podendo ser
mutações genéticas ou cromossômicas,
quebras ou adutos
Mutações gênicas= ocorrem alterações nos
genes
Mutações cromossômicas= são alterações que
envolvem a estrutura (forma ou tamanho) de
um cromossomo
Mutações cromossômicas estruturais:
- Inversão: uma parte do cromossomo
se rompe vira de ponta cabeça para
baixo e se une novamente
- Translocação: uma porção de um
cromossomo é transferida para outro
cromossomo podendo ser
translocação recíproca onde dois
segmentos diferentes foram trocado e
translocação robertsoniana que dois
cromossomos inteiros unem-se pelo
centrômero
- Deleção: uma parte do cromossomo
foi perdida
- Duplicação: uma parte do
cromossomo é dobrada resultando em
um material extra
- Cromossomo em anel: as
extremidades de um cromossomo se
fundem formando um cromossomo
circular ou em forma de anel podendo
ou não acontecer material genético
- Isocromossomo: um braço de um
cromossomo está ausente e o braço
restante se duplica
Mutações gênicas:
- Missense/mutações de troca de
sentido/não sinônimas: alteração de
um par de base de DNA que resulta na
substituição de um aminoácido por
outro na proteína produzida por um
gene
- Sinônimas/ silenciosas: mudança em
um par de bases de DNA que altera o
códon para outro que codifica o
mesmo aminoácido e não causa
mudanças na proteína produzida
- Nonsense/mutações sem sentido:
mudança em um par de bases de DNA
que sinaliza prematuramente o
término de uma proteína esse tipo de
mutação resulta em uma proteína
reduzida que pode funcionar
inadequadamente ou não funcionar
- Inserção: adição de um ou mais
nucleotídeos na sequência de DNA
- Deleção: remoção de um ou mais
nucleotídeos na sequência de DNA
- Duplicação: um pedaço de DNA que é
copiado de maneira anormal uma ou
mais vezes
Todos os agentes mutagênicos são
genotóxicos mas nem todas as substâncias
genotóxicas são mutagênicas
Agente genotóxico mutagênico: é todo agente
físico, químico ou biológico que em exposição
às células é capaz de induzir uma mutação ou
seja um dano na molécula de DNA que não é
reparado no momento da replicação celular e
é passado para as gerações seguintes. Os
agentes mutagênicos podem ser:
- Físicos: radiação ionizante que são
capazes de destruir as ligações
químicas entre os nucleotídeos
- Químicos: são as substâncias
cancerigenas que atuam danificando
ligações químicas ou mesmo
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substituindo nucleotídeos normais
por moléculas análogas
- Biológicos: ação de vírus e bactérias
que injetam parte de seu DNA na
célula hospedeira ocasionalmente
integrando-a a cadeia de DNA do
hospedeiro pode ser por desaminação
( remoção do grupo amina nos
nucleotídeos por exemplo a citosina
ao perder o grupo amina torna-se
uracilo e passa a emparelhar com a
adenina em vez de guanina alterando
o aminoácido produzido), indução de
inserções ou deleções de nucleotídeos,
incapacidade de emparelhar o que
leva a DNA polimerase a interromper
o seu processo e a replicação não
contínua
Agente mutagênico teratogênico: um agente
teratogênico é definido como qualquer
substância, organismo, agente físico ou então
de deficiência que estando presente durante a
vida embrionária ou fetal produz uma
alteração na estrutura ou sua função
Agente mutagênico carcinogênico: é a
qualidade daquilo capaz de provocar ou
estimular o aparecimento de carcinomas ou
câncer em um organismo
Epigenoma: o epigenoma responde aos sinais
ambientais e depois liga ou desliga os genes
aumentando ou reduzindo a sua atividade, o
genoma onde estão os genes (sequência de
DNA) por si só não permite saber como os
genes funcionam, é o conhecimento do
epigenoma que determina a expressão dos
genes que permite saber como os genes
funcionam
Câncer esporádico
Relacionada com o ambiente onde os fatores
ambientais são gatilhos do processo
carcinogênico podendo atuar:
- na proto oncogenes
- genes supressores de tumor
- genes de metabolismo de xenobióticos
(genes de suscetibilidade ao câncer)
Por que um indivíduo que fuma há 40 anos
não desenvolve câncer de pulmão e um
indivíduo não fumante desenvolve? Por causa
dos genes de metabolismo que são chamados
de genes de suscetibilidade ao câncer porque
tornam determinadas pessoas mais
suscetíveis do que outras quando exposta a
um mesmo carcinógeno. Possuem famílias
gênicas:
- CYP450 (Citocromo P450)
- GST (Glutationa S- Transferase)
- NAT (N-Acetil-Transferase)
Carcinógenos ambientais
Podem causar alterações de DNA:
- alteração das bases nitrogenadas ou
na estrutura dos cromossomos
Alterações epigenética:
- alteração no padrão da expressão
gênica por meio de sinalização
química
Carcinógenos químicos
São pró-carcinógenos ou seja precisa
ser ativada, se tornar eletrofílica e
reagir com a molécula de DNA
Adutos de DNA:
- Ligações covalentes entre agentes
químicos (alquilantes) e a molécula de
DNA
- Enfraquecem a ligação com o açúcar e
a base é perdida causando uma
quebra na fita de DNA
- Podem ocasionar substituições,
adições ou deleções de base ou
rearranjos cromossômicos
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- Carcinógenos químicos são atraídos
pelo DNA se ligam a ele e formam
adutos
- A base do DNA mais suscetível é a
guanina
- Os adutos podem levar a mutações em
proto-oncogenes ou em genes
supressores de tumor e iniciar o
processo de carcinogênese
Carcinógenos químicos:
- Hidrocarbonetos aromáticos
policíclicos (HAP): formados nos
processos de defumação e cozimento
de carne vermelha e peixes, presente
na fumaça do cigarro, no leite, após
combustão do diesel e nos produtos
de cana de açúcar queimada.
Relacionados com cancer de pulmao,
pele, bexiga, esofago, estomato e
sistema hematopoietico
- Aminas aromáticas heterocíclicas
(AAH): formadas durante o cozimento
de carne vermelha e do peixe,
presente em alguns tipos de sabões e
de corante, tabaco e medicamentos.
Relacionada com câncer de bexiga
- Nitrosaminas: presente na fumaça do
cigarro, carne defumada, embutidos
nos processos inflamatórios ou
infecciosos, água, ar e medicamentos.
Relacionados com cancer de esofago,
estomago, fígado, e pulmão
- Etanol: acetaldeído é o principal
metabólito que forma radicais livres, o
álcool altera o metabolismo hepático
impedindo a detoxificação do tabaco e
induzindo a sua ativação (CYP)
aumentando a permeabilidade da
célula favorecendo a entrada de
carcinógenos do cigarro. Relacionado
com cancer de boca, faringe, laringe,
esofago, estomago, figado, intestino
(colo e reto) e mama
A nicotina está relacionada com a
angiogênese que favorece a disseminação das
células cancerosas em todos os tipos de
câncer
Carcinógenos físicos
Radiação ionizante:
- possui alta energia e pequeno
comprimento de onda, energia
suficiente para arrancar elétrons de
seus orbitais
- age diretamente na molécula de DNA
produzindo quebras de fita simples ou
duplas
- mutação cromossômica e genética
- formação de radicais livres que são
átomos ou moléculas com elétrons
desemparelhados (instáveis) em suas
camadas externas, quimicamente
reativos que causam quebras de DNA,
fita simples e dupla
- a principal fonte de radicais livres
produzidos no organismo vem do
metabolismo normal do oxigênio
- outras fontes são estresse, tabaco,
álcool, processos inflamatórios,
exposição solar, poluição ambiental,
alimentos gordurosos ou com aditivos
químicos, resíduos de pesticidas, raio-
x, radiação ultravioleta, radiação
gama, excesso de exercícios físicos de
grande intensidade e duração
O risco de cancer decorrente da exposição a
radiação ionizante dependeda dose, duração
da exposição, sexo, idade em que se deu a
exposição e sensibilidade dos tecidos frente
aos efeitos da radiação
Radiação ionizante está relacionada com os
tipos de câncer:
- leucemia (exceto leucemia linfocítica)
- mama
- tireoide
- cervical
- estômago
- colon
- ósseo
- tecidos moles
- reto
- colo de útero
- pele
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Radiação ultravioleta:
- ondas menos energéticas e de maior
comprimento
- a excitação dos elétrons pela luz UV
causa a formação de dímeros de
pirimidinas e o dímero formado
bloqueia a replicação do DNA
- a falha no reparo em regiões gênicas
pode levar ao crescimento celular
desordenado e formação de tumor e
quando a dimerização é extensa causa
danos mortais na células
- formam radicais livres que causam
quebras de DNA fita simples e dupla
ou seja mutação cromossômica e
genica
Carcinógenos biológicos
São agentes infecciosos capazes de causar
infecções crônicas que estão associadas ao
desenvolvimento de alguns cânceres
- Integração aleatória (mutação
genética) ao genoma do hospedeiro
levando a transformação celular
- Mudança do papel de genes
supressores de tumor e genes de
reparo
- Induzem a morte de células normais e
favorece a permanência de células
anormais
- a inflamação crônica induz a formação
de radicais livres levando a mutação
cromossômica e genica que leva a
quebra de fita simples ou quebra de
fita dupla
Sistema de reparo de DNA
Consistem em mecanismos essenciais que
protegem a integridade do genoma e
garantem a evolução de organismos vivos na
terra, ocorre em todas as células e em todos
os organismos.
Um dos principais sistemas de reparo de
danos no DNA é o sistema de excisão de
nucleotídeos (NER):
- Repara diversas lesões que resulta em
grandes distorções na hélice do DNA
- atua nos dímeros de pirimidinas e nos
adutos de DNA
Sistema de excisão de bases (BER):
- Neste sistema apenas a base
nitrogenada será removida
- Enzimas da classe da família das DNA
glicosilases agem no reconhecimento
de bases nitrogenadas modificadas ou
inapropriadas e são responsáveis por
iniciar este tipo de reparo
- a endonuclease reconhece a lesão, faz
uma incisão próxima a lesão e a DNA
polimerase I faz a replicação e o
ligamento do segmento
neossintetizado é ligado pelo
polinucleotídeo-ligase
Síntese de translesão:
- na presença de uma lesão não
reparada o complexo de replicação
contendo a DNA polimerase III e fica
travando nesta região e outras
polimerases especiais de reparo
devem assumir o processo para
garantir a replicação do trecho de
DNA contendo o dano
Sistema de reparo por recombinação
gênica:
- em situações que ambas as fitas do
DNA foram lesadas simultaneamente
as células devem utilizar a informação
presente em outra molécula de DNA
com sequência similar aquela afetada
pela lesão
Genética II Gabriela Monari T6
Agentes carcinogênicos alteram a
expressão dos genes
Fatores ambientais como dieta, tabaco,
doenças inflamatórias, poluentes ambientais
e agrotóxicos atuam fornecendo radial metil
ao organismo (-CH3) que silenciam genes
importantes no controle do ciclo celular
(supressores tumorais e genes de reparo de
DNA)
Metilações aberrantes são encontrados no
câncer de mama e de próstata
O epigenoma pode ser modulado ou seja após
a retirada ou cessão do fator que modifica o
padrão de metilação de um determinado gene
este pode voltar ao padrão inicial
Tratamento:
- ensaios clínicos utilizaram dois
agentes desmetilantes
(hipometilantes) a 5-azacitidina e
decitabina tanto em leucemias quanto
em tumores sólidos assim os
compostos alteraram não só o padrão
de metilação de genes envolvidos com
o câncer mas também de outros genes
causando assim outro problema
- medicamentos inibidores da histona
desacetilase (HDAC) atuam
neutralizando a hipoacetilação de
histonas, a acetilação permite a
descompactação da cromatina e
consequentemente a liberação da
região de genes supressores de tumor
- Lembrando que é preciso avaliar o
custo benefício
O câncer pode ser evitado? existe uma
tendência em assumir que a presença de um
componente genético significa que o curso de
uma doença genética multifatorial não possa
ser alterado ISSO NÃO É VERDADE, a
modificação ambiental como dieta, prática de
exercícios físicos e redução do estresses pode
com frequência reduzir significativamente o
risco