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Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP) (Câmara Brasileira do Livro, SP, Brasil) Cominetti, Cristiane Zinco / Cristiane Cominetti, Bruna Zavarize Reis, Silvia Maria Franciscato Cozzolino. -- 2. ed. -- São Paulo : ILSI Brasil-International Life Sciences Institute do Brasil, 2017. -- (Série de publicações ILSI Brasil : funções plenamente reconhecidas de nutrientes ; 7) Bibliografia. 1. Ingestão de nutrientes 2. Nutrição 3. Nutrição - Necessidades 4. Saúde - Promoção 5. Zinco - Metabolismo I. Reis, Bruna Zavarize. II. Cozzolino, Silvia Maria Franciscato. III. Título. IV. Série. 17-05899 CDD-613.2 Índices para catálogo sistemático: 1. Alimentos : Nutrientes : Nutrição aplicada : Promoção da saúde 613.2 © 2017 ILSI Brasil - International Life Sciences Institute do Brasil ILSI BRASIL INTERNATIONAL LIFE SCIENCES INSTITUTE DO BRASIL Rua Hungria, 664 — conj.113 01455-904 — São Paulo — SP — Brasil Tel./Fax: 55 (11) 3035-5585 e-mail: ilsibr@ilsi.org.br © 2017 ILSI Brasil International Life Sciences Institute do Brasil Esta publicação foi possível graças ao apoio da Força-Tarefa de Alimentos Fortificados e Suplementos, subordinada ao Comitê de Nutrição e este ao Conselho Científico e de Administração do ILSI Brasil. Segundo o estatuto do ILSI Brasil, no mínimo 50% de seu Conselho Científico e de Administração deve ser composto por representantes de universidades, institutos e órgãos públicos, sendo os demais membros representantes de empresas associadas. Na página 33, encontra-se a lista dos membros do Conselho Científico e de Administração do ILSI Brasil e na página 35, as empresas mantenedoras da Força-Tarefa de Alimentos Fortificados e Suplementos em 2017. Para mais informações, entre em contato com o ILSI Brasil pelo telefone (11) 3035-5585 ou pelo e-mail: ilsibr@ilsi.org.br As afirmações e opiniões expressas nesta publicação são de responsabilidade dos autores, não refletindo, necessariamente, as do ILSI Brasil. Além disso, a eventual menção de determinadas sociedades comerciais, marcas ou nomes comerciais de produtos não implica endosso pelo ILSI Brasil. 4 Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes - Zinco / ILSI Brasil Autoras: Cristiane Cominetti Faculdade de Nutrição, Universidade Federal de Goiás. Bruna Zavarize Reis Departamento de Alimentos e Nutrição Experimental da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. Silvia Maria Franciscato Cozzolino Departamento de Alimentos e Nutrição Experimental da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. 6 Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes - Zinco / ILSI Brasil 7 Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes - Zinco / ILSI Brasil ÍNDICE Introdução 1. Metabolismo 2. Funções 2.1 Sistema imunológico 2.2 Divisão celular 2.3 Desenvolvimento reprodutivo 2.4 Restabelecimento da pele e ferimentos 3. Deficiência 4. Avaliação do estado nutricional 5. Recomendações de ingestão 6. Fontes 7. Biodisponibilidade 8. Toxidade 9. Fortificação de alimentos 10. Situação no Brasil 11. Referências bibliográficas 12. Conselho científico e de administração do ILSI Brasil 13. Empresas mantenedoras da Força-Tarefa de Alimentos Fortificados e Suplementos 9 10 12 13 14 14 15 16 17 20 21 22 23 24 26 28 33 35 8 Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes - Zinco / ILSI Brasil 9 Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes - Zinco / ILSI Brasil INTRODUÇÃO A essencialidade do zinco em sistemas biológicos data de 1869, comprovada por Jules Raulin por meio de estudos do crescimento do fungo Aspergillus Níger. Em 1926, foi descoberto que o elemento também era indispensável para vegetais superiores. Em ratos, este fato foi demonstrado no ano de 1934. Em 1955, a paraqueratose suína foi atribuída à deficiência de zinco e, três anos mais tarde, foi documentada a essencialidade do mineral para o crescimento de frangos. Até então não se acreditava na existência da deficiência do mineral em seres humanos, somente comprovada em 1961, pelo médico indiano Ananda Prasad. De acordo com Prasad, a deficiência de zinco foi primeiramente diagnosticada em in- divíduos iranianos e egípcios. A comprovação do papel essencial do mineral para seres humanos foi realizada com base no estudo de um paciente iraniano que apresentava crescimento e desenvolvimento bastante reduzidos em relação à idade, anemia, hipogo- nadismo, hepatoesplenomegalia, alterações cutâneas, letargia mental e geofagia. A alimentação era baseada em cereais refinados e em quantidades muito pequenas de proteína animal. O tratamento inicial incluiu a suplementação com sulfato ferroso e o ofereci- mento de alimentação com quantidade adequada de proteína de origem ani- mal. De maneira geral, os sintomas regrediram e o desenvolvimento corporal foi restabelecido. Entretanto, a concentração de fosfatase alcalina no soro aumen- tou após a intervenção, o que foi atribuído à possível contaminação do sulfato ferroso com zinco ou ao zinco proveniente da alimentação. Em uma investigação mais completa sobre o metabolismo de zinco em indivíduos egíp- cios com características bastante semelhantes àquelas observadas no Irã, demonstrou-se que o índice de crescimento corporal era maior em pacientes que recebiam suplemen- tação de zinco quando comparados àqueles suplementados apenas com ferro ou dieta adequada em proteína animal. Até a década de 1970, a deficiência de zinco ainda era considerada rara. Nesse período, dois acontecimentos importantes acabaram com essa controvérsia. O primeiro foi o relato de que a acrodermatite entero-hepática, uma doença gené- tica fatal, era causada pela deficiência de zinco. Verificou-se que os pacientes eram incapazes de absorver o zinco proveniente da alimentação e a suplementação com o mineral restabeleceu completamente essa condição. O segundo acontecimento foi a decisão de estabelecer uma Ingestão Dietética Recomendada (RDA) de zinco para humanos (Prasad, 1991; Prasad, 2001). 10 Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes - Zinco / ILSI Brasil 1. METABOLISMO A absorção do zinco alimentar ocorre no intestino delgado, principalmente no duo- deno e nas primeiras porções do jejuno, por meio de transportes ativo e passivo. O transporte ativo é saturável em altas concentrações do metal no lúmen do intestino e tem sua eficiência aumentada durante períodos de baixa ingestão. Em situações de alto consumo, ocorre mecanismo de difusão passiva sem saturação. Há também produção endógena de zinco no lúmen intestinal pelas secreções pan- creáticas, biliar e intestinal, bem como pela descamação das células da mucosa, o qual é submetido ao mesmo processo homeostático que o zinco alimentar, e ao final ambos podem ser reabsorvidos nos segmentos distais do intestino, ou excretados por meio das fezes (Krebs et al., 1998) (Figura 1). Figura 1. Diagrama ilustrativo da absorção do zinco alimentar e endógeno (Salgueiro et al., 2000). 11 Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes - Zinco / ILSI Brasil Depois de ocorrer a absorção, a liberação do mineral das células intestinais ocorre com o auxílio de transportadores específicos. As proteínas transportadoras de zinco são proteínas de membrana que asseguram o transporte de íons de zinco através das diversas estruturas celulares. Elas são especializadas na captura, efluxo e compartimentalização do mineral, ajudan- do a manter a homeostase intracelular e corporal (Devirgiliis et al., 2007; Liuzzi et al., 2004; Seve et al., 2004). Existem duas grandes famílias de transportadores de zinco: a ZIP (Zrt- and Irt-like pro- teins) e a ZnT (transportadores de zinco), pertencentes à mesma classe dos SLC (solute- linked carriers ou transportadores ligados ao soluto), porém com atividades opostas na homeostase celular do mineral (Fukada et al., 2011; Seve et al., 2004). A família ZnT ou SLC30A é constituída por 10 proteínas queatuam transportando o zinco do citoplasma para fora das células ou para dentro de vesículas intracelulares, ou seja, que retiram o zinco do citoplasma. De forma contrária, a família ZIP ou SLC39A – com 14 proteínas já descritas – transporta o zinco do meio extracelular e de vesículas para o citoplasma (Lichten; Cousins, 2009; Tuerk; Fazel, 2009). O primeiro transportador de zinco a ser descoberto foi o ZnT1, em virtude da sua capacidade em conferir resistência a concentrações elevadas de zinco. Em humanos e roedores, esta proteína encontra-se amplamente distribuída pelos tecidos e seus níveis de expressão são maiores naqueles envolvidos com a absorção, como o intestino delgado, sendo abundante ao longo da membrana basolateral dos enterócitos, onde pode participar da transferência de zinco para a circulação sanguínea (Liuzzi; Cousins, 2004; Mcmahon; Cousins, 1998). No sangue, o zinco circula ligado principalmente à albumina. Outros ligantes plasmáti- cos incluem alfa-macroglobulina, transferrina, cisteína e histidina. Depois de captado pelos hepatócitos, o mineral é finalmente distribuído aos outros tecidos-alvo (Salgueiro et al., 2000; Krebs, 2000; King & Keen, 2003). 12 Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes - Zinco / ILSI Brasil 2. FUNÇÕES De acordo com a UK Joint Health Claims Initiative (JHCI) e a Food Standards Agency, as funções do zinco aceitas para efeitos de alegação de saúde (“claims”) incluem apenas sua participação no sistema imunológico, na divisão celular, no desenvolvi- mento reprodutivo e no restabelecimento da pele e ferimentos. Entretanto, sabe-se que o zinco exerce diversas outras funções orgânicas, principalmente por ser consti- tuinte de mais de 300 metaloenzimas. Assim, sua ação é amplamente distribuída em todos os sistemas do organismo, desde a fase de embriogênese até a senescência. Seu papel antioxidante também é reconhe- cido, uma vez que participa do metabolismo da enzima superóxido dismutase, como componente estrutural. Na tabela 1 estão descritas as funções aceitas do zinco para fins de alegações de saúde, de acordo com a JHCI (2003). Em 2016, a Canadian Food Inspection Agency (CFIA) publicou uma nova tabela de efeitos de alegação de saúde e incluiu como alegações de função aceitas para o zinco: contribuição para a manutenção da pele saudável, contribuição para a função normal do sistema imunológico, fator no metabolismo energético e na formação de tecidos (CFIA, 2016). Além destes, são citados ainda os efeitos do zinco como fator na ma- nutenção da boa saúde e no crescimento e desenvolvimento normais, sendo estas alegações comuns a todos os nutrientes. Tabela 1. Funções aceitas para utilização como base de alegação de saúde, de acordo com o UK Joint Health Claims Initiative e a Food Standards Agency. Fonte: Adaptado de JHCI (2003). Efeitos Necessário Contribuição Função estrutural Função normal Declaração da função do nutriente Sistema imune x x O zinco é necessário para a função normal do sistema imunológico Divisão celular x x O zinco é necessário para a divisão celular normal Desenvolvimento reprodutivo x x O zinco contribui para o desenvolvimento reprodutivo normal Restabelecimento da pele e ferimentos x x x O zinco contribui para a estrutura normal da pele e para a adequada cicatrização Funções aceitas 13 Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes - Zinco / ILSI Brasil 2.1 Sistema imunológico Desde o período em que foram realizadas as primeiras documentações da deficiência de zinco em seres humanos, uma das características observadas era o fato de que indivíduos com status alterado do mineral apresentavam suscetibilidade aumentada à doenças infecciosas. A partir de então, diversos estudos foram estabelecidos com o objetivo de elucidar o papel do zinco no sistema imunológico. Sabe-se que até mesmo uma deficiência leve pode prejudicar diversos mediadores da imunidade, desde a barreira física da pele até a imunidade celular adquirida e humoral. Com relação à imunidade inata (ou inespecífica), a deficiência de zinco danifica células da epiderme, podendo promover lesões cutâneas semelhantes àquelas observadas em casos de acrodermatite enteropática ou de deficiência grave do mineral. Outros mediadores da imunidade inata, como a função de leucócitos polimorfonucleares, de células natural killer e do sistema complemento, também são prejudicados na deficiência de zinco. Seres humanos e animais com deficiência de zinco, mesmo que leve, também podem apresentar linfopenia em tecidos linfoides centrais e periféricos. Em razão do envolvimento do zinco em vários eventos celulares, desde a expressão de genes até a estabilidade de membranas, podem ocorrer diversos defeitos metabólicos e estruturais em linfócitos rema- nescentes de hospedeiros deficientes em zinco. O timo é o órgão do sistema imune responsável pela produção de linfócitos T e pode ser afetado pela deficiência de zinco, a qual provoca reduções significativas em seu tamanho. As células epiteliais do timo também secretam o hormônio timulina, o qual promove a maturação dos linfócitos T. Sua atividade é dependente das concentrações séricas de zinco, sendo que pequenas alterações na ingestão ou na biodisponibilidade do mineral podem prejudicar suas funções. Em órgãos periféricos como baço, linfono- dos e sangue, a quantidade de linfócitos T também é reduzida. Outras características da importância para o sistema imune observadas quando há al- terações no conteúdo corporal de zinco são razões de células CD4+:CD8+ reduzidas, desenvolvimento e função prejudicadas de linfócitos B na medula óssea e alterações nas funções de monócitos e macrófagos. O zinco também exerce papel fundamental na produção ou na atividade biológica de diversas interleucinas, as quais, por sua vez, influenciam o desenvolvimento e as funções de linfócitos T e B, macrófagos e células natural killer. As funções de células T helper Th1 e Th2 também são afetadas por con- centrações reduzidas de zinco, promovendo alterações na resistência à infecções. De maneira geral, a influência exercida pelo zinco em diversas funções celulares bási- cas, como replicação de DNA, transcrição de RNA, divisão e ativação celular, bem como seu papel antioxidante e anti-inflamatório, dão suporte aos efeitos exercidos sobre os mediadores imunológicos (Shankar & Prasad, 1998; Prasad, 2008). 14 Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes - Zinco / ILSI Brasil 2.2 Divisão celular O zinco tem papel essencial no crescimento e proliferação celular, uma vez que sua deficiência está relacionada à redução de crescimento em diversos organismos. Em células eucarióticas, ambos os processos de crescimento e proliferação das células ocorrem por meio da ação de elementos como receptores de hormônios, mensageiros intracelulares, cascatas de quinases e fosfatases, e fatores de transcrição que atuam em regiões promotoras de genes. O mineral está envolvido em todas as etapas de trans- dução da sinalização celular, tanto como fator estrutural como regulatório. Estima-se que cerca de 10% do proteoma humano consiste em proteínas potencialmente ligadas ao zinco (Andreini; Bertini, 2012). O zinco também está envolvido no reconhecimento de sinais extracelulares, no me- tabolismo de segundos mensageiros, na fosforilação de proteínas e na desfosforilação e atividade de fatores de transcrição. Mais de 100 desses fatores de transcrição contém domínios “dedos” de zinco, os quais exercem funções estruturais essenciais para esses elementos. Por participar da estrutura da cromatina, da replicação do DNA e da transcrição do RNA, além do reparo do DNA e da morte celular programada, o zinco está diretamente envolvido nos processos de síntese e estabilidade do DNA e expressão gênica (Sharif et al., 2012). 2.3 Desenvolvimento reprodutivo O zinco tem importância fundamental no funcionamento do sistema reprodutivo de animais e de seres humanos. Em mulheres, o mineral é necessáriopara que ocorra a síntese e a secreção adequadas dos hormônios luteinizante, folículo estimulante e prolactina. No caso de deficiência, a esteroideogênese é afetada, ocorrendo redução na produção desses hormônios, desenvolvimento ovariano anormal e alterações no período da ovulação. Quando a deficiência ocorre durante a gestação, pode resultar em abortos frequentes, períodos gestacionais prolongados, teratogenicidade, nascimento de fetos com baixo peso ou mortos, dificuldades no parto, pré-eclâmpsia e toxemia gravídica. Em homens, suas principais funções consistem na diferenciação das gônadas, no crescimento dos testículos, na síntese e maturação dos espermatozoides, influenci- ando, portanto, a manutenção da fertilidade. Acredita-se que o mineral aumente a vida útil de espermatozoides, visto que animais deficientes em zinco apresentam alterações nessas células. A relação existente entre o zinco e os hormônios sexuais femininos e masculinos baseia-se no fato de que todos os receptores nucleares de esteroides per- tencem à família dedos de zinco. 15 Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes - Zinco / ILSI Brasil Em casos de deficiência, ocorre também alterações na atividade da enzima conversora de angiotensina (ECA), o que, por sua vez, provoca redução da produção de testos- terona, com subsequente inibição da espermatogênese (Favier, 1992; Bedwal & Bahu- guna, 1994; Henriques et al., 2003). 2.4 Restabelecimento da pele e ferimentos Na pele, o zinco está localizado intracelularmente e também na matriz extracelular. Apesar de seu conteúdo ser maior na epiderme, o mineral também está presente na derme. Sua ação consiste em estabilizar as membranas das células, além de ter influên- cia nos processos de mitose, migração e maturação. O epitélio sensorial da mucosa nasal e da língua também apresentam quantidades im- portantes de zinco, em razão da atividade mitótica elevada, das zonas de queratinização e das altas quantidades de proteínas ligadas a fosfolipídeos. Essa característica também reflete a importância do mineral na percepção de gosto e aroma dos alimentos. A participação essencial do zinco no restabelecimento de ferimentos se dá em razão de sua presença em metaloenzimas, como fosfatase alcalina, DNA e RNA polimerases e metaloproteinases de matriz. Qualquer alteração na expressão de fatores de transcrição que codificam fatores de crescimento e que sejam depen- dentes de zinco prejudica o restabelecimento de ferimentos. O zinco também está envolvido na queratinização e na migração de queratinócitos por promover a expressão das integrinas α2β1, α3β1, α6β4 e αvβ5, as quais, na pele intacta, são responsáveis pela adesão celular e intercelular, mas em casos de inflamação ou injúria tecidual, tornam-se alteradas. De maneira geral, o papel do zinco na renovação epitelial pode ser explicado pelo con- teúdo nuclear aumentado de metalotioneína nos queranócitos de ferimentos e em cé- lulas mitoticamente ativas da epiderme. Além disso, íons de zinco também mimetizam a ação de fatores de crescimento, pois estimulam a via de sinalização mitogênica in- tracelular. O óxido de zinco pode hiper-regular fatores de crescimento endógenos, como o fator de crescimento semelhante a insulina 1 (IGF-1), o qual pode aumentar o índice de renovação epitelial. Alguns estudos verificaram que o restabelecimento prejudicado de ferimentos pode estar relacionado a baixas concentrações séricas de zinco e que, em casos cirúrgicos, a suplementação pré-operatória com o mineral pode ser responsável por redução no número de complicações relacionadas ao restabelecimento dos ferimentos. A utilização tópica, principalmente de óxido de zinco, também parece auxiliar na cica- trização de úlceras de perna, com eficácia semelhante a um agente enzimático de re- moção de tecidos mortos no tratamento de úlceras de pressão. 16 Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes - Zinco / ILSI Brasil A utilização de um curativo oclusivo formulado com óxido de zinco foi significativa- mente mais eficaz na remoção de tecidos mortos de úlceras de pé diabético em com- paração a um curativo oclusivo de hidrocoloide padrão. Este efeito de remoção de tecidos do óxido de zinco também foi relatado em ferimentos por queimaduras. Ainda, o zinco também tem ação contra a flora microbiana tipicamente encontrada em ferimentos, além de auxiliar o sistema de defesa contra infecções. Entretanto, são necessários mais estudos que avaliem sua ação na cicatrização de ferimentos, tanto em indivíduos que apresentam deficiência do mineral, como naqueles com estado nutri- cional adequado. Para estes últimos, acredita-se que não haja benefícios da suplemen- tação com o mineral no que se refere ao restabelecimento de ferimentos (Attia et al., 2014; Lansdown et al., 2007; Mirastschijski et al., 2013). 3. DEFICIÊNCIA A deficiência de zinco é distribuída mundialmente, entretanto, acredita-se que a pre- valência seja maior em regiões nas quais as proteínas alimentares são principalmente de origem vegetal. De acordo com Wessells et al. (2012), aproximadamente 17,3% de toda a população mundial apresenta risco de ingestão inadequada deste mineral. Em casos de deficiência leve, o diagnóstico é de difícil realização, porém, podem ocor- rer alterações neurossensitivas, oligospermia, concentrações séricas reduzidas de tes- tosterona, hiperamonemia, redução de massa magra corporal, atividade reduzida de timulina sérica, de interleucina 2 e de células natural killer, bem como alterações em subpopulações de células T. Sintomas como crescimento reduzido, hipogonadismo, alterações cutâneas, redução de apetite, letargia mental, adaptação anormal ao escuro e cicatrização reduzida de ferimentos são observados em casos de deficiência moderada. Os principais fatores causadores da deficiência de zinco incluem inadequações ali- mentares, principalmente o consumo de proteínas de origem vegetal em detrimento daquelas de origem animal; doenças em que haja excreção excessiva ou mudanças na absorção, como diarreia, geofagia, exposições repetidas a vírus, bactérias e proto- zoários, hipocloridria, síndrome do intestino curto, doença de Crohn e doença celíaca; e estados fisiológicos que aumentem as necessidades do mineral, entre eles, períodos de crescimento rápido como infância e de necessidades aumentadas, como gestação e lactação (Prasad, 1991; Gibson, 2006). 17 Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes - Zinco / ILSI Brasil 4. AVALIAÇÃO DO ESTADO NUTRICIONAL A avaliação do estado nutricional relativo ao zinco, semelhante a outros micronutri- entes, é marcada pela falta de um biomarcador padrão, de procedimentos aceitos para realização das avaliações e pela dificuldade de interpretação dos resultados obtidos. Entretanto, em 2007, a World Health Organization (WHO), a International Atomic Energy Association (IAEA), o United Nations Children’s Fund (UNICEF) e o International Zinc Nutrition Consultative Group (IZiNCG) realizaram uma revisão sobre marcadores do status de zinco em nível populacional. Esse trabalho resultou em um conjunto de recomendações a serem utilizadas inter- nacionalmente. Com relação a biomarcadores, as concentrações de zinco sérico ou plasmático foram estabelecidas como o melhor indicador disponível de deficiência de zinco em populações, uma vez que refletem a ingestão alimentar do mineral, respon- dem à suplementação e possuem valores de referência para diversos estágios de vida. De maneira geral, soro e plasma podem não apresentar as mesmas concentrações de zinco, porém, quando a coleta das amostras de sangue e o tempo de separação de ambos são bem controlados, praticamente não há diferenças entre um e outro. Hotz et al. (2003) propuseram pontos de corte de acordo com sexo, estágios de vida e mo- mento da coleta de sangue baseados no percentil 2,5 da distribuição de zinco sérico a partir de uma população de referência saudável (Tabela 2). Gibson (1990) também sugere um valor de 70μg/dL de zinco no plasma ou soro como ponto de corte para avaliar o risco de deficiência. Entretanto, esse valor deve ser utilizado apenas para amostras coletadas em jejum. Para coletas de sangue realizadas no período da manhã sem jejum e à tarde também sem jejum, os valores a serem considerados são 65 μg/dL e 60 μg/dL, respectivamente. Para Guthrie e Picciano (1995), os valores de zinco sérico considerados normais variam entre 65-140 μg/dL. Quando a prevalência de valores de zinco sérico abaixo das referências é maior do que 20%, o risco de deficiência é considerado elevado. 18 Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes - Zinco / ILSI Brasil Tabela 2. Pontos de corte para zinco sérico. * amostras de sangue coletadas no período da manhã, sem jejum; ** amostras de sangues coletadas no período da manhã, em jejum. Fonte: Hotz et al. (2003). Outro parâmetro recomendado é a avaliação da ingestão alimentar, pois fornece in- formações sobre os padrões de alimentação, podendo auxiliar na identificação de populações em risco de consumo inadequado. Apesar de não ser um parâmetro de avaliação do estado nutricional, pode estimar o risco de deficiência de zinco, sendo que resultados mais conclusivos podem ser obtidos quando utilizado em conjunto com algum marcador bioquímico. Em nível populacional, deve-se utilizar a EAR (Estimated Average Requirement/Neces- sidade Média Estimada) como parâmetro de referência, considerando a porcentagem de indivíduos com ingestão de zinco abaixo dos valores propostos. Quando a probabilidade de ingestão inadequada ultrapassa os 25%, o risco de defi- ciência é considerado alto. Entretanto, é necessário que a metodologia utilizada seja adequada, com coleta de no mínimo dois dias de inquérito alimentar, e que se reali- zem os ajustes na distribuição da ingestão para que a variabilidade intraindividual seja minimizada. A terceira recomendação é a de se utilizarem indicadores funcionais, os quais, apesar de não serem eficientes na quantificação da prevalência de deficiência de zinco, podem auxiliar na identificação de populações que estejam em risco elevado de deficiência. Estágios de vida Feminino (μg/dL) Masculino (μg/dL) < 10 anos* 64 65 > 10 anos ** 70 74 > 65 anos** 72 72 Primeiro trimestre** 56 – Segundo trimestre** 50 – Terceiro trimestre** 50 – 20 – 44 anos ** 65 – Gestação Mulheres com uso de anticoncepcionais 19 Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes - Zinco / ILSI Brasil O índice funcional aceito para o zinco é a estatura/idade, pois geralmente responde a intervenções com o mineral. O ponto de corte a ser utilizado é a porcentagem de crianças menores de cinco anos de idade que apresentem –2 desvios-padrão abaixo da mediana da população de referência específica para cada idade. O risco para de- ficiência é considerado alto quando a prevalência de índices abaixo do recomendado alcança 20% (Benoist et al., 2007; Hess et al., 2007; Hotz, 2007; Walker & Black, 2007). Outros biomarcadores que podem ser utilizados na avaliação do estado nutricional relativo ao zinco incluem a concentração deste elemento em cabelos, eritrócitos, pla- quetas, leucócitos e neutrófilos. Entretanto, a concentração do mineral nos cabelos depende de diversos fatores, entre eles, idade, sexo, estação do ano, velocidade de crescimento dos fios, grau de desnutrição, e também pode sofrer influências de trata- mentos cosméticos. Portanto, todos esses fatores precisam ser controlados, o que dificulta a utilização desse marcador. Eritrócitos, plaquetas, linfócitos e neutrófilos são índices que refletem o estado nutricional de períodos mais longos, mas que também possuem limitações, principalmente técnicas e com relação a valores de referência. De acordo com Gibson (2005), para os eritrócitos, por exemplo, ainda não há nenhuma unidade padronizada para expressão e conversão das concentrações de zinco, o que impõe dificuldades na comparação de valores entre estudos. Entretanto, Guthrie e Pic- ciano (1995) estabelecem valores de 40-44 μg/g de hemoglobina como ponto de corte para o zinco nestas células. Ainda, algumas metaloenzimas são estudadas como possíveis biomarcadores, sendo que a fosfatase alcalina é a mais utilizada, porém sua especificidade é limitada e sua atividade apresenta-se reduzida apenas em casos de deficiência grave de zinco. A metalotioneína, proteína ligadora de zinco, pode ser um bom biomarcador, uma vez que suas concentrações plasmáticas e sua atividade são reduzidas à medida que a ingestão do mineral diminui, porém, recomenda-se seu uso em conjunto com a de- terminação da concentração de zinco sérico, pois suas concentrações aumentam na presença de infecções e estresse. A concentração de metalotioneína eritrocitária parece não se elevar nesses casos, po- dendo ser um marcador útil (Gibson et al., 2008). 20 Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes - Zinco / ILSI Brasil 5. RECOMENDAÇÕES DE INGESTÃO Considerando que não há índices funcionais adequados ou simples para avaliar o es- tado nutricional relativo ao zinco, o indicador utilizado para definir as recomendações de ingestão foi a quantidade mínima absorvida do mineral suficiente para repor as perdas endógenas. A EAR para indivíduos adultos e idosos é o valor médio de ingestão de zinco que for- nece essa quantidade. A RDA para o mesmo grupo de indivíduos foi calculada como 120% da EAR, com arredondamento de aproximadamente 1 mg (IOM, 2000). Os valores de EAR e RDA para esse estágio de vida e para os demais estão descritos na tabela 3. Tabela 3. Recomendações de ingestão de zinco em diferentes estágios de vida Fonte: IOM, 2006. * AI – Ingestão adequada: é utilizada quando não há dados suficientes para estabelecer a RDA. EAR – Necessidade média estimada: é o valor de ingestão diária que se estima que supra a necessidade de metade (50%) dos indivíduos saudáveis de determinado grupo. RDA – Ingestão dietética recomendada: é o nível de ingestão diária que é suficiente para atender as necessidades de praticamente todos (97 a 98%) os indivíduos saudáveis de determinado grupo. UL – Limite superior tolerável de ingestão: é o valor mais alto de ingestão diária con- tinuada que aparentemente não oferece nenhum efeito adverso à saúde em quase todos os indivíduos saudáveis. Homens Mulheres Homens Mulheres 0 – 6 meses 4 7 – 12 meses 2,5 2,5 3 3 5 1 – 3 anos 2,5 2,5 3 3 7 4 – 8 anos 4 4 5 5 12 9 – 13 anos 7 7 8 8 23 14 – 18 anos 8,5 7,3 11 9 34 19 – 50 anos 9,4 6,8 11 8 40 ≥ 51 anos 9,4 6,8 11 8 40 Gestantes (14 – 18 anos) - 10,5 - 12 34 Gestantes (19 – 50 anos) - 9,5 - 11 40 Lactantes (14 – 18 anos) - 10,9 - 13 34 Lactantes (19 – 50 anos) - 10,4 - 12 40 Idade DRI (mg/dia) EAR RDA UL 2,0* 2,0* 21 Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes - Zinco / ILSI Brasil 6. FONTES As principais fontes alimentares de zinco incluem ostras; carne bovina, principalmente as vísceras, como fígado e rins; frutos do mar; oleaginosas; cereais integrais; legumino- sas e leite. Frutas e verduras não apresentam quantidades importantes de zinco. Na tabela 4, encontram-se alguns valores de zinco em alimentos. Tabela 4. Quantidade de zinco (mg/100 g) em alimentos. Fonte: TACO – Tabela Brasileira de Composição de Alimentos, 2006. ** USDA National Nutrient Database for Standard Reference. Alimento Zn (mg/100g) Alimento Zn (mg/100g) Cereal matinal milho 7,6 Lombo de porco assado 1,8 Farinha de arroz 8,5 Pernil de porco assado 3,3 Mingau em pó 15,2 Peru assado 1,2 Ostras cruas** 90,8 Leite desnatado em pó 3,8 Ostras-do-pacífico cruas** 16,6 Leite integral em pó 2,7 Caranguejo cozido 5,7 Queijo parmesão 4,4 Lambari frito 5,6 Queijo petit-suisse morango 2,7 Pintado assado 2,1 Requeijão cremoso 1,3 Carne moída cozida 8,1 Ovo de codorna cru 2,1 Costela bovina assada 5,5 Ovo de galinha cozido 2,9 Cupim bovino assado 5,3 Gema de ovo cozida 1,2 Lagarto bovino cozido 7 Chocolate ao leite 1,1 Músculo bovino cozido 6,4 Chocolate meio-amargo 1,5 Patinhogrelhado 8,1 Feijão-carioca cozido 0,7 Picanha com gordura grelhada 5,5 Feijão-carioca/preto cru 2,9 Picanha sem gordura grelhada 6,7 Feijão-fradinho cozido 1,1 Carne seca cozida 7,7 Feijão-jalo cozido 1 Hambúrguer bovino grelhado 3 Feijão-preto cozido 0,7 Dobradinha 2,7 Lentilha cozida 1,1 Peito de frango com pele assado 1 Lentilha crua 3,5 Coração de frango grelhado 3,4 Farinha de soja 4,5 Coxa de frango cozida 2,8 Amêndoa torrada 2,6 Peito de frango sem pele cozido 0,9 Amendoim cru 3,2 Sobrecoxa de frango c/ pele assada 2,2 Castanha-de-caju torrada 4,7 Linguiça de frango frita 1,2 Castanha-do-brasil crua 4,2 Linguiça de porco grelhada 3,5 Semente de linhaça 4,4 Bisteca suína assada 2,3 Frutas 0,1 – 1,0 Costela suína assada 3,1 Verduras e legumes 0,1 – 1,3 22 Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes - Zinco / ILSI Brasil 7. BIODISPONIBILIDADE A absorção do zinco de origem alimentar tem sido estimada em 20 a 40% (Lönerdal, 2000). No entanto, esse processo pode ser afetado por diversos fatores que incluem desde o estado nutricional relativo a este mineral, até o seu conteúdo, a forma química disponível nos alimentos e a presença de inibidores e promotores de absorção. O zinco presente em alimentos é, de certa forma, facilmente extraído em meio áci- do e também se liga a compostos orgânicos em meio básico, o que promove absor- ção menor quando proveniente da alimentação em comparação à administração em soluções aquosas. Aminoácidos e outros ácidos orgânicos aumentam sua solubilidade e facilitam sua absorção, enquanto outras substâncias podem formar complexos in- solúveis com o mineral, reduzindo sua absorção. O composto inibidor da absorção do zinco mais estudado é o ácido fítico (fitato). Seus grupos fosfato podem formar complexos fortes e insolúveis com o zinco e, em razão da ausência de fitases no trato gastrintestinal de seres humanos, a parcela do mineral ligada aos fosfatos será eliminada por meio das fezes. Entretanto, o ácido fítico contido em alimentos apresenta diferentes formas fosforiladas, sendo que os hexafosfatos são os mais abundantes, não sendo, porém, os únicos. Há também a presença de penta, tetra e trifosfatos, com os dois últimos não interferindo na absorção do zinco, ao con- trário dos hexa e pentafosfatos. Dessa maneira, é necessário considerar a quantidade de cada forma presente nos ali- mentos e não apenas a quantidade de fitato total. De maneira geral, os efeitos do áci- do fítico sobre a absorção de zinco são dependentes da dose, podendo-se, portanto, utilizar a razão molar fitato:zinco na determinação da quantidade de zinco absorvível proveniente de dietas específicas. As razões molares superiores a 15:1 – segundo a Organização Mundial da Saúde (WHO, 2006) ou de 18:1 segundo o International Zinc Nutrition Consultative Group (IZiNCG, 2007) determinam inibição progressiva na ab- sorção do zinco e, consequentemente, estado nutricional inadequado do mineral em humanos. Por outro lado, proteínas derivadas de alimentos de origem animal auxiliam na redução dos efeitos negativos do ácido fítico. Em resumo, três fatores são considerados primordiais no efeito exercido sobre a bio- disponibilidade do zinco: a quantidade total do mineral fornecida pela alimentação, o conteúdo de ácido fítico presente nos alimentos e o tipo e a quantidade de proteína consumida. Outros fatores de menor impacto são considerados, como a quantidade de cálcio, ferro e fibras. Entretanto, em níveis fisiológicos e compondo uma alimen- tação balanceada, não há comprovação da interferência destes compostos sobre a biodisponibilidade do zinco (Sandtröm, 1997; Lönerdal, 2000). 23 Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes - Zinco / ILSI Brasil 8. TOXICIDADE O zinco alimentar não apresenta efeitos tóxicos e sua ingestão acima dos limites esta- belecidos não é comum, à exceção de indivíduos que consomem alguns alimentos de origem marinha em grandes quantidades. Em casos de ingestão excessiva (mais de 4 g) de suplementos, podem ocorrer sinto- mas como náuseas, vômitos, diarreia, febre e letargia. A ingestão elevada por longos períodos de tempo pode interferir com o metabolismo de outros nutrientes, como é o caso do cobre. Quantidades não muito superiores aos valores de UL, que foram estabelecidos em 45 mg/dia, podem promover alterações nas concentrações sanguíneas de cobre. In- gestões 10 vezes superiores ao valor de UL são associadas a reduções importantes nas concentrações de cobre, de ceruloplasmina e, por consequência, podem levar a anemia, visto que a ceruloplasmina é imprescindível à absorção de ferro. 24 Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes - Zinco / ILSI Brasil 9. FORTIFICAÇÃO DE ALIMENTOS De acordo com dados do IZiNCG, aproximadamente um terço de toda a população mundial reside em países que apresentam altos índices de deficiência de zinco. Nações com risco moderado de deficiência englobam cerca de metade da população. Locais como o sul e o sudeste da Ásia, o sul da África, da América Central e da região dos Andes apresentam risco elevado de deficiência. Considerando a prevalência de deficiência em nível mundial e a importância do zinco para a saúde humana, algumas estratégias podem ser utilizadas para minimizar ou ex- cluir os riscos inerentes a essa condição. Para que intervenções sejam implementadas, alguns fatores devem ser considerados e baseados em estudos epidemiológicos. As três principais categorias de intervenção com zinco são a suplementação, a fortificação e a diversificação alimentar. Com relação à suplementação, recomenda-se a utilização de formas solúveis de sais de zinco, como acetato, sulfato ou gliconato. Além disso, as formulações devem ser administradas diariamente e entre as refeições, de maneira a melhorar a absorção. É necessário também incluir o cobre nas formulações naqueles lugares em que haja risco de concentrações deficitárias desse mineral. No caso de fortificação, os alimentos escolhidos como veículo de zinco devem ser representativos do consumo da população, suas características organolépticas não podem ser alteradas com a adição dos sais e devem ter a capacidade de reter quantidades adequadas do zinco adicionado durante seu processamento, estoque e preparação. Nestes casos, o óxido e o sulfato de zinco são geralmente utilizados como fortificantes. As quantidades a serem utilizadas devem ser avaliadas de acordo com cada caso espe- cífico, entretanto, recomendam-se de 30 a 70 mg de zinco por quilograma de farinha, por exemplo. Existem diversas estratégias alimentares para aumentar o consumo de zinco, entre elas, técnicas agrícolas que aumentem o conteúdo total de zinco (biofortificação de alimen- tos) ou reduzam a quantidade de fitatos dos alimentos, incentivo a estratégias comuni- tárias que aumentem a produção ou a ingestão de alimentos ricos em zinco, além de métodos de processamento doméstico de alimentos, como germinação, fermentação e remolho, os quais podem reduzir o conteúdo de ácido fítico e, por sua vez, aumentar a quantidade de zinco absorvível destes alimentos (Hotz & Brown, 2004; Gibson, 2006). 25 Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes - Zinco / ILSI Brasil A biofortificação de alimentos é uma estratégia que vem recebendo atenção com o de- senvolvimento de pesquisas para sua aplicação (Haas et al., 2005; Van Jaarsveld et al., 2005). A produção agrícola de alimentos biofortificados inicia-se com o melhoramento genético convencional de uma variedade de plantas, as quais são selecionadas por apresentarem maiores concentrações de micronutrientes. Para que os objetivos sejam alcançados, independente da estratégia escolhida, é ne- cessária a ação conjunta de governos, indústria alimentícia, comunidade acadêmica e consumidores. Nos casos de fortificação, devem ser avaliados dados sobre a biodis- ponibilidade do composto utilizado e sua interação com outros micronutrientes. Além disso, aceitabilidade, vida de prateleira e custo finaldo produto também devem ser considerados. Todas as intervenções citadas podem apresentar bons resultados, desde que bem planejadas, acompanhadas e avaliadas. Atualmente, alguns países utilizam programas de fortificação alimentar com zinco, como é o caso de México, Indonésia e África do Sul, entretanto, ainda faltam estudos que avaliem os resultados dessas intervenções em médio e longo prazos. 26 Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes - Zinco / ILSI Brasil Consumo alimentar Referência Zn Plasma Zn Eritrócitos (mg/dia) (EAR) (mg/dL)* (mg/gHb)** Meninos 6,1 ± 1,3 74,8 ± 13,7 26,6 ± 5,4 Meninas 5,9 ± 1,2 73,7 ± 13,1 26,3 ± 5,8 Creche 1 5,0 ± 2,0 80,4 ± 10,6 30,1 ± 6,6 Creche 2 6,0 ± 1,1 75,2 ± 11,5 29,1 ± 5,0 Creche 3 4,4 ± 1,3 80,7 ± 11,3 30,8 ± 6,4 Fase 1 9,5 ± 4,3 84,4 ± 13,1 34,3 ± 6,7 Fase 2 7,9 ± 3,6 79,6 ± 17,6 36,2 ± 8,4 Fase 3 9,1 ± 3,9 87,8 ± 14,2 42,0 ± 7,3 Fase 1 9,8 ± 4,4 87,0 ± 11,9 30,9 ± 7,2 Fase 2 8,5 ± 3,5 82,9 ± 14,0 30,7 ± 7,3 Fase 3 9,1 ± 4,8 67,3 ± 8,4 32,9 ± 5,8 SD 4-8 anos 6,0 ± 2,1 4 SD 9 -11 anos 7,2 + 2,4 7 GC 4-8 anos 6,5 ± 1,8 4 GC 9-11 anos 7,5 ± 2,5 7 7-10 anos (meninas) 7,2 ± 2,3 11-14 anos (meninas) 8,4 ± 3,8 7-10 anos (meninos) 14,1 ± 4,6 11-14 anos (meninos) 13,1 ± 5,7 13-17 anos 9,8 ± 5,0 10,5 59,3 ± 13,0 41,8 + 9,7 1° trimestre 9,5 ± 4,3 65,5 ± 11,8 37,5 ± 6,9 2° trimestre 7,9 ± 3,6 59,6 ± 9,2 38,3 ± 6,1 Homens 7,6 ± 1,6 9,4 71,0 ± 14,2 37,1 ± 5,8 Mulheres 5,5 ± 1,5 6,8 62,5 ± 13,2 37,6 ± 5,7 21 a 50 anos (IMC ≥ 30 kg/m²) 7,6 ± 2,2 6,8 56,0 ± 8,0 45,7 ± 11,0 Adolescentes gestantes – Nogueira, Cozzolino (1997) Gestantes – Alcântara, Cozzolino (2005) 9,5 Vegetarianos praticantes de ioga – Bortoli, Cozzolino (2005) Mulheres obesas – Almeida, Cozzolino (2013) 7 77,2 28,5 75,4 30,4 66,2 ± 11,0 47,1 ± 7,2 72,3 ± 9,9 31,4 ± 4,7 Crianças obesas – Marreiro, Cozzolino (1999) Escolares (9-12 anos) – escolas públicas – Michelazzo, Cozzolino (2007) 7 Escolares (9-12 anos) – escolas particulares – Michelazzo, Cozzolino (2007) 7 Crianças com síndrome de Down (SD) e Grupo-controle (GC) – Lima, Cozzolino (2002) População Pré-escolares (3-6 anos) – escolas públicas – Reis, Cozzolino (2014) 4 Pré-escolares (4-6 anos) – Chicourel, Cozzolino (2001) 4 10. SITUAÇÃO NO BRASIL Os critérios de avaliação de prevalência de deficiência de zinco do IZiNCG baseiam-se no predomínio de crescimento deficitário observado em crianças, o qual é calculado a partir do índice estatura:idade, e na quantidade de zinco presente em alimentos bási- cos de cada país. O Brasil enquadra-se em um nível de risco médio, sendo que uma parcela de 20,3% da população apresenta risco de ingestões inadequadas do mineral e 10,5% das crianças têm crescimento deficitário (Cominetti & Cozzolino, 2008). Alguns estudos realizados no Departamento de Alimentos e Nutrição Experimental da USP mostram dados tanto de consumo alimentar quanto do status plasmático e eritrocitário de zinco. Esses resultados estão demonstrados na tabela 5. Tabela 5. Resumo de resultados obtidos em estudos laboratoriais – consumo e perfil bioquímico de zinco em diferentes populações. Consumo alimentar Referência Zn Plasma Zn Eritrócitos (mg/dia) (EAR) (mg/dL)* (mg/gHb)** Meninos 6,1 ± 1,3 74,8 ± 13,7 26,6 ± 5,4 Meninas 5,9 ± 1,2 73,7 ± 13,1 26,3 ± 5,8 Creche 1 5,0 ± 2,0 80,4 ± 10,6 30,1 ± 6,6 Creche 2 6,0 ± 1,1 75,2 ± 11,5 29,1 ± 5,0 Creche 3 4,4 ± 1,3 80,7 ± 11,3 30,8 ± 6,4 Fase 1 9,5 ± 4,3 84,4 ± 13,1 34,3 ± 6,7 Fase 2 7,9 ± 3,6 79,6 ± 17,6 36,2 ± 8,4 Fase 3 9,1 ± 3,9 87,8 ± 14,2 42,0 ± 7,3 Fase 1 9,8 ± 4,4 87,0 ± 11,9 30,9 ± 7,2 Fase 2 8,5 ± 3,5 82,9 ± 14,0 30,7 ± 7,3 Fase 3 9,1 ± 4,8 67,3 ± 8,4 32,9 ± 5,8 SD 4-8 anos 6,0 ± 2,1 4 SD 9 -11 anos 7,2 + 2,4 7 GC 4-8 anos 6,5 ± 1,8 4 GC 9-11 anos 7,5 ± 2,5 7 7-10 anos (meninas) 7,2 ± 2,3 11-14 anos (meninas) 8,4 ± 3,8 7-10 anos (meninos) 14,1 ± 4,6 11-14 anos (meninos) 13,1 ± 5,7 13-17 anos 9,8 ± 5,0 10,5 59,3 ± 13,0 41,8 + 9,7 1° trimestre 9,5 ± 4,3 65,5 ± 11,8 37,5 ± 6,9 2° trimestre 7,9 ± 3,6 59,6 ± 9,2 38,3 ± 6,1 Homens 7,6 ± 1,6 9,4 71,0 ± 14,2 37,1 ± 5,8 Mulheres 5,5 ± 1,5 6,8 62,5 ± 13,2 37,6 ± 5,7 21 a 50 anos (IMC ≥ 30 kg/m²) 7,6 ± 2,2 6,8 56,0 ± 8,0 45,7 ± 11,0 Adolescentes gestantes – Nogueira, Cozzolino (1997) Gestantes – Alcântara, Cozzolino (2005) 9,5 Vegetarianos praticantes de ioga – Bortoli, Cozzolino (2005) Mulheres obesas – Almeida, Cozzolino (2013) 7 77,2 28,5 75,4 30,4 66,2 ± 11,0 47,1 ± 7,2 72,3 ± 9,9 31,4 ± 4,7 Crianças obesas – Marreiro, Cozzolino (1999) Escolares (9-12 anos) – escolas públicas – Michelazzo, Cozzolino (2007) 7 Escolares (9-12 anos) – escolas particulares – Michelazzo, Cozzolino (2007) 7 Crianças com síndrome de Down (SD) e Grupo-controle (GC) – Lima, Cozzolino (2002) População Pré-escolares (3-6 anos) – escolas públicas – Reis, Cozzolino (2014) 4 Pré-escolares (4-6 anos) – Chicourel, Cozzolino (2001) 4 * Valor de referência: 70 – 110 μg/dL; ** Valor de referência: 40 – 44 μg/gHb. 28 Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes - Zinco / ILSI Brasil REFERÊNCIAS 1. 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Geneva: WHO/FAO, p.376, 2006. 33 Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes - Zinco / ILSI Brasil Presidente do Conselho Científico e de Administração - Dr. Franco Lajolo (FCF - USP) Presidente - Ary Bucione (DuPont) Diretoria - Adriana Matarazzo (Danone Ltda.) - Alexandre Novachi (Mead Johnson) - Elizabeth Vargas (Unilever) - Dr. Helio Vannucchi (FMUSP - RP) - Káthia Schmider(Nestlé) - Dra. Maria Cecília Toledo (UNICAMP) - Dr. Mauro Fisberg (UNIFESP) - Dr. Paulo Stringheta (Universidade Federal de Viçosa) DIRETORIA/CONSELHO Vice-Presidente do Conselho Científico e de Administração - Dr. Flavio Zambrone (IBTOX) Diretor Financeiro - Ilton Azevedo (Coca-Cola) Diretora Executiva - Flavia Franciscato Cozzolino Goldfinger Conselho Científico e de Administração - Alexandre Novachi (Mead Johnson) - Amanda Poldi (Cargill) - Ary Bucione (DuPont) - Dra. Bernadette Franco (Fac. Ciências Farmacêuticas/USP) - Dr. Carlos Nogueira-de-Almeida (Faculdade de Medicina/USP-RP) - Cristiana Leslie Corrêa (IBTOX) - Dra. Deise M. F. Capalbo (EMBRAPA) - Elizabeth Vargas (Univeler) - Dr. Felix Reyes (Fac. Eng. Alimentos/ UNICAMP) - Dr. Flávio Zambrone (IBTOX) - Dr. Franco Lajolo (Fac. Ciências Farmacêuticas/USP) - Dr. Helio Vannucchi (Faculdade de Medicina/USP-RP) - Ilton Azevedo (Coca-Cola) - Dra. Ione Lemonica (UNESP/Botucatu) - Kathia Schimder (Nestlé Brasil Ltda.) - Luiz Henrique Fernandes (Pfizer) - Dra. Maria Cecília Toledo (Fac. Eng. Alimentos/UNICAMP) - Mariela Weingarten Berezovsky (Danone) - Dr. Mauro Fisberg (UNIFESP) - Othon Abrahão (Futuragene) - Dr. Paulo Stringheta (Universidade Federal de Viçosa) - Dr. Robespierre Ribeiro (Sec. do Estado de Minas Gerais) - Dra. Silvia Maria Franciscato Cozzolino (FCF-USP) - Taiana Trovão (Mondelez) - Tatiana da Costa Raposo Pires (Herbalife) 34 Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes - Zinco / ILSI Brasil 35 Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes - Zinco / ILSI Brasil Empresas Mantenedoras da Força-Tarefa Alimentos Fortificados e Suplementos 2017 Ajinomoto do Brasil Amway do Brasil BASF S/A Danone Ltda. DSM Produtos Nutricionais Brasil S.A. Herbalife International do Brasil Ltda. Kerry do Brasil Pfizer Consumer Healthcare 36 Funções Plenamente Reconhecidas de Nutrientes - Zinco / ILSI Brasil
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