Renal Functional-1

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Efeito dos medicamentos na funcao renal | 2021
Faculdade de Medicina
Departamento de Ciências Fisiológicas
Fisiologia II
Tema: Efeitos dos medicamentos na função Renal
Grupo: P2 Docente: Prof. Dra. Elsa LoboMonitores: 
Mariano Pedro Júlio Fraqueza Yaquini Alojamento
Discentes: 
Mandlate Cacilda Silvestre
Mariquele, Luciano José
Mucavel, Jennifer Afonso
Saimone, Simonia Ângela
 
Maputo, Agosto de 2021
Indice
1.	Introdução	3
2.	Objetivos	4
2.1.	Objetivo geral:	4
2.2.	Objetivos específicos:	4
3.	Anatomia e Fisiologia do Rim	5
3.1.	Funções do Rim	5
	Configuração externa	5
	Confirmação interna	5
3.2.	Suprimento Sanguíneo Renal	6
3.3.	Unidade funcional do Rim: Néfron	6
3.4.	Formação da Urina	7
3.4.1.	Filtração glomerular	7
3.4.1.1.	Regulação do fluxo sanguíneo Renal/ FSR da Taxa de filtração glomerular/ IFG	9
3.4.1.6.	Auto regulação	9
3.4.2.	Reabsorção Tubular	10
3.4.3.	Secreção tubular	10
3.5.	Reabsorção tubular e Secreção tubular em cada porção do Néfron	11
3.5.1.	Túbulo proximal	11
3.5.2.	Alça de Henle	12
3.5.3.	Túbulo Distal e Ducto coletor	13
3.6.	Regulação da Reabsorção de água e sódio	13
4.	Fármacos	15
4.1.	Vias de administração de fármacos	15
4.2.	Absorção de Fármacos	16
4.2.1.	Modos/ Forma de absorção	16
4.3.	Processos de distribuição dos fármacos	17
4.3.1.	Factores que influenciam na distribuição dos fármacos no organismo :	17
4.4.	Metabolismo dos fármacos	17
4.5.	Natureza, classificação e mecanismo das enzimas p450	18
4.6.	Eliminação de Fármacos e seus metabólitos	19
4.6.1.	Eliminação Biliar	19
4.6.2.	Eliminação Renal	19
5.	Fármacos usados clinicamente e que actuam a nível do rim	21
5.1.	Diuréticos	21
5.1.1.	Diuréticos que atuam diretamente sobre as células do néfron	21
5.1.2.	Diuréticos que atuam indiretamente por modificação do conteúdo do filtrado	 23
6.	Fármacos que interferem com o funcionamento normal do rim	24
6.1.	Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs)	24
6.2.	Antibióticos	25
6.3.	Inibidores da enzima de conversora de aldosterona e bloqueadores de receptor de angiotensina II	25
7.	Conclusão	27
8. Referências bibliográficas	28
1. Introdução
O controle da osmolalidade dos líquidos corporais é importante para a manutenção do volume celular normal de tecidos do organismo assim como, o controle do volume dos líquidos corporais para que a função do sistema cardiovascular se mantenha normal. Muitas funções metabólicas do organismo são, rigorosamente, sensíveis ao pH, portanto, o dos líquidos corporais deve ser mantido por tampões, existentes nos líquidos corporais deve ser mantido dentro de limites estreitos. Sendo assim, os rins tem a função importante de regular o balanço ácido-base.[1]
Os rins excretam muitos dos produtos terminais do organismo, além de representarem uma importante via de eliminação de substâncias estranhas, como drogas, pesticidas e outras substâncias químicas do organismo.[1]
A maioria dos medicamentos, especialmente os hidrossolúveis e seus metabólitos são eliminados principalmente pelos rins na urina. Portanto, a dose de medicamentos depende da função renal. 
Distúrbios na função Renal, podem provocar alterações na farmacocinética dos medicamentos, isto é, nas etapas de absorção, distribuição e metabolismo, influenciando o nível sérico dos fármacos e das suas relações dose-efeito. 
A taxa na qual os rins excretam alguns medicamentos pode ser afetada pela acidez da urina, que sofre influência da dieta, do uso de medicamentos e da presença de problemas renais. 
2. Objetivos
2.1. Objetivo geral: 
· Compreender o efeito dos medicamentos ( drogas) na função Renal. 
2.2. Objetivos específicos: 
· Descrever a Anatomo- Fisiologia do Rim 
· Descrever a Unidade funcional do Rim
· Descrever o fluxo sanguíneo renal, a formação da urina, a filtração glomerular e sua regulação
· Mencionar a Reabsorção e secreção tubulares 
· Explicar a administração e absorção de medicamentos
· Mencionar a excreção renal de medicamentos
· Descrever os fármacos que actuam e os que interferem no funcionamento normal do Rim.
3. Anatomia e Fisiologia do Rim
Os Rins são um par de órgãos em forma de feijão, localizados na parede abdominal posterior, fora da cavidade peritoneal, pesando cerca de 150gramas no adulto.
3.1. Funções do Rim
_Excreção de produtos indesejáveis do metabolismo e de substâncias químicas estranhas;
_Regulação do equilíbrio de água e dos electrólitos;
_Regulação da pressão arterial; 
_Regulação da produção de hemácias;
_Secreção, metabolismo e excreção de hormônios;
_Regulação do equilíbrio ácido-base;
_Gliconeogênese.
· Configuração externa
Os dois Rins apresentam:
_Duas extremidades:polo superior e polo inferior;
_Dois bordos:lateral e medial;
_Duas superfícies: anterior e posterior.
O polo superior de cada rim está em contacto com a glândula suprarrenal e o polo inferior de cada rim está em contacto com o intestino delgado.
O bordo medial apresenta região indentada chamada hilo, pelo hilo passam a artéria e veia renais, vasos linfáticos, suprimento nervoso e o ureter. O rim é revestido por cápsula fibrosa resistente, que protege as estruturas internas.
· Confirmação interna
Em um corte sagital, as duas principais regiões que podem ser visualizadas são as regiões do córtex externo e da medula interna. A medula é dividida em 8 a 10 pirâmides renais. A base de cada pirâmide termina na papila, que se projecta para o espaço da pelve renal. A parte externa da pelve é dividida chamados cálices maiores que se dividem em cálices menores.
Fig.1. Configuração Interna do Rim
3.2. Suprimento Sanguíneo Renal
O fluxo sanguíneo para os dois rins corresponde normalmente a 22% do débito cardíaco. A artéria renal entra no rim pelo hilo e então se divide progressivamente para formar artérias interlobares, artérias arqueadas, artérias interlobares e arteríolas aferentes que terminam nos capilares glomerulares, onde ocorre a filtração glomerular.
As extremidades distais dos capilares, de cada glomérulo, coalescem para formar a arteríola eferente que forma segunda rede de capilares, os capilares peritubulares. Os capilares peritubulares se esvaziam nos vasos do sistema venoso que cursam paralelos aos vasos arteríolares. Os vasos sanguíneos do sistema venoso progressiva formam a veia interlobular, veia arqueada, veia interlobar e veia renal.
3.3. Unidade funcional do Rim: Néfron
Cada néfron é capaz de formar urina e este encontra-se dividido em: componente vascular que compreende o glomérulo e a cápsula de Bowman, com função de filtração; componente tubular do qual fazem parte o túbulo contorcido proximal (cortical), a alça de Henle(medular), o túbulo contorcido distal (cortical) e o tubo coletor (cortical e medular), com função reabsortiva e secretora; e aparelho justaglomerular pela mácula densa na porção inicial do túbulo contorcido distal e células justaglomerulares nas arteríolas aferente e aferente, com função de controlo da pressão hidrostática renal pelo Sistema Renina-Angiotensina II.
 Fig.2. Néfron
3.4. Formação da Urina
Engloba três etapas:
_Filtração glomerular;
_Reabsorção tubular e
_Secreção de substâncias.
Fig.3. Etapas da formação da urina
3.4.1. Filtração glomerular
O primeiro passo na formação de urina é a filtração de grandes quantidades de líquidos através dos capilares glomerulares para dentro da cápsula de Bowman-quase 180L ao dia.
Como a maioria dos capilares, os capilares glomerulares são relativamente impermeáveis as proteínas, assim líquido filtrado é essencialmente livre de proteínas e desprovido de elementos celulares como as hemácias. O líquido filtrado, corresponde a cerca de 20% do fluxo plasmática mo renal.As concentrações de outros constituintes do filtrado glomerular é similar á do plasma.
A filtração glomerular é determinada pelos seguintes factores:
· Pela soma das forças hidrostáticas e coloidosmoticas através da membrana glomerular que fornecem a pressão efectiva de filtração;
· Coeficiente de filtração capilar (produto da permeabilidade e da área de superfície dos capilares).
A pressão efectiva de filtração representa a soma das forças hidrostáticas e coloidosmoticas que favorecem ou se opõem a filtração através dos capilares glomerulares, essas forças incluem:1. a pressão hidrostática, nos capilares glomerulares que promove a filtração;
2.a pressão hidrostática na cápsula de Bowman, por fora dos capilares que se opõe a filtração; 3.a pressão coloidosmotica das proteínas plasmáticas que se opõe a filtração e
4.a pressão coloidosmotica das proteínas na cápsula de Bowman que promove a filtração.
Fig.4. Filtração glomerular. Guyton, 2013. 
3.4.1.1. Regulação do fluxo sanguíneo Renal/ FSR da Taxa de filtração glomerular/ IFG
Diversos fatores e hormônios afectam a IFG e FSR . Os nervos Simpáticos, a angiotensina II, prostaglandinas, óxido nítrico NO, endotelina bradicinina , ATP e adenosina exercem importante controle sobre a IFG e o FSR.[1]
A seguir, abordamos a regularização por: nervos Simpáticos, angiotensina II, prostaglandinas e dopamina. 
3.4.1.2. Nervos Simpáticos
As arteríolas aferentes e eferentes são inervadas por neurónios simpáticos, mas o tónus simpático é mínimo, quando o volume de líquido extracelular está normal. Os nervos simpáticos libertam noradrenalina e dopamina, a medula suprarrenal secreta adrenalina que como a noradrenalina causam vasoconstrição, ligando-se a adrenoceptores alfa1, localizados principalmente nas arteríolas aferentes. Sua activação reduz a IFG e FSR, podendo ser activados por desidratação, medo, dor outros fortes estímulos emocionantes.[1]
3.4.1.3. Angiotensina II
Produzida nos rins ou de forma sistêmica, vasoconstritor ao contrair as arteríolas aferentes e eferentes, reduz FSR e aumenta TFG. 
3.4.1.4. Prostaglandinas
Não muito importantes em pessoas saudáveis em repouso, porém durante condições patológicas, como a hemorragia, os rins produzem prostaglandinas ( PGI1, PGE1, PGE2) localmente, o que provoca aumento do FSR ao diminuir os efeitos vasoconstritores dos nervos simpáticos e da angiotensina II, sem alterar a IFG. Efeito importante, pois impede a ocorrência de vasoconstrição intensa e potencialmente lesiva, o que poderia levar à isquemia renal.[1]
3.4.1.5. Dopamina
Vasodilatadora é produzida no túbulo contorcido proximal no rim , onde exerce funções como aumentar o FSR e inibir a secreção da Renina. 
3.4.1.6. Auto regulação
Mecanismos de feedback mantém o controle da autorregulação , para que ela seja responsável, no fluxo sanguíneo, por manter o fornecimento de oxigénio e de nutrientes em nível normal, e por manter a IFG constante e controlar a excreção renal de água e solutos.[2]
Na ausência da autorregulação, aumentos na pressão poderiam causar aumento na IFG, entretanto, as variações costumam exercer um efeito menor sobre o volume da urina, devido á autorregulação renal e ao balanço glomerotubular. Por outro lado, tais variações possuem efeitos na excreção renal de água e sódio, chamada diurese ou natiurese pressorica. 
3.4.2. Reabsorção Tubular
A maior parte do filtrado, aproximadamente 178,5L é reabsorvida no rim e retorna para a circulação.[2]
A reabsorção tubular é o processo pelo qual água e substâncias dissolvidas ( filtrado glomerular) passam dos túbulos para o sangue dos capilares peritubulares . Embora a reabsorção acorra ao longo de todo o comprimento do túbulo renal, a maior parte ocorre no túbulo contorcido proximal.[2]
A glicose é completamente reabsorvida, 99% da água e sódio também, 50% da uréia também. Alguns produtos residuais, como a creatinina, não são reabsorvidos completamente, permanecendo nos túbulos e fazendo parte da urina.
A reabsorção tubular de substâncias pelos rins também varia conforme o mecanismo de Reabsorção, que pode ocorrer através do transporte activo ou passivo. O sódio é transportado activamente dos túbulos para o interior dos capilares peritubulares. A água e o cloreto seguem passivamente o movimento do sódio. 
No túbulo contorcido proximal dá se a reabsorção de aminoácidos, glicose e sais. 
Na Alça de Henle Descendente: reabsorção de água por osmose, Ascendente : reabsorção de sais. 
No túbulo contorcido distal : reabsorção de sais e agua.
No Ducto coletor : reabsorção de água.
3.4.3. Secreção tubular 
A secreção determina que pequenas quantidades de substâncias específicas se movam dos capilares peritubulares para os túbulos. Este processo envolve a secreção activa de substâncias tais como potássio, hidrogênio, ácido úrico, amónia e drogas.[2]
A secreção tubular desempenha duas funções muito importantes: 
· Eliminação de resíduos não filtrados pelos glomérulos: excreta muitas substâncias como por exemplo medicamentos ( que não são filtradas por estarem ligados à proteínas plasmáticas) , que se dissociam das proteínas transportadoras e migram para o túbulo renal. 
· Regulação do equilíbrio ácido-base do organismo: ions bicarbonato tamponam o ácido ingerido. A secreção tubular envia ions H+ para o túbulo, isso faz com que haja uma reação propiciando reabsorção de quase 100% dos ions bicarbonato. 
3.5. Reabsorção tubular e Secreção tubular em cada porção do Néfron
3.5.1. Túbulo proximalReabsorção
· 67% da água filtrada, Na+, Cl- , K+ . 
· Reabsorção de cada substância está ligada de algo modo à operação da Na+, K+ - ATPase. 
Reabsorção de Na+: a reabsorção de Na+ na primeira metade do túbulo proximal é acoplada à do bicarbonato e a diversas moléculas orgânicas. Através da membrana apical, anti-transporte Na+-H+ , simporte Na+-glicose, Na+-aminoacido, Na+-P1 e Na+- lactato. Na segunda metade do túbulo proximal, Na+ é reabsorvido em sua maior parte com Cl-, pelas vias transcelular e paracelular. Reabsorção de água: propulsionada pelo gradiente transtubular, estabelecido pela reabsorção de soluto ( NaCl, outros) , é reabsorvida de forma passiva por osmose. Reabsorção de proteínas: reabsorvidas por endocitose, entram nas células intactas ou sendo digeridas pelas enzimas na superfície de células do tubulo proximal. São reabsorvidas as proteínas filtradas pelo glomérulo: hormônios peptídicos, pequenas proteínas e pequenas quantidades de proteínas grandes, como a albumina. 
Fig.5. Reabsorção e secreção tubular, Guyton 2013.
Secreção
· Iões orgânicos : catiões orgânicos, (Norepinefrina, Dopamina, Epinefrina, H+ etc) aniões orgânicos ( Uratos, Sais biliares, AMPc, GMPc, etc)
· Compostos orgânicos exógenos
· Fármacos ( Penicilina, Aspirina, Indometacina etc) e compostos tóxicos, secretados dos capilares peritubulares para o fluido tubular. São substâncias muito pouco filtradas, por isso os mecanismos secretórios são muito potentes. 
· Importante na regulação do equilíbrio ácido-base. 
A secreção de iões orgânicos é importante na limitação do corpo aos compostos tóxicos derivados de reservas exógenas e endógenas e muitos destes são produtos finais do metabolismo que circulam no plasma. 
Transporte de anião orgânico: via secretória com intensidade máxima de transporte, baixa especificidade ( transporta muitos AO-) e responsável pela Secreção de AMPc, GMPc, Sais biliares, hipuratos, oxalato, Prostaglandinas, Urato, Vitaminas ( ascorbato, folato) . Esses são captados pela célula através da membrana basolateral contra o gradiente químico em troca por alfa-cetoglutarato por meio de diversos mecanismos anti-transportadores AO– alfa-KG( AOT1, AOT2 e AOT3) . AO–s são transportados pelo AOT4, que é eletrogênico, e por MRP2 ( proteína associada a resistência a multifarmacos). 
 Transporte de catião orgânico: captados pela célula por meio de diversos transportadores com diferentes especificidades de substratos através da membrana basolateral. Transportados por três proteínas relacionadas ( COT1, COT2 &COT3). Captaçãoimpulsionada pela maior diferença de potencial negativo da célula através da membrana basolateral. A intensidade da secreção é limitada pela etapa do transporte da membrana lumial para o fluido celular, mediado por transportadores incluindo CO+ -H+ antiportes ( COTN1 & COTN2) e MIDRA ( P- glicoproteína). A secreção de CO+s é estimulada por proteínas cinases A e C e pela testosterona. Os mecanismos de transporte que medeiam a secreção de CO+s são inespecíficos, CO+s competem por toda via de transporte. 
3.5.2. Alça de HenleReabsorção
25% de Na+ e 15% de água. Mecanismo contracorrente : Alça ascendente— reabsorção de Na+ ( segmento ascendente fino por difusão passiva, no segmento espesso pelas vias transcelular e paracelular- seguimento diluidor) ) , impermeável a água. Alça descendente— não reabsorve Na+ , reabsorção de água por canais AQP1 ( segmento descendente fino) . O fluido tubular ao passar pelo ramo descendente vai se concentrando em direção a curva da alça e ao atingir o ramo ascendente vai se diluindo até a hipotoni cidade no túbulo distal. Cotransportador 1Na+ -K+ -2Cl– —elemeto chave para a reabsorção de solutos. Reabsorção para celular de Sódio, Potássio, Magnésio e Cálcio. Local de ação dos Diuréticos de Alça. 
Secreção
H+ para luz tubular. 
3.5.3. 
Fig.6. Transporte de água e sódio na Alça de Henle, Guyton, 2013 .
3.5.4. Túbulo Distal e Ducto coletorSecreção. H+ e K+. K+ : células principais, por meio de duas etapas. 1) Captação de K+ através da membrana basolateral mediada pela acção da Na+, K+ - ATPase. 2) o K+ deixa a célula por via difusão passiva. As células intercaladas secretam H+ ou HCO3– e são importantes na regulação do balanço ácido-base. 
Reabsorção
Reabsorção de 8% de Na+ e ≈17% de água. 
· Seguimento inicial do Túbulo contorcido distal: Na+, Cl– e Ca++, impermeável a água. Na+ reabsorvido por simporte de Na+ -Cl–. 
· Seguimento final do Túbulo contorcido distal e Ducto coletor: 2: tipos de células, células principais— reabsorvem Na+ pela Na+, K+ -ATPase na membrana . , células intercaladas —reabsorvem K+ pela H+, K+ -ATPase na membrana apical. Reabsorção de água pelos canais AQP2 localizados na membrana plasmática apical e pelos canais AQP3 e AQP4, localizados na membrana basolateral das células principais. Controlada pelo ADH. 
Fig7Reabsorção,secreção tubular no túbulo contorcido distal e ducto coletor,Guyton 2013
3.6. Regulação da Reabsorção de água e sódio
A reabsorção de sódio é regulada por angiotensina II, aldosterona, catecolaminas, peptídeos natriureticos e a uroguanilina! Fora esses hormônios temos também, dopamina, adrenomedulina ( outros hormônios) as forças de Starling e o fenômeno do balanço glomerotubular. 
A reabsorção de água é regulada pelo ADH. 
· Angiotensina II — Estimula a reabsorção de água e sódio no túbulo proximal, no ramo ascendente fino da alça de Henle, no túbulo distal e no ducto coletor. Activada pela diminuição do volume do LEC.
· Aldosterona— estimula a reabsorção de Na+ no ramo ascendente espesso da alça de Henle, túbulo distal e ducto coletor. A aldosterona aumenta a reabsorção de Na+ pelas células principais por 4 Mecanismos: 1) aumento da quantidade de Na+, K+ -ATPase, na membrana basolateral; 2) expressão aumentada do canal de sódio ( ENaC); 3) aumento dos níveis da cinase estimuladora de glicocorticóide no soro ( Sgk1); 4) estimulação da CAP1( prostantina— protease activadora de canal) .
· Peptídeo natriurético atrial ( PNA) , Peptídeo natriurético cerebral ( PNC) — inibem a reabsorção de Na+. Actuam na porção medular do ducto coletor, onde também inibem a reabsorção de água. PNA , PNC, secretados pelos átrios e ventrículos respectivamente estimulados pela elevação da pressão arterial e aumento de volume de LEC, reduzem a pressão arterial pela redução da resistência periférica total e melhora a excreção de sódio e água. O PNA induz a natriurese e diurese mais intensa que o PNC. 
· Uroguanilina e guanilina— inibem a reabsorção de Na+ e água via activação de receptores da guanilil ciclase ligados a membrana, que aumentam a [GMPc] intracelular.[1]
· Catecolaminas— estimulam a reabsorção de Na+ no túbulo proximal, ramo ascendente espesso da alça de Henle, túbulo distal e ducto coletor. Quando o LEC diminui.[1]
· Dopamina— sua secreção estimulada pelo aumento do LEC , inibe directamente a reabsorção de Na+ no túbulo proximal.
· ADH— aumenta a reabsorção de água pelo ducto coletor para água, devido ao gradiente osmótico que existe através da parede do ducto coletor. Baixo efeito sobre Na+ .[1]
Paratormonio— é um dos hormônios de cálcio mais importantes do organismo. Aumentam a reabsorção tubular de cálcio, especialmente nos túbulos distais que nas alças de Henle. Também inibe a reabsorção de magnésio pela alça de Henle. 
4. Fármacos 
Um fármaco pode ser definido como uma substância química de estrutura conhecida, o qual, quando administrado a um organismo vivo, produz um efeito biológico que corresponde a uma resposta do organismo, podendo variar de alguns minutos ate anos.[5]
Fármacos podem ser: 
• substâncias químicas sintéticas,
• substâncias químicas obtidas a partir de plantas ou animais 
• produtos de engenharia genética 
Para que a substância seja considerada um fármaco, deve ser administrada como tal, em vez de ser liberada por mecanismos fisiológicos. Várias substâncias, como insulina ou tiroxina, são hormônios endógenos, mas são também fármacos quando intencionalmente administrada [5]
4.1. Vias de administração de fármacos
	Administração oral: os fármacos são administrados pela boca e deglutidos, ocorre pouca absorção na mucosa bucal ou debaixo da língua até que o fármaco chegue ao intestino delgado, essa absorção e favorecida pela natureza apolar do fármaco e é útil quando se deseja um efeito rápido, especialmente quando o fármaco é instável no pH gástrico ou rapidamente metabolizado pelo fígado.
	Administração retal: é útil em pacientes incapazes de tomar medicamentos por via oral é usada para fármacos que devem produzir um efeito local ou efeitos sistêmicos.
	Administração cutânea: é usada quando é necessário um efeito local na pele, no entanto, pode haver absorção apreciável, causando efeitos sistêmicos. 
	Administração por inalação: A via inalatória é usada para os anestésicos voláteis e gasosos, servindo o pulmão tanto como via de administração quanto de eliminação. Fármacos utilizados pelos seus efeitos nos pulmões também são administrados por inalação com objetivo de alcançar altas concentrações locais, minimizando os efeitos adversos sistêmicos. 
	Injeção intravenosa: é a via mais rápida e confiável de administração de um fármaco, a injeção intravenosa por infusão constante evita as incertezas da absorção em outros.
	Injeção por via subcutânea ou intramuscular geralmente produz um efeito mais rápido que a administração oral, mas a velocidade da absorção depende muito do local da injeção e do fluxo sanguíneo local. A absorção no local da injeção aumenta quando o fluxo sanguíneo aumenta Por outro lado, a absorção está reduzida em pacientes com insuficiência circulatória 
	Injeção intravítrea:é administrado pelo oftalmologista no tratamento de pacientes com degeneração macular associada à idade através de injeção intravítrea.
	Injeção intratecal: ocorre injeção no espaço subaracnoide através de uma agulha de punção lombar é usada para propósitos especiais. É um exemplo do baclofeno (um análogo do GABA) é utilizado para tratar espasmos musculares incapacitantes. 
4.2. Absorção de Fármacos
 A absorção de fármacos é definida como a passagem de um fármaco de seu local de administração para o plasma, ela é importante para todas as vias de administração, exceto a intravenosa, em que ela está completa por definição. 
4.2.1. Modos/ Forma de absorção
A absorção de um fármaco depende do transporte através das membranas, que é realizada principalmente pela difusão passiva e transferência mediada por transportadores.
	Difusão passiva: As moléculas apolares dissolvem-se livremente na camadalipídica da membrana, difundindo-se prontamente através das membranas celulares. O número de moléculas que atravessam a membrana por unidade de área na unidade de tempo é determinado pelo coeficiente de permeabilidade, que é determinado pela solubilidade na membrana e difusibilidade, que é a medida da mobilidade na camada lipídica.[5]
Nota: Um fator complicador importante com relação à permeação da membrana é o fato de que muitos fármacos são ácidos ou bases fracas, existindo, portanto, tanto na forma não ionizada quanto na ionizada; a razão entre as duas formas varia com o pH. Espécies ionizadas, apresentam solubilidade lipídica muito baixa, sendo virtualmente incapaz de difundir-se através de membranas, exceto onde exista um mecanismo específico de transporte, A lipossolubilidade de uma espécie sem carga depende da natureza química do fármaco, sendo este suficientemente lipossolúvel para permitir uma rápida difusão através da membrana.[5]
	Transporte mediado por transportadores: São divididos de modo amplo em transportadores carreadores (SLC, do inglês, solute carrier) solúveis e transportadores cassetes de ligação ao ATP (ABC, do inglês, ATP-binding cassette). Os primeiros facilitam a movimentação passiva de solutos a favor de seu gradiente eletroquímico, enquanto os últimos são bombas ativas movidas por ATP.[5]
4.3. Processos de distribuição dos fármacos 
É a transferência reversível de um fármaco do sangue para os tecidos. É realizada pela Corrente sanguínea. O fármaco pode ser distribuído de forma livre o u de for ma “conjugada) com proteínas plasmáticas. Os fármacos ligados com proteínas não promovem atividade, somente na forma livre, que desse modo pode m entrar nos tecidos. Nos tecidos o fármaco pode ir par a o sítio de ação, gerando sua resposta. Também poderá formar depostos.[5]
4.3.1. Factores que influenciam na distribuição dos fármacos no organismo : 
	Perfusão sanguínea: quanto mais elevada, maior a distribuição do fármaco pelos tecidos, em tecido adiposo, muscular e tegumentar há menor perfusão devido ao baixo fluxo sanguíneo, sendo mais lento a distribuição do fármaco. 
	Ligação do fármaco as proteínas : quanto maior a afinidade pela proteína circulante do sangue menor a distribuição do fármaco, desse modo há maior tempo de ação e quando um fármaco tem baixa afinidade com a proteína há muita distribuição e aumento do metabolismo do fármaco, levando a um tempo curto de Acão do fármaco. 
	Afinidade pelo mesmo sítio de ligação: a competição entre dois fármacos a ligação as proteínas plasmáticas resulta em um aumento da fração livre de um ou de ambos os fármacos, resultando na intensificação da resposta farmacológica. 
Nota: A albumina, que liga muitos fármacos ácidos e um pequeno número de fármacos básicos é a proteína plasmática mais importante no que se refere à ligação de fármacos. Outras proteínas plasmáticas, incluindo a β-globulina e uma glicoproteína ácida cujo nível aumenta nas doenças inflamatórias, também foram implicadas na ligação de determinados fármacos básicos.[5]
4.4. Metabolismo dos fármacos
O metabolismo de fármacos consiste em anabolismo e catabolismo, pela conversão enzimática de uma entidade química em outra dentro do organismo. O metabolismo de fármacos ocorre predominantemente no fígado, especialmente pelo sistema do citocromo P450 (CYP) o metabolismo dos fármacos tem como objetivo modificar a estrutura de fármacos lipofilicos de modo que eles se tornem moléculas hidrofilicas para que possam ser excretados da urina ou bile. O metabolismo dos fármacos envolve dois tipos de reação, conhecidos como de fase 1 e fase 2, que ocorrem de modo sequencial com frequência.[5]
	Fase 1: As reações da fase 1 envolvem oxidação, redução e hidrolise e são catabólicas, seus produtos geralmente são quimicamente mais reativos, por isso, às vezes se apresentam mais tóxicos ou carcinogênicos que o fármaco original O fígado é especialmente importante nas reações da fase 1. Muitas enzimas hepáticas que metabolizam fármacos, incluindo as enzimas CYP, estão inseridas no retículo endoplasmático liso. Para chegarem a essas enzimas, os fármacos devem atravessar a membrana plasmática. [5]
Nota: As reações de fase 1 normalmente introduzem na molécula um grupo reativo, como o grupo hidroxila, um processo conhecido como “funcionalização”. Esse grupo serve de ponto de ataque para que o sistema de conjugação.[5]
4.5. Natureza, classificação e mecanismo das enzimas p450
As enzimas do citocromo P450 são hemeproteínas abrangendo uma grande família de enzimas relacionadas, mas distintas. Elas se diferenciam entre si pela sequência de aminoácidos, sensibilidade a inibidores e agentes indutores e na especificidade das reações que catalisam. Foram descritas 74 famílias de genes CYP, das quais as três principais (CYP1, CYP2 e CYP3) estão envolvidas no metabolismo de fármacos no fígado humano. P450 importantes. A oxidação dos fármacos pelo sistema mono-oxigenase P450 requer fármaco (substrato, “FH”), enzima P450, oxigênio molecular, NADPH e NADPH-P450 redutase (a flavoproteína). O mecanismo envolve um ciclo complexo, mas o resultado da reação é bem simples; ou seja, a adição de um átomo de oxigênio ao fármaco para formar um produto hidroxilado (FOH), enquanto o outro átomo de oxigênio é convertido em água.[5]
Fase 2: As reações da fase 2 são sintéticas e incluem conjugação que normalmente resulta em produtos inativos.
As reações da fase 2 ocorrem principalmente no fígado. Se a molécula de um fármaco ou um produto da fase 1 tiver uma “alavanca” adequada (p. ex., um grupo hidroxil, tiol ou amino), torna-se suscetível à conjugação.
4.6. Eliminação de Fármacos e seus metabólitos
A eliminação consiste na saída do fármaco ou seus metabólitos do organismo. As principais vias de excreção são:
• Rins.
• Sistema hepatobiliar.
• Pulmões (importante para anestésicos voláteis/gasosos).
4.6.1. Eliminação Biliar 
As células hepáticas transferem diversas substâncias, inclusive fármacos, do plasma para a bile por meio de sistemas de transporte semelhantes aos do túbulo renal, incluindo transportadores de cátions (OCTs) e de ânions orgânicos (OATs) e glicoproteínas P (P-gp) 
 Alguns compostos de fármacos hidrofílicos ficam concentrados na bile e são enviados para o intestino, em que podem ser hidrolizado, regenerando o fármaco ativo; o fármaco pode então ser reabsorvido e o ciclo repete-se, em um processo denominado circulação êntero-hepática. No entanto, há ocasiões em que a perda pelas fezes é responsável pela eliminação de uma fração substancial do fármaco inalterado em indivíduos sadios, e a eliminação fecal de fármacos torna-se progressivamente maisimportante em pacientes com insuficiência renal em evolução.[5]
4.6.2. Eliminação Renal
Três processos fundamentais são responsáveis pela eliminação renal dos fármacos, Filtração glomerular, Secreção tubular ativa., Reabsorção passiva 
	Filtração glomerular: Os capilares glomerulares possibilitam que moléculas de fármacos com peso molecular abaixo de 20 kDa se difundam para o filtrado glomerular. Se um fármaco se liga à albumina plasmática, apenas o fármaco livre é filtrado. Se cerca de 98% de um fármaco, estiver ligado à albumina, a concentração no filtrado é de apenas 2% daquela do plasma e, consequentemente, a eliminação por filtração estará correspondentemente diminuída.[5]
	Secreção tubular: Até 20% do fluxo plasmático renal é filtrado pelo glomérulo, deixando pelo menos 80% do fármaco que chega ao rim passar para os capilares peritubulares do túbulo proximal. Onde os fármacos são transferidas para o lúmen tubular por dois sistemas de transportadores, o OAT, transporta os fármacos ácidos, enquanto o OCT lida com bases orgânicas , os transportadores OAT podem mover moléculas de fármacos contra gradiente eletroquímico e, consequentemente, reduzir a concentração plasmática praticamente a zero; enquanto os OCTs facilitam o transporte a favor do gradiente eletroquímico.[5]
	Reabsorção tubular:Se o túbulo for livremente permeável às moléculas do fármaco, aproximadamente 99% do fármaco filtrado será reabsorvido passivamente a favor do gradiente de concentração resultante. Consequentemente, a eliminação dos fármacos lipossolúveis é mínima, enquanto fármacos polares, cuja permeabilidade tubular é baixa, permanecem na luz do túbulo, tornando-se progressivamente mais concentrados à medida que a água é reabsorvida.[5]
Nota: O nível de ionização de muitos fármacos afeta profundamente sua eliminação renal devido o efeito de aprisionamento iônico isto é uma base é excretada mais rapidamente em urina ácida, que favorece a forma carregada e inibe, assim, a reabsorção. Por outro lado, ácidos são eliminados mais rapidamente se a urina estiver alcalina.[5]
5. Fármacos usados clinicamente e que actuam a nível do rim
5.1. Diuréticos
São fármacos que agem nos rins, aumentando o volume urinário.
Seu mecanismo de ação consiste na diminuição da reabsorção de sódio pelos túbulos, causando natriurese (maior débito de sódio), o que, por sua vez, ocasiona diurese (maior débito de água).[5]
O uso clínico mais comum dos diuréticos é para reduzir o volume do líquido extracelular, especialmente em doenças associadas ao edema, hipertensão, insuficiência renal, insuficiência cardiaca e cirrose hepática.[5]
Alguns diuréticos podem aumentar o débito urinário por mais de 20 vezes, poucos minutos depois de terem sido administrados. Entretanto, o efeito da maioria dos diuréticos sobre o débito renal de sal e água diminui em poucos dias devido à ativação de outros mecanismos compensatórios desencadeados pela redução do volume do líquido extracelular.[5]
Os diversos diuréticos disponíveis para uso clínico apresentam diferentes mecanismos de ação e assim inibem a reabsorção tubular em locais diferentes, ao longo do néfron renal.
Os principais diuréticos terapeuticamente úteis podem atuar atraves de:
• ação direta sobre as células do néfron;
• indiretamente, por modificação do conteúdo do filtrado.[5]
5.1.1. Diuréticos que atuam diretamente sobre as células do néfron
5.1.1.1. Inibidores da anidrase carbónica
Seu mecanismo de acção consiste em inibir a enzima anidrase carbonica, reduzindo assim a reabsorção de bicarbonato e a secrecao de acido no tubulo proximal, isso resulta numa baixa reabsorção de agua e sodio, reduzindo o volume sanguineo, além da urina ficar alcalina e o sangue ácido.[5]
· Fármacos mais usados: acetazolamida.
· Efeitos colaterais: Acidose metabólica, litiase, hiperamonemia, hipocalemia e rashes.
5.1.1.2. Diuréticos de alça
Seu mecanismo de acção consiste em inibir o transportador de sódio, potássio e cloro no ramo ascendente da alsa de Henle, portanto, não ocorre a reabsorção do NaCl nem a reciclagem do K, tornando o lúmen menos positivo, e propiciando mais excreção de magnésio e cálcio, isso diminui o volume sanguíneo.[5]
· Fármacos mais usados: Furosemida, ácido etacrínico e bumetanida.
· Efeitos colaterais: Alcalose metabólica, Hipomagnesemia, Ototoxicidade, Hiperurecemia, Hipocalemia e diurese.
5.1.1.3. Diuréticos tiazídicos
Seu mecanismo de ação consiste em inibir o transporte de sódio e cloro no túbulo contorcido distal, isso impede a reabsorção de NaCl, diminuindo assim a pressão sanguínea.[5]
Os tiazídicos são menos potentes que os diuréticos de alça, e são preferidos para tratar hipertensão não complicada. São mais tolerados que os diuréticos de alça e, em ensaios clínicos, demonstram reduzir os riscos de acidente vascular cerebral (AVC) e de infarto do miocárdio associados à hipertensão. Os efeitos dos tiazídicos sobre o balanço de Na+, K+, H+ e Mg2+ são qualitativamente semelhantes aos dos diuréticos de alça, mas de menor magnitude. Em contraste com os diuréticos de alça, entretanto, os tiazídicos reduzem a eliminação de Ca2+, o que pode ser vantajoso em pacientes mais idosos com risco de osteoporose. Isso poderia favorecer os tiazídicos em relação aos diuréticos de alça em termos de metabolismo ósseo.[5]
· Fármacos mais usados: Hidroclorotiazida.
· Efeitos colaterais: Alcalose metabólica, Hiponatremia, Hiperurecemia, Hipocalemia, Hiperglicemia, Hiperlipidemia, disfunção erétil.
5.1.1.4. Diureticos poupadores de potassio
Atuam nas celulas principais localizadas na porcao final do TCD e no meio do ducto coletor, fazendo a reabsorcao de Na e H2O e secrecao de K.
5.1.1.4.1. Antagonistas da aldosterona
Seu mecanismo de ação consiste em antagonizar a aldosterona nos ductos coletores, através do bloqueio da reabsorção de sódio e secreção de potássio a nível dos túbulos coletores corticais. Estes fármacos competem com aldosterona no sítio de ligação as células epiteliais. Ao diminuir a reabsorção do sódio nos túbulos coletores corticais, aumenta-se a concentração de sódio no líquido tubular passando este a actuar como um diurético osmótico.[5]
· Fármacos mais usados: Espironolactona e eplerenona.
· Efeitos colaterais: acidose metabólica, Hipercalemia, Ginecomastia, distúrbios menstruais e atrofia testicular.
5.1.1.4.2. Bloqueadores de canais de sódio
Seu mecanismo de ação também consiste em inibir a reabsorção de sódio e a secreção de potássio nos túbulos coletores, de modo semelhante aos efeitos da espironolactona. Entretanto, no nível celular, esses fármacos agem diretamente, bloqueando a entrada de sódio nos canais de sódio da membrana luminal das células epiteliais do túbulo coletor.[5]
· Fármacos mais usados: Amilorida e triantereno.
· Efeitos colaterais: Hipercalemia e disturbios gastrointestinais.
5.1.2. Diuréticos que atuam indiretamente por modificação do conteúdo do filtrado
5.1.2.1. Diuréticos osmóticos
Seu mecanismo de ação é físico, visto que ele aumenta a osmolaridade do liquido tubular, portanto, ocorre osmose no TCP e ramo descendente da alça de Henle.
· Fármacos mais usados: Manitol (administrado por via parenteral).
· Efeitos colaterais: Náuseas, vómitos,cefaleias, sede, poliúria e hiponatremia.[5]
6. Fármacos que interferem com o funcionamento normal do rim
Devido a sua função de excreção e de concentração, o rim é exposto a várias substâncias endógenas e exógenas que podem lesar as células tubulares.[6]
A nefrotoxicidade é um termo empregado para caracterizar qualquer efeito deletério sobre a função renal causado por um agente químico especifico. O corpo humano possui um sistema de degradação de xenobióticos (citocromos P 450) que é fundamental para metabolizar as substâncias estranhas e desintoxicar o organismo.[6]
Dadas as suas propriedades fisiologicas, as celulas renais podem ficar expostas a concentrações de xenobioticos ate 100 vezes maiores do que aquelas presentes na circulação sanguinea, o que torna os rins alvos moleculares vulneraveis para diferentes categorias de nefrotoxinas. Considerando que a função renal é composta de varias etapas fisiológicas (aporte de sangue pelas arterias renais, filtração glomerular, reabsorção e secreção tubular para a formacao de urina e eliminacao da urina pela via urogenital), mecanismos nefrotóxicos distintos presentes em diferentes drogas atuam comprometendo uma ou mais destas etapas.[6]
6.1. Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs)
Os AINEs sao os medicamentos mais vendidos e mais prescritos no mundo, dadas as suas propriedades analgesica, antitermica, anti-inflamatória e antitrombótica, inibindo a sintese de prostaglandinas, através da inativação da enzima cicloxigenase.[6]
As prostaglandinas são substâncias que mantêm o fluxo sanguíneo renal e a taxa de filtração glomerular, especialmente nos casos em que há diminuição do volume sanguíneo efectivo.[6]
A nefrotoxicidade dos AINEs esta relacionada à inibição das prostaglandinas comprometendo a perfusão sanguinea renal - pois as prostaglandinas vasodilatadoras antagonizam os efeitos vasoconstritores da angiotensina e das catecolaminas – e pode causar insuficiencia renal aguda ou crónica.[6]
Os anti-inflamatórios deslocam o ácido araquidónico para as vias das lipogenases, aumentando a síntese de leucotrienos pro-inflamatórios. A lipogenase induz o aumentoda permeabilidade capilar podendo contribuir para a proteinúria, por alterar a barreira de filtração glomerular.[6]
A retenção de sódio ocorre em cerca de 25% dos pacientes que usam AINEs. A redução na excreção de sódio e, em consequência, de água, leva a uma expansão volêmica e à hipertensão.[6]
A prescrição desta classe de drogas deve ser criteriosa, principalmente para os pacientes considerados de alto risco para desenvolver lesão renal, como os idosos hipertensos, diabéticos, pacientes hipovolémicos ou em uso de diuréticos. Os idosos são suscetíveis a nefrotoxicidade devido aos baixos níveis de albumina, resultando no aumento dos níveis de drogas livre e apresentam um nível de água reduzido, o que proporciona maiores concentrações destes fármacos, além de possuir o metabolismo hepático mais lento, o que leva a um aumento da concentração sanguínea de fármacos. Os anti-inflamatórios, juntamente com os aminoglicosídios são responsáveis por mais de 90% das insuficiências renais agudas causadas por drogas. Ex: (aspirina e ibuprofeno).[6]
6.2. Antibióticos
O uso de antibioticos ee uma causa comum de nefrotoxicidade e as drogas mais frequentes associadas aa disfuncao renal sao: aminoglicosideos, ciprofloxacin, entre outros.[6]
Os mecanismos de toxicidade de cada antibiotico variam em funcao de suas propriedades farmacologicas. As lesoes mais encontradas sao a necrose tubular aguda, a nefrite tubulointestinal e a cristaluria.[6]
Os aminoglicosídeos são filtrados livremente nos glomérulos e acumulam-se no córtex renal no qual as concentrações podem ultrapassar as plasmáticas, levando a lesão renal dentro de 6 dias de tratamento. Esse acúmulo leva a necrose das células afetadas que depois descamam obstruindo os túbulos levando a um aumento da pressão intraluminal principalmente responsáveis pela redução da filtração glomerular.[6]
6.3. Inibidores da enzima de conversora de aldosterona e bloqueadores de receptor de angiotensina II
A acção constritora preferencial da angiotensina II sobre as arteríolas eferentes ajuda a evitar reduções graves da pressão hidrostática glomerular e na filtração glomerular quando a pressão de perfusão renal cai abaixo do normal.[6]
A administração de fármacos, que bloqueiam a formação de angiotensina II (inibidores da enzima conversora de angiotensina) ou que bloqueiam a ação da angiotensina II (antagonistas dos receptores de angiotensina II), pode causar reduções maiores que o normal na filtração glomerular quando a pressão arterial renal cai abaixo da normal.[6]
Portanto, complicação importante do uso desses fármacos, para tratar pacientes hipertensos, devido à estenose da artéria renal (bloqueio parcial da artéria renal) é a grave diminuição da filtração glomerular que pode, em alguns casos, ocasionar insuficiência renal aguda.[6]
7. Conclusão 
Os rins são responsáveis pela desintoxicação do organismo atravês de processos de filtração, reabsorção e excreção de várias substâncias incluindo os medicamentos. Devido a sua função de excreção e de concentração, o rim é exposto a várias substâncias endógenas e exógenas que podem lesar as células tubulares.
As consequências clínicas da nefrotoxicidade variam desde distúrbios hidroelétricos até quadros de insuficiência renal aguda temporária e degeneração progressiva do orgão, com insuficiência renal crónica irreversível.
Vários grupos de medicamentos amplamente utilizados na prática clinica são nefrotoxicos, tais como: anti-inflamatorios não hormonais, antihipertensivos( inibidores da ECA) , antibióticos, antivirais, antifungicos, imunossupressores, antidepressivos, analgésicos, agentes osmóticos, entre outros.
Estes fármacos podem causar insuficiencia renal aguda ou cronica, síndrome nefrótica, necrose de papila, necrose tubular aguda, hipercalemia, hipertensão, nefrite interstical aguda, entre outros.
8. Referências bibliográficas
1. BERNE, R. M. ; LEVY, M. N; Fisiologia. Tradução da 7 ed. Editores Bruce M. Koeppen e Bruce A. 4 ed, Função Renal. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2017
2. GUYTON, A. C.; HALL, J.E. Tratado de Fisiologia Médica. 13 ed, Capítulo 26 , Sistema Urinário. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013. 
3. TORTORA, Gerald J.; GRABOWSKI, Sandra Reynolds. Princípios de Anatomia e Fisiologia. 9ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002.
4. 2ª ed, 1996. -SILVERTHORN, D. Fisiologia Humana: Uma Abordagem Integrada, 7ª Edição, Artmed, 2017
5. Rang, H.P; Dale, M.M. Editora Elsevier, 8aedição, 2016. Farmacologia Clínica. Fuchs, F.D.; Wannmacher, L. Editora Guanabara Koogan, 4aedição, 2010
6. https://www.anm.org.br/entendendo-a-nefrotoxicidade/. 
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