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BOLILLERO FARMACOLOGÍA 2 - CATEDRA 1 - ETC y GUILLU BOLILLA 1 5 1.1 – NITROVASODILATADORES 5 1.2 – FARMACOLOGÍA DE LA TRANSMISIÓN DOPAMINÉRGICA, LEVODOPA. 7 1.3 – ANTICOAGULANTES ORALES 8 1.4 – MACRÓLIDOS. ÁCIDO FUSÍDICO. 11 1.5 – ANTIHELMÍNTICOS 12 BOLILLA 2 16 2.1 – MECANISMO DE ACCIÓN DE INOTRÓPICOS. DOPAMINA Y DOBUTAMINA: 16 2.2 – DROGAS ANTIPSICÓTICAS 19 2.3 – HEPARINA Y HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR 21 2.4 –ISONIAZIDA. 22 2.5 – ANTIVIRALES. 23 BOLILLA 3 27 3.1 DROGAS DE ACCIÓN CENTRAL PARA EL CONTROL DE LA PRESIÓN ARTERIAL 27 3.2 CONCEPTOS GENERALES SOBRE PSICOFÁRMACOS 29 3.3 ESTATINAS 30 3.4 MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS DROGAS ANTIBACTERIANAS 31 3.5 ANTIMICÓTICOS SISTÉMICOS 33 BOLILLA 4 38 4.1 PRAZOSIN. HIDRALAZINA. DIAZÓXIDO. MINOXIDILO. BLOQUEANTES 5-HT2 38 4.2 DROGAS ANTIDEPRESIVAS 40 4.3 ANTIÁCIDOS 42 4.4 ANTISÉPTICOS Y DESINFECTANTES. ANTIBIÓTICOS POLIPEPTÍDICOS 42 4.5 CICLOSPORINA 45 BOLILLA 5 47 5.1 MECANISMO DE ACCIÓN DE DROGAS INOTRÓPICAS 47 5.2 ANTIDEPRESIVOS INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Y OTROS ANTIDEPRESIVOS 48 5.3 ANTIEMÉTICOS Y PROQUINÉTICOS DIGESTIVOS 50 5.4 NITROIMIDAZOLES. NITROFURANOS 52 5.5 DROGAS ANTIPALÚDICAS 55 BOLILLA 6 58 6.1 ANTIARRÍTMICOS DE LOS GRUPOS IB (EXCEPTO LIDOCAÍNA) Y IC 58 6.2 HIPNÓTICOS NO BENZODIAZEPÍNICOS 60 6.3 HIPOLIPEMIANTES (a excepción de estatinas y fibratos) 60 1 6.4 AMINOGLUCÓSIDOS 63 6.5 CICLOFOSFAMIDA Y OTRAS MOSTAZAS NITROGENADAS 65 BOLILLA 7 67 7.1 – EFECTOS ELECTROFISIOLÓGICOS DE LOS ANTIARRÍTMICOS 67 7.2 – FENOTIAZINAS ANTIPSICÓTICAS. TIOXANTENOS. 68 7.3 – HIERRO. ÁCIDOS FÓLICO Y FOLÍNICO. VITAMINA B12. EPOETINA. 69 7.4 PENICILINAS G Y V. PENICILINAS ANTIESTAFILOCÓCICAS 71 7.5 DERIVADOS DEL PLATINO-ANTICUERPOS MONOCLONALES CON ACCIÓN ANTINEOPLÁSICA 73 BOLILLA 8 76 8.1 DIURÉTICOS TIAZÍDICOS 76 8.2 FARMACODEPENDENCIA 77 8.3 METILXANTINAS 78 8.4 AMINOPENICILINAS. CARBOXIPENICILINAS. UREIDOPENICILINAS 80 8.5 REACCIONES ADVERSAS DE LOS CITOTÓXICOS 82 BOLILLA 9 84 9.1 BLOQUEANTES BETA-ADRENÉRGICOS Y BLOQUEANTES MIXTOS BETA Y ALFA-1 84 9.2 FARMACOLOGÍA DE LA NEUROTRANSMISIÓN SEROTONINÉRGICA 87 9.3 BLOQUEANTES H1 87 9.4 ANTIMICÓTICOS 88 9.5 METOTREXATO-FLUOROURACILO 89 BOLILLA 10 92 10.1 AMIODARONA 92 10.2 FARMACOLOGÍA DE LA NEUROTRANSMISIÓN GABAérgica 93 10.3 TROMBOLÍTICOS (FIBRINOLÍTICOS) Y ANTIFIBRINOLÍTICOS. FACTORES DE LA COAGULACIÓN 94 10.4 TETRACICLINAS 95 10.5 ZIDOVUDINA. DIDEOXINUCLEÓTIDOS. RIBAVIRINA. ANTIRRETROVIRALES 97 BOLILLA 11 99 11.1 DIGITÁLICOS: FARMACOCINÉTICA, DOSIS, INTOXICACIÓN E INTERACCIONES 99 11.2 BENZODIAZEPINAS: FARMACODINAMIA Y EFECTOS ADVERSOS 100 11.3 SUCRALFATO. OMEPRAZOL. MISOPROSTOL 102 11.4 CEFALOSPORINAS 104 11.5 INTERFERÓN. INMUNOMODULADORES MONOCLONALES. SUEROS Y VACUNAS 105 BOLILLA 12 107 12.1 DIURÉTICOS DE ASA 107 12.2 LITIO 108 12.3 BLOQUEANTES H2 109 12.4 FLUOROQUINOLONAS 110 2 12.5 ECTOPARASITICIDAS 112 BOLILLA 13 114 13.1 INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA I -ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II 114 13.2 BENZODIAZEPINAS: FARMACOCINÉTICA Y FARMACODEPENDENCIA 116 13.3 ÁCIDO NICOTÍNICO. FIBRATOS 117 13.4 SULFONAMIDAS Y ANTIFÓLICOS ANTIMICROBIANOS 119 13.5 DROGAS ANTICHAGÁSICAS 120 BOLILLA 14 122 14.1 MANITOL. INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA 122 14.2 CARBAMAZEPINA-ÁCIDO VALPROICO-ETOSUXIMIDA 124 14.3 CITOQUINAS HEMATOPOYÉTICAS 126 14.4 LINCOSAMIDAS. VANCOMICINA 127 14.5 ALCALOIDES DE LA VINCA ROSEA. TAXOL 129 BOLILLA 15 131 15.1 FARMACODINAMIA DE DIGITÁLICOS 131 15.2 ANTIDEPRESIVOS DE NUEVA GENERACIÓN 132 15.3 FARMACOLOGÍA DE LA PIEL (EXCEPTO DROGAS ANTILEPROSAS) 132 15.4 GENERALIDADES DE ANTIBACTERIANOS 134 15.5 QUIMIOTERÁPICOS ANTINEOPLÁSICOS: MECANISMOS DE ACCIÓN Y RESISTENCIA 135 BOLILLA 16 137 16.1 HORMONA ANTIDIURÉTICA 137 16.2 LEVODOPA 138 16.3 LAXANTES Y CONSTIPANTES. FARMACOLOGÍA DE LAS VÍAS BILIARES 139 16.4 DROGAS UTILIZADAS EN EL TRATAMIENTO DE LA LEPRA 141 16.5 ANTRACICLINAS 143 BOLILLA 17 145 17.1 ANTAGONISTAS COMPETITIVOS Y FX DE LA ALDOSTERONA 145 17.2 BARBITÚRICOS (EN GENERAL). FENOBARBITAL-LAMOTRIGINA 146 17.3 OXÍGENO 149 17.4 RESISTENCIA BACTERIANA A LOS QUIMIOTERÁPICOS 149 17.5 IMIDAZOLES ANTIMICÓTICOS 151 BOLILLA 18 152 18.1 ANTIARRÍTMICOS DEL GRUPO IA 152 18.2 PSICOESTIMULANTES 153 18.3 ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS Y ANTICOAGULANTES ORALES 155 18.4 IMIPENEM. AZTREONAM. INHIBIDORES DE LAS BETA-LACTAMASAS 156 18.5 INMUNOSUPRESORES (EXCEPTO CICLOSPORINA) 157 BOLILLA 19 160 19.1 LIDOCAÍNA 160 3 19.2 DROGAS ANTIPARKINSONIANAS (EXCEPTO LEVODOPA) 161 19.3 AGONISTAS BETA-2 SELECTIVOS, IPRATROPIO, BECLOMETASONA, CROMOGLICATO 162 19.4 RIFAMPICINA 164 19.5 GRISEOFULVINA. ANTIMICÓTICOS TÓPICOS (excepto imidazólicos y poliénicos) 166 BOLILLA 20 167 20.1 BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO TIPO L 167 20.2 FENITOÍNA 168 20.3 ANTITUSÍGENOS. MUCOLÍTICOS Y EXPECTORANTES 168 20.4 DROGAS ANTITUBERCULOSAS (excepto isoniazida, rifampicina y aminoglucósidos) 170 20.5 TEMAS VARIOS DE ANTINEOPLÁSICOS 173 4 BOLILLA 1 1.1 – NITROVASODILATADORES Mecanismos de acción antianginosa. Nitroglicerina.. Acciones farmacológicas.. Farmacocinética. Reacciones adversas. Técnicas de administración: implicancias farmacocinéticas y farmacodinámicas. Tolerancia Otro nitrovasodilatador con efecto antianginoso: diferencia con nitroglicerina Nitroprusiato de sodio: acciones farmacológicas. Farmacocinética. Reacciones adversas. Indicaciones y contraindicaciones de los nitrovasodilatadores. Interacciones, en particular la de nitratos con inhibidores de la fosfodiesterasa V Nitrovasodilatadores Mecanismo de acción antianginosa: Formas oxidadas de NO que en presencia de nitroreductasas intracelulares se reducen y desprenden gas y producen ● Activación de la guanilil ciclasa en músculo liso → formación de GMPc y la subsecuente activación por este de la PKG, enzima que induce la relajación al fosforilar las cadenas livianas de miosina. A dosis bajas esto provoca vasodilatación venosa y a dosis mayores también provoca vasodilatación arterial. Por venodilatacion aumenta la capacitancia venosa, disminuye el retorno venoso, disminuye la precarga y en consecuencia disminuye el volumen ventricular, disminuye la tensión de la pared disminuyendo el consumo de O2, disminuye la presión subendocárdica y por lo tanto aumenta el gradiente de presión de epicardio a endocardio permitiendo la irrigación de este último.Nitroglicerina ➔ Es antianginosa por el mecanismo descripto. ➔ Vasodilatación pulmonar, meníngea (cefalea pulsátil + aumento de la PIC), esplácnica y coronaria. ➔ Disminución de la TA por vasodilatación arterial que también disminuye el consumo de O2 al disminuir la poscarga → disminuye la resistencia periférica. En pacientes con hipovolemia puede generar taquicardia refleja ➔ Disminuye la agregación plaquetaria por aumentar el GMPc vía NO. ➔ Relaja el músculo liso bronquial, digestivo y de la vía urinaria. Farmacocinética Nitroglicerina : 5 A ● Oral, buena absorción pero baja Bd por PPH; ● Sublingual ● Transdérmica ● IV. D t ½: 2-4hs. M Hepático y vascular por nitrorreductasas. E Renal. EA: ❖ Náuseas, vómitos ❖ Rubor facial ❖ Cefalea pulsátil ❖ Hipotensión ortostática: mareos, taquicardia, síncope ❖ Hipersensibilidad ❖ Angina de rebote ❖ Metahemoglobinemia ❖ Relajación de músculos lisos Técnicas de administración (implicancias FC y FD) : Las formas IV y sublingual se usan para los episodios agudos y por vía transdérmica y oral se usa para las formas crónicas . Por vía sublingual la Bd aumenta de un 20 a un 50%. Se administra de manera que entre cada dosis quede un intervalo libre de droga para evitar la tolerancia. No debe retirarse bruscamente porque provoca angina de rebote. Tolerancia : al administrar gran cantidad de nitratos, las nitroreductasas se saturan por falta de grupos -SH reductores, por lo que el fármaco pierde su eficacia terapéutica. Otro nitrovasodilatador y diferencia con NTG : MOLSIDOMINA. Es una prodroga que se activa por vía hepática y libera NO sin pasos intermedios, por lo que al no necesitar grupos -SH no produce tolerancia. Acciones farmacológicas NITROPRUSIATO DE SODIO : ➔ Es una molécula inestable que libera NO y cianuro sin necesidad de intermediarios. ➔ Es vasodilatador predominantemente arterial que disminuye la precarga y la postcarga. ➔ Es un antihipertensivo usado en emergencias. Farmacocinética : EA: ❖ Hipotensión extrema, taquicardia refleja, palpitaciones ❖ Cefalea, náuseas, vómitos ❖ Ileo adinámico (isquemia intestinal) ❖ Flebitis ❖ Trombocitopenia transitoria ❖ Toxicidad aguda por cianuro (inhibición de la cadena respiratoria, acidosis láctica, taquipnea, taquicardia, compromiso hemodinámico, vértigo, convulsiones, coma, PCR) 6 A ● IV en goteo continuo D - M Se degrada espontaneamente E Renal (metabolitos tóxicos) ❖ Toxicidad crónica por acumulación de tiocianato (debilidad muscular, desorientación, psicosis, espasmos musculares, convulsiones, hipotiroidismo) Indicaciones : ➢ Cardiopatía isquémica (agudo y crónico) ➢ IAM ➢ Angina inestable post IAM ➢ Insuficiencia cardíaca ➢ HTA sistólica ➢ Emergencias hipertensivas (nitroprusiato de sodio) Contraindicaciones : Hipersensibilidad Infarto derecho Presión sistólica <90 mmHg Hipertensión endocraneana Embarazo Hipovolemia Insuficiencia cardíaca derecha Taponamiento Consumo de sildenafil 24hs antes Interacciones : ● Inhibidores de la fosfodiesterasa V (sildenafil) : este fármaco, inhibe la enzima que degrada el GMPc, por lo tanto, se potencia el efecto con los nitratos, causando hipotensión severa. ● Simpaticomiméticos : disminuyen el efecto vasodilatador. ● Heparina : disminuye el efecto antiagregante de la NTG. ● Bloqueantes de canales cálcicos y β-bloqueantes : se potencia el efecto hipotensor y la cefalea. ● Alcohol : potencia la hipotensión y la reducción de reflejos al manejar vehículos y maquinarias 1.2 – FARMACOLOGÍA DE LA TRANSMISIÓN DOPAMINÉRGICA, LEVODOPA. Vías dopaminérgicas en el SNC. Síntesis y almacenamiento del neurotransmisor. Su regulación. Mecanismo de acción de la levodopa. Mecanismos de acción de la selegilina, la entacapona y el pramipexol.. Liberación del neurotransmisor. Efectos de drogas a este nivel. Receptores D1 y D2 (no se pide D3 y D4), mecanismos de acoplamiento receptor-efecto. Mecanismo de acción de antipsicóticos, metoclopramida y bromocriptina. Vías dopaminérgicas en el SNC : ● vía mesolímbica ● vía mesocortical ● vía nigroestriatal ● vía tuberoinfundibular ● Síntesis y almacenamiento del neurotransmisor : La tirosina ingresa al tejido nervioso por el sistema de AA neutros y grandes. Allí, la tirosina es hidroxilada a L-dopa por la tirosina hidroxilasa (TH). La L-dopa es decarboxilada a DA por la decarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos (L-AAAD). La DA sintetizada ingresa a las vesículas sinápticas a través del VMAT y allí se almacena. 7 Regulación : ● La hidroxilación de la tirosina es el paso limitante. La fosforilación de la TH por la PKA, la PKC y la CaMK II aumenta la actividad de esta enzima. ● La actividad de la PKA y la PKC se inhibe por autorreceptores D2 presinápticos. ● La TH es inhibida por el producto final (DA). Mecanismos de acción : Levodopa: ingresa al SNC por el mismo transporte que la tirosina y allí es decarboxilada a DA por la L-AAAD. Selegilina: inhibe a la MAO-B, enzima que degrada la DA. Entacapone: inhibe la COMT, enzima que degrada la DA. Pramipexol: es agonista D2 y D3. Liberación del neurotransmisor : Al producirse la despolarización, la entrada de Ca2+ a la célula induce la fusión vesicular y la liberación de DA. Drogas que actúan a este nivel : ● Anfetaminas ● Reserpina ● Amantadina ● Tiramina Mecanismos de acoplamiento receptor-efecto : -D1: proteína Gs → + adenilato ciclasa → ⇈ AMPc → + PKA -D2: proteína Gi → - adenilato ciclasa → ⇊ AMPc → - PKA Mecanismos de acción : ● Antipsicóticos: antagonistas D2. ● Metoclopramida: antagonista D2. ● Bromocriptina: agonista D2, D3 y D4 y agonista parcial D1. 1.3 – ANTICOAGULANTES ORALES Mecanismo de acción, diferencia con la heparina.. Acciones Farmacológicas. Medición de su efecto. Reacciones adversas. Riesgo fetal. Interacciones: con aspirina, con otros antiinflamatorios no esteroideos ácidos, hipoglucemiantes orales, hipolipemiantes, antibacterianos y anticonvulsivantes. Un ejemplo (elegido por el alumno): Farmacocinética. Un ejemplo de UN antiagregante plaquetario elegido por el alumno, farmacocinética y reacciones adversas. VitaminaK: Mecanismo de acción, farmacocinética, diferencias entre fitonadiona y menadiona.. Mecanismo de acción ACO : Inhiben a la vitamina K epóxido reductasa necesaria para regenerar la vitamina K reducida, la cual se requiere para carboxilar los factores de la coagulación II, VII, IX, X y las proteínas C y S (K dependientes). Diferencia con heparina : la diferencia es que esta droga cataliza la inhibición de diversas proteasas por unión a la antitrombina, actuando sobre los factores de coagulación ya activados; los ACO no tienen sobre los factores ya activados. 8 Acciones farmacológicas : ➔ Son anticoagulantes. ➔ Se utilizan para prevenir y tratar TVP y TEP, embolismos en personas con prótesis valvulares y embolismos en cirugías. Medición de su efecto : RIN (Quick evaluado/Quick control). ● VN = 1 ● Entre 2 y 3 → paciente anticoagulado ● En pacientes con recambio valvular es más alto → 2,5 - 3,5. Reacciones adversas : ❖ Hemorragias ❖ Necrosis cutánea ❖ Síndrome del dedo gordo púrpura Riesgo fetal : la administración durante el embarazo origina defectos congénitos, hemorragias y aborto. Interacciones : ● Aspirina : por ser antiagregante, aumenta el riesgo de sufrir hemorragias, y además desplaza a los ACO de su unión a las proteínas plasmáticas. ● Otros AINES : desplazan a los ACO de la unión a las proteínas plasmáticas. ● Hipoglucemiantes orales : los ACO desplazan a los hipoglucemiantes orales de la unión a proteínas plasmáticas. ● Hipolipemiantes : inhiben el metabolismo hepático de los ACO (fibratos) y disminuyen su absorción (colestiramina). ● Antibacterianos : disminuyen la flora intestinal productora de vitamina K potenciando los efectos hemorrágicos. ● Anticonvulsivantes : aumentan el metabolismo hepático de los ACO. Ejemplo, FC : WARFARINA. 9 A ● Oral, buena Bd que disminuye con alimentos ● Parenteral ● Rectal D Alta UPP, pasa la placenta y leche materna. t ½ 10-24 hs (acenocumarol) t ½ 25-60 hs (warfarina) M Hepático Cyp2c9 E Biliar y Renal Antiagregante plaquetario : Tienopiridina → CLOPIDOGREL , antagonista irreversible del receptor de ADP (P2Y12). Farmacocinética : EA : ❖ Sangrados ❖ Púrpura ❖ Mielotoxicidad: agranulocitosis, neutropenia ❖ Disnea transitoria, diarrea Mecanismo de acción vitamina K : Actúa como cofactor en la carboxilación de los factores II, VII, IX, X y las proteínas C y S, indispensable para su activación. FC : Diferencias entre fitonadiona y menadiona : ● La fitonadiona es K1, de origen vegetal y la menadiona es K3, sintética. ● La fitonadiona se absorbe en presencia de sales biliares , mientras que la menadiona se absorbe aún en ausencia de bilis . ● La fitonadiona no causa toxicidad mientras que la menadiona provoca efectos adversos. 10 A Oral D Alta UPP M Hepático E Heces y renal A ● Oral ● IM ● IV D Se acumula en hígado M Hepático E Biliar y renal 1.4 – MACRÓLIDOS. ÁCIDO FUSÍDICO. Macrólidos: mecanismo de acción. Vías de administración. Espectro antimicrobiano. Eritromicina. Farmacocinética. Reacciones adversas. Interacciones con digoxina, teofilina (no importante dado que es por CYP1A2)y ciclosporina. Interacciones con clindamicina y cloranfenicol. Otro macrólido (elegido por el alumno): diferencia con eritromicina. Ácido fusídico: mecanismo de acción. Espectro antimicrobiano. Mecanismo de acción de macrólidos : Ingresan al citosol por un mecanismo facilitado. Allí se unen a la subunidad mayor (50S) del ribosoma reversiblemente cerca del sitio P ribosomal, provocando: ● Inhibición de la elongación (no permite el pasaje del sitio A al sitio P). ● Disociación de los peptidil-ARNt de los ribosomas, los cuales se acumulan agotando el pool de ARNt y frenan la síntesis proteica. ● Alteración del ensamblaje de las subunidades mayores no armadas. Bacterias Gram + concentran 100 veces + los macrólidos que los Gram -. Vías de administración : oral, IV, tópica, colirio, ungüento. Espectro : Farmacocinética de eritromicina : 11 Gram + Aerobios Streptococcus Staphylococcus Listeria monocytogenes Corynebacterium diphtheriae Clostridium perfringens Gram - Bordetella pertussis Moraxella catarrhalis ( Azitro - Claritro) Haemophilus influenzae Haemophilus ducreyi (Azitro - Claritro) Neisseria gonorrhoeae Campylobacter jejuni Legionella pneumophila (Azitro - Claritro) Klebsiella granulomatosis Gram - microaerófilo : Helicobacter pylori (claritromicina, azitromicina, amoxicilina, metronidazol, omeprazol) Micobacterias atípicas M. leprae (claritro) Intracelulares : Chlamydia trachomatis Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Otros/ Protozoos (los hace de amplio espectro) Toxoplasma gondii (espiramicina) Treponema pallidum Clostridium difficile (fidaxomicina) A ● Tópica ● Colirio ● Ungüento ● ORAL NO por baja Bd EA: : ❖ Gastrointestinales: náuseas, diarrea, dolor cólico y epigástrico, ❖ Vómitos (prokinético) ❖ Disbacteriosis ❖ Hepatotoxicidad: hepatitis colestásica ❖ Ototoxicidad ❖ Flebitis ❖ Hipersensibilidad ❖ Prolongación del QT Interacciones : ● Digoxina : por disminución de la población de eubacterium lentum (metaboliza digoxina) aumenta la Bd de la digoxina. ● Teofilina : por inhibición del CYP 3A4 aumenta la concentración de teofilina. ● Ciclosporina : por inhibición del CYP 3A4 aumenta la concentración de ciclosporina. ● Clindamicina y cloranfenicol : se unen al mismo sitio en el ribosoma. El cloranfenicol inhibe la unión de los demás. Diferencia de azitromicina con eritro : Administración oral o IV, buena Bd oral. Grupo 3, no inhibe al CYP, vida ½ larga (1 dosis/día). No es prokinético. Tiene acción contra Helicobacter pylori. Mecanismo de acción ácido fusídico : inhibe la síntesis proteica uniéndose e inhibiendo el factor de elongación G. Espectro : 1.5 – ANTIHELMÍNTICOS Mebendazol, albendazol, tiabendazol, niclosamida, piperazina, pamoato de pirantelo: Mecanismos de acción. Espectro antiparasitario. Reacciones adversas. Principales características farmacocinéticas. 12 D no atraviesa BHE con facilidad, se acumula en PMN, MO, fibroblastos y células sanguíneas. M hepático(CYP 3A4), grupo 1, importante inhibición. E Biliar Gram + : S. aureus SAMR S. pyogenes Corynebacterium Clostridium (incluye difficile) Gram - : Bordetella Neisseria Nocardia Legionella pneumophila Micobacterias : M. leprae M. tuberculosis Mecanismo de acción MEBENDAZOL, ALBENDAZOL, TIABENDAZOL : ● Se unen a la β-tubulina del parásito y desorganizan y degradan los microtúbulos del citoesqueleto. ● Desacoplan la cadena oxidativa. ● Inhiben la fumarato reductasa mitocondrial impidiendo la formación de succinato y ATP. ● Inhibe la captación de glucosa por el parásito. EA MEBENDAZOL : ❖ Intolerancia digestiva ❖ Alopecia ❖ Granulocitopenia ❖ Hepatotoxicidad ❖ Hipospermia ❖ Hipersensibilidad ❖ Teratogénesis Farmacocinética - MEBENDAZOL : EA - ALBENDAZOL : ídem mebendazol, más frecuentes por mayor Bd reacción de Mazzotti (fiebre, artralgias, mialgias). Farmacocinética - ALBENDAZOL : 13 Espectro MEBENDAZOL y ALBENDAZOL : ★ Oxiuros ★ Taenias ★ Ascaris ★ Uncinarias ★ Toxocara ★ Trichuris trichiura Espectro TIABENDAZOL : ★ Strongyloides stercoralis ★ Trichinella spiralis A ● Oral, baja absorción y baja Bd por primer paso hepático. D atraviesa la placenta M hepático E Renal, biliar (poco) A Oral, buena Bd que aumenta con alimentos D atraviesa la placenta, Uso en cisticercosis (+gc) e hidatidosis no qx M hepático E Renal, biliar (poco) EA - TIABENDAZOL : ❖ Anorexia, náuseas, vómitos ❖ Hipersensibilidad: rash, edema angioneurótico ❖ Hepatotoxicidad: ictericia ❖ Reacción de Mazzotti (fiebre, artralgias, mialgias) ❖ Hipotensión ❖ Cefalea ❖ Convulsiones, excitación Farmacocinética TIABENDAZOL : Mecanismo de acción NICLOSAMIDA : Desacopla la fosforilación oxidativa y estimula la ATPasa mitocondrial del escólex con deprivación de ATP. Espectro : ★ Taenias spp ★ Hymenolepis ★ Oxiuros EA : ❖ Malestar digestivo ❖ Mareos ❖ Rash Farmacocinética Mecanismo de acción PIPERAZINA : Agonista parcial GABA que bloquea la reacción muscular parasitaria a la Ach causando hiperpolarización y supresión de potenciales espontáneos con parálisis fláccida. Espectro : Ascaris Oxiuros Reacciones adversas : Náuseas, vómitos, dolor cólico, diarrea Convulsiones y toxicidad neurológica, px con IR y epilepsia 14 A Oral, buena Bd que aumenta con alimentos D atraviesa la placenta M hepático E Renal (cristaluria) A Oral, baja Bd D atraviesa la placenta M hepático E Renal Farmacocinética : Mecanismo de acción PAMOATO DE PIRANTELO : agonista colinérgico nicotínico e inhibidor reversible de la colinesterasa que provoca parálisis espástica. Espectro : ★ Ascaris ★ Oxiuros ★ Ancylostoma duodenale EA : ❖ Rash ❖ Fiebre ❖ Malestar digestivo ❖ Vértigo ❖ Insomnio ❖ Cefaleas ❖ Bloqueo neuromuscular en IV Farmacocinética 15 A Oral, baja Bd D atraviesa la placenta M hepático E Renal A oral, baja absorción, actúa en la luz D - M hepático E Renal BOLILLA 2 2.1 – MECANISMO DE ACCIÓN DE INOTRÓPICOS. DOPAMINA Y DOBUTAMINA: Definir el efecto inotrópico. Clasificación de fármacos inotrópicos positivos según su mecanismo de acción.. Mecanismo de acción de digitálicos, dopamina, dobutamina, amrinona y milrinona.. ¿Por qué algunos inotrópicos facilitan la relajación de las fibras miocárdicas y otros no? Efecto de las 5 drogas arriba especificadas sobre el consumo de oxígeno y sobre otras propiedades del miocardio. Contribución del sistema nervioso autónomo a los efectos miocárdicos de las 5 drogas arriba mencionadas. Dopamina: relación dosis/kg – efectos hemodinámicos. Farmacocinética. Efectos Adversos Dobutamina: efectos hemodinámicos. Farmacocinética. Efectos adversos. Otro inotrópico elegido por el alumno con un mecanismo de acción distinto a los de las drogas arriba indicadas. Farmacocinética, efectos adversos y diferencias con los digitálicos. Efecto inotrópico : se da al administrar un fármaco que actúa sobre el miocardio insuficiente aumentando su propiedad contráctil o inotropismo. (Se utiliza en IC aguda o Crónica (digoxina)). Clasificación según mecanismo de acción : 1. Digitálicos o cardiotónicos → no aumentan el consumo de oxígeno. 2. No digitálicos → aumentan el consumo de oxígeno a. *simpaticomiméticos b. *inhibidores de la fosfodiesterasa III c. *sensibilizantes de calcio Mecanismo de acción de : Digitálicos : se unen a la Na+/K+ ATPasa en su estado fosforilado (K+ favorece la desfosforilación) y la inhiben reversiblemente . El aumento del Na+ intracelular consecuente, activa la entrada de Ca2+ a través del intercambiador Na+/Ca2+ (trabaja al revés) y este aumento del Ca2+ permite mayor liberación de este ion por el retículo sarcoplásmico aumentando la cantidad de Ca2+ disponible para las proteínas contráctiles en cada potencial de acción. Dopamina : además de estimular los receptores D1, D2, β y α, estimula los receptores β1 miocárdicos, aumenta el AMPc y luego la entrada de Ca2+ aumentando la contractilidad . El AMPc también estimula la relajación. Dobutamina : estimula preferentemente los receptores β1 > β2 > α1 actuando igual que la dopamina. Es un análogo sintético de DA ● β1 → potente inotrópico ● β2periferico → VD periférico, VD esplácnico, puede provocar descenso de la TA y taquicardia refleja. Bipiridinas → el aumento de los niveles de AMPc intracelulares produce: ● A nivel cardiaco: ○ Aumento de la contractilidad y aumento de la relajación miocárdica ● A nivel periférico: ○ Disminución del RVP (baja la poscarga) y aumento de la capacitancia venosa (baja precarga) 16 Amrinona/ Milrinona : inhibe la fosfodiesterasa III aumentando así los niveles de AMPc y aumentando el Ca2+ intracelular. Algunos inotrópicos facilitan la relajación porque actúan aumentando el AMPc, este mediador fosforila a la proteína fosfolamban que en estado desfosforilado inhibe la bomba de calcio dependiente de ATP del retículo sarcoplásmico (SERCA2). Al suprimir la inhibición por fosfolamban, el SERCA2 facilita la retirada de Ca2+ del citoplasma estimulando la relajación. Efecto de las drogas sobre el consumo de oxígeno, las propiedades cardíacas ycontribución del sistema nervioso autónomo : 17 Digitalicos Dopamina Dobutamina Amrinona / Milrinona Inotropismo POSITIVO Estimula receptores β presinápticos aumentando la liberación de noradrenalina POSITIVO por estimulació n β1. no influye Dromotropismo NEGATIVO por aumento del tono vagal e inhibición del tono simpático alarga el período refractario del nodo AV y disminuye la pendiente de la fase 0. POSITIVO por efecto β1 y aumento de la liberación de noradrenalina POSITIVO por estimulació n β1. no influye Cronotropismo NEGATIVO por aumento del tono vagal e inhibición del tono simpático . POSITIVO por el aumento de la liberación de noradrenalina puede aumentar o disminuir la FC dependiendo si predomina el efecto cardíaco o vascular. Por estimulación de β1 aumenta. A dosis bajas estimula los receptores D2 preganglionares inhibiendo el tono simpático . POSITIVO por estimulació n β1. No influye Batmotropismo POSITIVO POSITIVO POSITIVO no influye Relación dosis/kg con efectos hemodinámicos DOPAMINA : Dosis bajas a intermedias: 2,5-7,5 μg/kg/min estimula D1, D2 y β1 y provoca aumento del Vm y la contractilidad, aumento de la FC sin aumento del consumo de O2 y aumento de la diuresis. Dosis altas: 12-20 μg/kg/min estimula β2 y α1 y provoca aumento de la contractilidad y del consumo de O2 y aumenta la RVP y la TA. Farmacocinética : Efectos adversos : ❖ Náuseas, vómitos ❖ Cefaleas ❖ Arritmias supra y ventriculares Efectos hemodinámicos DOBUTAMINA : ➔ Disminuye la RVP pero aumenta la TA por aumento del VS. ➔ Aumenta el consumo de O2 y el flujo coronario. ➔ Aumenta la contractilidad. ➔ Aumenta la diuresis. Farmacocinética : 18 por aumento de la salida de K+ por el aumento del Ca2+ o por aumento de K+ extracelular por el bloqueo de la Na+/K+ ATPasa aumenta la pendiente de la fase 4 (se acelera la repolarización). por efecto β1 y aumento de la liberación de noradrenalina . por estimulació n β1. A Infusión IV continua D no se distribuye ni atraviesa la BHE M hepático (MAO y COMT) E Renal (ácido homovanílico). A Infusión IV continua D M hepático COMT E Renal Efectos adversos : ❖ Náuseas, vómitos ❖ Cefaleas ❖ Menor incidencia de taquiarritmias Otro inotrópico y mecanismo de acción : LEVOSIMENDAN . Se a la troponina C de forma calcio-dependiente e incrementa la sensibilidad al calcio facilitando los puentes de actina-miosina. Producen VD arterial y venosa por activacion de canales de K sensibles a ATP Inhiben la PDE III y citoquinas proinflamatorias Farmacocinética : Efectos adversos : ❖ Cefalea, vértigo ❖ Náuseas, vómitos ❖ Hipotensión, taquicardia, extrasístoles Diferencias con los digitálicos : ● A diferencia de los digitálicos, el levosimendan no aumenta el Ca2+ intracelular. ● No provoca arritmias graves 2.2 – DROGAS ANTIPSICÓTICAS Mecanismos comunes de acción y acciones farmacológicas de los antipsicóticos. Clasificación de los antipsicóticos según su perfil de efectos adversos. Haloperidol : Diferencias farmacodinámicas con clorpromazina. Principales características farmacocinéticas. Un antipsicótico atípico elegido por el alumno: diferencias con el haloperidol, mecanismo de acción, efectos adversos.. Clozapina : Diferencias farmacodinámicas con otros antipsicóticos. Mecanismos comunes de acción y acciones farmacológicas : Todos bloquean los receptores D2 en mayor o menor medida Bloqueo D2: ● Actúan como ATG produciendo un estado de tranquilidad e indiferencia. ● Bloqueo postsináptico del sistema frontal mesolímbico Bloqueo M : ● EA atropínicos, para tratamiento de síntomas extrapiramidales Bloqueo α1: ● HipoTA ortostática, eyaculación retrógrada y sedación. 19 A Infusión IV continua D alta UPP M alta UPP. M: hepático → metabolito activo OR 18-96 E Renal, heces. Bloqueo H1: ● Sedación y aumento de peso Bloqueo canales de calcio: ● EA cardiovasculares, eyaculacion retrograd (tioridazina, trifluoroperazina) Efectos farmacológicos ➔ Disminuyen los síntomas positivos y negativos (sólo los atípicos). ➔ Antieméticos, hiperprolactinemia, extrapiramidalismos ➔ Efectos atropínicos ➔ Sedación ➔ Hipotensión ortostática, eyaculación retrógrada Clasificación según efectos adversos : Diferencias FD de HALOPERIDOL y CLORPROMAZINA : Un antipsicótico atípico : QUETIAPINA . Diferencias con haloperidol : ● Menor frecuencia de extrapiramidalismos y no produce hiperprolactinemia ● Actúa sobre síntomas negativos ● Selectividad límbica ● Potente bloqueo α1 y H1 ● Menor potencia de bloqueo D2 ● Rápida disociación de los receptores D2 ● Funciona como antidepresivo 20 Típicos → presentan efectos adversos extrapiramidales en mayor o menor medida. ❖ Sedativos: sedación e hipotensión ortostática (bloqueo H1 y α1). ❖ De transición: efectos atropínicos (bloqueo M). ❖ Incisivos: extrapiramidalismos e hiperprolactinemia (bloqueo D2). Atípicos Menor frecuencia de síntomas extrapiramidales. Haloperidol: antipsicótico incisivo, por lo que sus acciones se deben principalmente al bloqueo D2 Clorpromazina es sedativa, por lo que predomina el bloqueo H1 y α1 A oral, IM D alta UPP, pasa a la leche materna. t ½ β 12-40 hs. M hepático; primer paso E Renal Mecanismo de acción : ● Bloquea los receptores 5-HT2 con mayor potencia que los D2. ○ Esto causa inhibición de la liberación de DA en la vía mesolímbica (síntomas positivos) y estimulación de la liberación en la vía mesocortical (síntomas negativos). ● Inhibe el NET, 5-HT2c, α2 y 5-HT1a. ○ Estos efectos son los responsables del efecto antidepresivo e hipnótico. Efectos adversos : ❖ Aumento de peso ❖ Somnolencia, mareos ❖ Hipotensión ortostática, taquicardia sinusal ❖ Aumento de enzimas hepáticas Diferencias FD de CLOZAPINA con otros antipsicóticos : ● Bloquea con mayor afinidad los receptores 5-HT2a que los D2. ● También bloquea los receptores α1, H1, 5-HT2c, 5-HT4, 5-HT7 y D4 y con menor potencia 5-HT1a, 5-HT3, D1 y M1. 2.3 – HEPARINA Y HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR Mecanismos de acción. Acciones Farmacológicas. Medición de su efecto. Farmacocinética.Reacciones Adversas. Riesgo Fetal. Interacciones con antiagregantes plaquetarios y con protamina. Heparina de bajo peso molecular. Diferencias con la heparina. Mecanismo de acción HEPARINA : inhibidor indirecto de la trombina ya que se liga a la antitrombina 3 y cataliza la inhibición de las proteasas de la coagulación (F II y F X) Aumenta 1000 veces la tasa de reacción entre la trombina y la AT3 Se forma un complejo: [AT3 - HNF(heparina no fracc) - Trombina] . Para inhibir el F X, solo requiere la interacción de HBPM-AT3 Acciones farmacológicas HNF : ➔ Anticoagulante y agregante a altas dosis. ➔ Libera a la LPL al interior de la circulación y esta hidroliza los Tg (limpia el plasma lipémico). Medición de su efecto : KPTT. Farmacocinética HNF 21 A IV (emergencias), SC (normal) D se une a proteínas plasmáticas, no pasa la placenta. M SRE (sistema reticuloendotelial) E Renal Reacciones adversas : ❖ Hemorragias ❖ Trombocitopenia (<150000 o disminución del 50%) ❖ Alteraciones de pruebas hepáticas ❖ Osteoporosis ❖ Hiperkalemia por inhibición de la síntesis de aldosterona. Riesgo fetal : La heparina no atraviesa la barrera placentaria, por lo que puede administrarse a la mujer embarazada sin riesgos. Interacciones: Antiagregantes : se potencian y aumenta el riesgo de hemorragia. Protamina : se une a la heparina y neutraliza el efecto anticoagulante. Diferencias con heparina de bajo peso molecular : ● Mientras que la heparina tiene acción sobre el factor II y X, la heparina de bajo peso molecular tiene escaso efecto sobre el factor II por tener menor longitud. ● Tiene farmacocinética más predecible, por lo que no es necesario controlarla con KPTT. ● Tiene mayor t ½. ● No tiene acción antiagregante. ● Presenta menor riesgo de hemorragias. 2.4 –ISONIAZIDA . Espectro Antibacteriano Farmacocinética. Diferencias Genéticas. Reacciones Adversas. Mecanismos de Producción. Factores de Riesgo. Interacciones con rifampicina, ácido para-aminosalicílico, fenitoína y vitamina B6 Espectro : ● M. tuberculosis ● M. bovis ● M. atípicas (kansasii, smegmatis) Farmacocinética 22 A oral, IV D atraviesa BHE y placenta. M Hepático. Acetiladores rápidos (autosómico dominante), intermedios y lentos según el genotipo de arilamina N-acetil transferasa tipo 2 (NAT2) E Renal Reacciones adversas : ❖ Neurotoxicidad: polineuropatía periférica,convulsiones,neuritis óptica ❖ Hepatotoxicidad ❖ Otros: hipersensibilidad, síndrome lúpico, molestias digestivas Mecanismo de producción y factores de riesgo para EA : La isoniazida es metabolizada por la NAT2 a acetilisoniazida y luego a acetilhidrazina (también se cree que en hidrazina), la cual es convertida en metabolitos hepatotóxicos por el CYP2E1. La isoniazida actúa como un análogo de la vitamina B6 (piridoxina) desplazándola de sus sitios de unión, lo que da lugar a la neurotoxicidad . ● Los acetiladores lentos o con inducción del CYP (ejemplo, tratamiento simultáneo con rifampicina) y aquellos pacientes de mayor edad tienen mayor riesgo de toxicidad hepática . ● Los acetiladores lentos, pacientes con diabetes, desnutrición o anemia tienen mayor riesgo de neurotoxicidad. Interacciones : Rifampicina : potencia hepatotoxicidad y efecto antituberculoso. Ácido para-aminosalicílico : compiten por el mecanismo de acetilación. Fenitoína : inhibe el CYP2C19 aumentando la toxicidad de la fenitoína. Vitamina B6 : se desplaza de sus sitios de unión provocando su déficit. La administración exógena evita los efectos adversos neurológicos. 2.5 – ANTIVIRALES. Aciclovir. Zidovudina. Amantadina. Otra droga antiviral. Mecanismo de acción. Espectros antivirósicos. Farmacocinética. Reacciones adversas. Interacciones. Mecanismo de acción ACICLOVIR : Análogo nucleosídico de guanina, compite con los dGTP que se incorporan al ADN viral naciente y frenan la síntesis de ADN por inhibición de la ADN polimerasa del virus. Espectro : ● HSV-1, 2, 6 y 7 ● VZV ● EBV Farmacocinética 23 A oral (baja Bd que disminuye con alimentos), IV, tópica (baja absorción) D pasan a los líquidos corporales, la placenta y la leche materna. Baja UPP M no se metabolizan. E Renal Reacciones adversas : ❖ Irritación, hipersensibilidad local ❖ Náuseas y diarrea ❖ Rash cutáneo ❖ Cefalea ❖ Insuficiencia renal ❖ Neurotoxicidad (alteraciones del sensorio, temblor, mioclonías,delirio, signos extrapiramidales, coma) ❖ Trastornos hematológicos (trombocitopenia, anemia, neutropenia) ❖ Por vía IV: flebitis, encefalopatía, disfunción renal reversible, hipersensibilidad, hematuria, hipotensión, alteraciones hepáticas Interacciones : ● Zidovudina : produce somnolencia y letargia. ● Ciclosporina A, anfotericina B, aminoglucósidos, cisplatino : aumenta la nefrotoxicidad. ● Probenecid : disminuye la excreción renal y aumenta la vida ½ del aciclovir. ● Metotrexato : compite por la eliminación renal y disminuye su eliminación aumentando la toxicidad. Mecanismo de acción ZIDOVUDINA (AZT) : NRTI. Análogo nucleosídico nucleotídico de timidina, compite con los dNTP y produce la detención de la síntesis de ADN por inhibición competitiva de la transcriptasa inversa. Espectro : ● HIV-1 (activa en linfocitos T activados y baja actividad en macrófagos) ● HIV-2 (baja potencia) ● EBV ● HBV Farmacocinética Reacciones adversas : ❖ Anemia y leucopenia ❖ Náuseas, acidosis láctica con esteatosis hepática y hepatomegalia ❖ Lipodistrofia ❖ Carcinogénesis (tumores vaginales) 24 A oral (baja Bd con alimentos), IV. D atraviesa BHE, placenta, secreciones y leche materna. Baja UPP. M hepático E Renal (baja) Interacciones : ● Otros NRTIs, NNRTIs, inhibidores de la proteasa (PIs) : acción sinérgica. ● Cloranfenicol, dipirona, pirimetamina, cotrimoxazol, ganciclovir : potencian la mielotoxicidad. ● Estavudina y lamivudina : la zidovudina inhibe competitivamente la fosforilación (bioactivación) de estas drogas. ● Ribavirina : inhibe competitivamente la fosforilación de la zidovudina y viceversa. ● Claritromicina : disminuye la absorción de la zidovudina. ● Fluconazol : disminuye el metabolismo hepático de la zidovudina aumentando el riesgo de mielotoxicidad. ● Rifampicina,nelfinavir y ritonavir : inducen el metabolismo hepático de la zidovudina aumentando disminuyendo los niveles de droga. Mecanismo de acción AMANTADINA : Bloquea la proteína M2 compitiendo con los H+, impidiendo la fusión y denudamiento del ADN en etapas tempranas y la maduración de las glicoproteínas del envoltorio en etapas tardías. Espectro : ● Virus influenza A Farmacocinética Reacciones adversas (por facilitación dopaminérgica y bloqueo muscarínico) : ❖ Dificultad para concentrarse, insomnio, anorexia ❖ Náuseas y vómitos ❖ Confusión, ansiedad, alucinaciones, convulsiones ❖ Edema periférico, hipotensión ortostática ❖ Xerostomía, visión borrosa, retención urinaria (intoxicación atropínica) Interacciones : ● Atropina, bloqueantes M, antidepresivos tricíclicos, bloqueantes H1 : potenciación del bloqueo M. ● Agonistas dopaminérgicos : se potencia su efecto y toxicidad. ● Antipsicóticos, metoclopramida : la amantadina antagoniza sus efectos. ● Alcohol, benzodiazepinas : se potencian los efectos depresores sobre el SNC. 25 A oral D pasan secreciones nasales y salivales, leche materna y BHE. Alta UPP. M no se metaboliza E Renal Mecanismo de acción FOSCARNET : Inhibe a la ADN polimerasa viral y a la transcriptasa inversa impidiendo la hidrólisis del dNTP y la formación del enlace fosfodiéster deteniendo así el crecimiento de la cadena de ADN. Espectro : ● HSV-1 ● HSV-2 ● VZV (HSV-3) ● EBV (HSV-4) ● CMV (HSV-5) ● HSV-6 ● HSV-7 ● HSV-8 ● HIV-1 Farmacocinética Reacciones adversas : ❖ Nefrotoxicidad: necrosis tubular aguda, cristaluria, nefritis intersticial. ❖ Hipo o hipercalcemia, hipo o hiperfosfatemia, litiasis. ❖ Cefalea, temblor, irritabilidad, mareos, alucinaciones. ❖ Fiebre, náuseas, vómitos, anemia, leucopenia, aumento de transaminasas, flebitis, irritación y ulceración local. Interacciones : ● Otras drogas nefrotóxicas : aumenta el riesgo de daño renal. ● Cidofovir : aumenta el riesgo de nefrotoxicidad si previamente se administró foscarnet. 26 A oral (baja Bd), IV, tópica (sólo en solución de continuidad, sino no se absorbe). D pasa BHE, humor vítreo y placenta. Baja UPP M no se metaboliza E Renal BOLILLA 3 3.1 DROGAS DE ACCIÓN CENTRAL PARA EL CONTROL DE LA PRESIÓN ARTERIAL Mecanismo de acción CLONIDINA, GUANFACINA Y GUANABENZ : Agonistas selectivos del receptor α2 acoplado a la proteína Gi que inhibe a la adenilato ciclasa disminuyendo el AMPc y la actividad de la PKA. Acciones farmacológicas : ➔ Hipertensión y luego hipotensión más prolongada ➔ Descongestivo nasal ➔ Disminuyen la presión intraocular por disminuir la producción del humor acuoso Efectos inmediatos y a largo plazo : Al administrar por vía IV se produce un aumento de la TA por acción sobre los receptores α2 vasculares. Luego de esta vasoconstricción, se produce una disminución de la TA por la acción del fármaco a nivel de los receptores α2 en el tallo encefálico que suprimen la actividad simpática. Farmacocinética Indicaciones : ● Tratamiento de hipertensión ● Diarrea en diabetes con neuropatía autonómica (aumenta la absorción de H2O y electrolitos a la vez que inhibe la secreción de HCO3-) ● Preparación para la abstinencia a alcohol, narcóticos y tabaco ● Sedación y ansiolisis preoperatorias Efectos adversos : ❖ Xerostomía ❖ Sedación ❖ Disfunción sexual ❖ Bradicardia intensa Contraindicaciones : ★ Hipersensibilidad ★ Bradicardia grave ★ Bloqueos AV ★ Insuficiencia cardíaca 27 A oral, alta Bd. IV D guanfacina tiene t ½ más larga. M clonidina no se metaboliza; guanfacina y guanabenz hepático E Renal Interacciones : ● Hipoglucemiantes orales : los agonistas α2 inhiben la liberación de insulina de forma que se requieren dosis mayores de hipoglucemiantes. ● Alcohol : los agonistas α2 potencian los efectos depresores. ● Otros antihipertensivos : se potencia la acción. ● Antidepresivos tricíclicos : antagonizan la actividad de los agonistas α2. ● Bloqueantes cálcicos y β-bloqueantes : aumentan el riesgo de bradicardia extrema. Mecanismo de acción METILDOPA : Se metaboliza a α-metilnoradrenalina y actúa a nivel central sobre los receptores α2 suprimiendo el tono simpático. Acciones farmacológicas : ➔ Disminuye la TA ➔ Disminuye la resistencia vascular placentaria ➔ Disminuye la actividad de renina Efectos inmediatos y a largo plazo : -. Farmacocinética Indicaciones : ● HTA, preeclampsia Efectos adversos : ❖ hipotensión ❖ sedación ❖ xerostomía ❖ edemas ❖ depresión ❖ hipertensión de rebote ❖ hiperprolactinemia ❖ parkinsonismos ❖ hepatotoxicidad ❖ anemia hemolítica Contraindicaciones : Hipersensibilidad Hepatitis aguda, feocromositoma Cirrosis activa, porfiria Interacciones : IMAO : disminuyen el efecto de metildopa. Antidepresivos tricíclicos : disminuyen el efecto de la metildopa. Aminas simpaticomiméticas : disminuyen la acción hipotensora de la metildopa. Levodopa : metildopa inhibe la actividad antiparkinsoniana por impedir su absorción, pasaje a SNC y conversión a forma activa. 28 A oral, IV D t ½ 105 minutos M hepático E Renal Litio : la metildopa aumenta la toxicidad del litio. Haloperidol : metildopa aumenta la toxicidad del haloperidol Barbitúricos, rifampicina : inducen el metabolismo de metildopa. 3.2 CONCEPTOS GENERALES SOBRE PSICOFÁRMACOS Concepto de psicofármaco Diferencias entre efecto ansiolítico y efecto sedante Diferencias entre antipsicóticos incisivos y sedativos (un ejemplo elegido por el alumno). Mecanismos involucrados en estos 2 efectos. Diferencias entre efecto antidepresivo y efecto psicoestimulante. Farmacodependencia a los psicofármacos. Psicofármacos que promueven y que no promueven farmacodependencia: un ejemplo de cada uno. Requisitos legales para la prescripción de psicofármacos. Psicofármaco : es una droga que actúa a nivel del SNC provocando cambios temporales en la percepción, ánimo, estado de conciencia y comportamiento. Se utilizan para el tratamiento de las enfermedades mentales. Diferencias entre ansiolítico y sedante : Los ansiolíticos → disminuyen la ansiedad patológica sin causar sedación; Los sedantes → deprimen el SNC y provocan calma y somnolencia. Diferenciasentre antipsicóticos incisivos y sedativos, ejemplos y mecanismos : Diferencias entre efecto antidepresivo y psicoestimulante : Los antidepresivos → mejoran el estado de ánimo del paciente deprimido y no actúan en el paciente no deprimido; Los psicoestimulantes → producen estimulación psíquica en todos los individuos. Farmacodependencia a psicofármacos : se define como un estado psíquico que se caracteriza por modificaciones del comportamiento entre las que se encuentra el deseo de ingerir una sustancia en forma periódica o continua con el objetivo de volver a experimentar sus efectos y evitar el síndrome de abstinencia. La dependencia es tanto física como psíquica . Psicofármaco que promueve dependencia : BENZODIAZEPINAS (midazolam t ½ ultracorta). Psicofármaco que no promueve dependencia : BUSPIRONA. 29 Antipsicóticos incisivos → HALOPERIDOL No tienen efecto sedativo y sus efectos adversos principales son extrapiramidalismos e hiperprolactinemia. Esto se debe a que bloquean predominantemente los receptores D2. Antipsicóticos sedativos → CLORPROMAZINA Tienen efecto antipsicótico e intensa sedante y los principales efectos adverso s son la hipotensión ortostática y la sedación . El mecanismo responsable es un mayor bloqueo de los receptores H1 y α1 que de los D2. Requisitos legales para la prescripción de psicofármacos : ● Psi I: drogas con alto potencial de dependencia, con poco o ningún uso médico y cuya venta está prohibida (psicodislépticos). ● Psi II : drogas con alto potencial de dependencia pero con un uso médico en particular (anfetaminas). ● Psi III: drogas con potencial medio de dependencia (barbitúricos). ● Psi IV: drogas con bajo potencial de dependencia (litio). * Lista II : se prescribe por recetario oficializado para psicotrópicos. Es un triplicado; uno se queda el paciente o la obra social, otro va a la farmacia y el otro al ministerio de Salud dentro de los 8 días. No debe superar los 20 días de tratamiento. *Lista III y IV: se prescriben por recetario simple no oficializado. Son de venta bajo receta archivada. Se hace por duplicado sólo si es con reintegro de obra social o prepaga. 3.3 ESTATINAS Mecanismo de acción y acciones farmacológicas sobre las lipoproteínas séricas y los triglicéridos; efectos pleiotrópicos cardioprotectores, sobre la función endotelial, la formación de la placa, la inflamación, la coagulación y la oxidación de la LDL. . Reacciones Adversas. Interacciones y efectos del tratamiento combinado con resinas de intercambio, fibratos, inhibidores de la absorción intestinal de colesterol. Una estatina elegida por el alumno: farmacocinética . Mecanismo de acción : inhibe la HMG-CoA reductasa (enzima limitante de la síntesis de colesterol), el hepatocito censa una disminución del colesterol y causa upregulation de APO-B captando más LDL y disminuyendo sus valores. Acciones farmacológicas : ● Disminuyen un 50% el colesterol total ● Disminuyen un 50% las LDL ● Aumentan un 10% las HDL ● Disminuyen un 20-25% los Tg Efectos pleiotrópicos cardioprotectores : ➔ Sobre la función endotelial : disminuyen la disfunción endotelial, aumentan el NO. ➔ Formación de la placa : estabilizan la placa, inhiben la migración leucocitaria a la placa, inhiben la proliferación celular. ➔ Inflamación: son antiinflamatorias. ➔ Coagulación: inhiben la agregación plaquetaria, disminuyen la expresión del factor tisular. ➔ Oxidación de las LDL: inhiben procesos oxidativos. Reacciones adversas : ❖ Náuseas, constipación, dispepsias ❖ Insomnio, cefaleas, cansancio ❖ Hipersensibilidad ❖ Alteraciones del hepatograma ❖ Dolores musculares/miopatía (cintura escapular y pélvica), aumento por 10 de CPK ❖ Riesgo fetal 30 Interacciones : Resinas de intercambio : reducen la absorción de las estatinas, se potencia la acción disminuyendo el colesterol total más del 55%. Las estatinas evitan el aumento de la síntesis de colesterol al administrar las resinas. Fibratos : aumenta la frecuencia de rabdomiólisis si se combinan. Inhibidores de la absorción intestinal de colesterol : se potencia la actividad y las estatinas evitan que aumente la síntesis de colesterol con estos fármacos . Una estatina : ATORVASTATINA . FC : 3.4 MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS DROGAS ANTIBACTERIANAS ● Efecto de las drogas sobre la síntesis de la pared bacteriana ● Efecto de drogas sobre la membrana plasmática de bacterias y hongos ● Efectos de drogas antibacterianas sobre la función ribosomal. Interacciones entre las drogas que actúan anivel de la subunidad 50 S ● Efectos de las drogas antibacterianas sobre la síntesis y la integridad del ADN ● Efectos de drogas antibacterianas sobre la transcripción ● Efectos de drogas antibacterianas sobre la síntesis de tetrahidrofolato ● Drogas antibacterianas de acción inespecífica ● Diferencias estructurales entre bacterias Gram positivas y Gram negativas: su importancia en relación al efecto de los fármacos antibacterianos. Efecto de las drogas sobre la síntesis de la pared bacteriana : ● β lactámicos : se unen a las PBPs y las inhiben inhibiendo así la síntesis del peptidoglicano. ● Glicopéptidos : se unen a la D-alanil-D-alanina y bloquean la incorporación de estas subunidades al peptidoglicano frenando su síntesis . ● Bacitracina : inhibe la acción de la molécula que transporta los elementos estructurales del peptidoglicano. ● Isoniazida : su metabolito activo (isonicotinil-NAD) inhibe la reductasa de enoil-ACP de la FAS II deteniendo la síntesis de ácidos micólicos . ● Pirazinamida : su metabolito activo (ácido pirazinoico) inhibe FAS I inhibiendo la síntesis de ácidos micólicos. ● Etambutol : actúa como falso sustrato de la arabinosil transferasa III inhibiendo la síntesis del arabinogalactano . 31 A oral, alta Bd que disminuye con alimentos D alta UPP, primer paso hepático, t ½ 16 hs. Pasan la placenta y a la leche materna. M hepático, metabolitos activos E renal Efecto de drogas sobre la membrana plasmática de bacterias y hongos : ● Aminoglucósidos : inducen la expresión de un sistema transportador de membrana que altera la permeabilidad modificando elmedio interno y el balance energético (además de sus efectos sobre la síntesis proteica) ● Lipopéptidos : se insertan en la membrana de los gram + formando canales por los que la bacteria pierde K + . ● Polipéptidos (colistina y polimixina B) : por un efecto detergente, se funde la membrana externa con la citoplasmática formando poros que alteran la permeabilidad y el medio interno. ● Quinolonas : luego de disociarse los aductos, se altera la membrana y se modifica su permeabilidad . ● Antibióticos poliénicos : se unen al ergosterol formando poros que aumentan la permeabilidad de la membrana. ● Azoles : se unen a la 14-α-desmetilasa e inhiben la síntesis de ergosterol. ● Alilaminas : inhiben la escualeno-2,3-epoxidasa (ERG1) inhibiendo así la síntesis de ergosterol. Efecto de las drogas antibacterianas sobre la función ribosomal : ● Aminoglucósidos : se unen a la subunidad menor 30S del ribosoma provocando complejos de iniciación anormales e impidiendo la formación de ribosomas funcionantes , lectura errónea durante la elongación y terminación prematura (proteínas anormales) y falta de separación de subunidades ribosomales disminuyendo el pool de ribosomas. ● Tetraciclinas : se unen a la subunidad menor 30S del ribosoma e inhiben la síntesis proteica por detención de la incorporación de aminoácidos a la cadena peptídica y por lectura errónea. ● Macrólidos : se unen a la subunidad mayor 50S del ribosoma provocando inhibición de la elongación , disociación de los peptidil ARNt de los ribosomas y alteración del ensamblaje de las subunidades mayores. ● Lincosamidas : se unen a la subunidad mayor 50S del ribosoma inhibiendo el ingreso de los aminoacil-ARNt al sitio A , la formación de ribosomas funcionantes y provocando la disociación de unidades ribosomales terminando la síntesis proteica. ● Cloranfenicol : se une a la subunidad 50S del ribosoma e inhibe la síntesis proteica por inhibición de la actividad peptidil transferasa (formación de uniones peptídicas) deteniendo la elongación, bloquea el ingreso de los aminoacil-ARNt al sitio A y causa terminación temprana de la lectura del ARNm (proteínas incompletas). Interacciones entre las drogas que actúan a nivel de la subunidad 50S : Todas se unen al mismo sitio en el ribosoma y compiten por éste. El cloranfenicol desplaza a las demás. Efectos de las drogas antibacterianas sobre la síntesis y la integridad del ADN : ● Quinolonas : inhiben a la ADN girasa o topoisomerasa II y las fluoroquinolonas también inhiben a la topoisomerasa IV. Se unen a los complejos enzima-ADN formando aductos que luego se disocian en quinolona+enzima y ADN fragmentado dando lugar a la activación de exonucleasas que degradan el cromosoma y la respuesta reparadora de ADN. ● Nitrocompuestos (nitroimidazoles, nitrotiazoles y nitrofuranos): al reducirse por nitroreductasas forman radicales libres que dañan el ADN. 32 Efectos de drogas antibacterianas sobre la transcripción : ● Rifamicinas : se une a la ARNpol ADN dependiente impidiendo la iniciación de la transcripción. ● Actinomicina : se une al ADN en el complejo de iniciación de la transcripción y evita la elongación por la ARN polimerasa . Efectos de drogas antibacterianas sobre la síntesis de tetrahidrofolato : ● Sulfonamidas : actúan como falsos sustratos de la dihidropteroato sintetasa (DHPS) por ser análogos del PABA e inhiben la síntesis de dihidrofolato (DHF) y en consecuencia de THF . ● Antifólicos : inhiben a la dihidrofolato reductasa (DHFR) inhibiendo la síntesis de THF. Drogas antibacterianas de acción inespecífica : ● Antisépticos y desinfectantes : la acción depende de la relación entre la concentración alcanzada en biofase y la concentración saturante. Los mecanismos pueden ser desnaturalización de proteínas, disolución de las membranas, aumento de radicales libres, quelación de metales necesarios para la función microbiana y arrastre mecánico. Diferencias estructurales entre las bacterias Gram + y Gram -. Importancia en relación al efecto de fármacos antibacterianos : Las bacterias gram + presentan un peptidoglicano que compone el 90% de la pared y no presenta membrana externa, de manera que los fármacos no pueden acceder con facilidad al espacio periplásmico para luego ingresar a la célula . Además, los fármacos que afecten la integridad de la pared bacteriana serán más efectivos en gram + mientras que aquellos que tengan que ingresar al citosol tendrán menor efectividad. En cambio, los gram - , poseen una membrana externa por fuera de la delgada capa de peptidoglicano, que sólo compone el 10% de la pared. De esta manera, las drogas ingresarán con mayor facilidad a las células utilizando mecanismos de transporte y sin el obstáculo de la gruesa pared de peptidoglicano de los gram+. Dado que la pared de peptidoglicano no es un componente mayoritario, los fármacos que serán más efectivos son aquellos que tengan como blanco otros componentes bacterianos. 3.5 ANTIMICÓTICOS SISTÉMICOS Anfotericina B. Cetoconazol. Fluconazol. Flucitosina. Griseofulvina. Mecanismo de acción. Espectro antimicótico. Farmacocinética. Reacciones adversas. Interacciones. Mecanismo de acción ANFOTERICINA B : Se une al ergosterol formando poros que aumentan la permeabilidad de la membrana provocando fuga de iones y lisis celula r. 33 Espectro : ● Candida spp ● Aspergillus spp ● Cryptococcus neoformans ● Histoplasma capsulatum ● Paracoccidioides brasiliensis ● Blastomyces dermatitidis ● Cromoblastomicosis ● Coccidioides immitis ● Sporothrix schenckii ● Micetomas ● Mucor spp ● Malassezia furfur ● Dermatofitos ● Parásitos: Leishmania spp, Naegleria fowleri FC : Reacciones adversas : ❖ Nefrotoxicidad (por vasoconstricción de a. aferente por liberación masiva de citoquinas): baja FG, pérdida de Na+, K+, Mg2+, anemia normocítica normocrómica por baja EPO ❖ Hipersensibilidad ➢ Por infusión y liberación de citoquinas y PgE2: cefaleas, hipotensión, fiebre, escalofríos ❖ Locales : tromboflebitis, flebitis (vía central), aracnoiditis, mielopatía ❖ Neutropenia, trombocitopenia. Interacciones : ● Otros antifúngicos : potencia el efecto.● Ciclosporina A, aminoglucósidos, cisplatino, polimixina, diuréticos : potencia la nefrotoxicidad. ● Digital, bloqueantes neuromusculares : aumentan su toxicidad por hipokalemia provocada por la anfotericina B. ● AINES, heparina, corticoides : reducen los efectos adversos de la administración. Mecanismo de acción KETOCONAZOL : se une de forma no competitiva y reversible a la 14-α-desmetilasa e inhibe la síntesis de ergosterol con acumulación de 14-α-metilesteroles. Se altera la fluidez de la membrana, aumenta la permeabilidad y se inhibe el crecimiento celular y la replicación. Espectro : Histoplasmosis Paracoccidioidomicosis Coccidioidomicosis Blastomicosis Cromoblastomicosis Sporothrix schenckii Micetoma Candida spp Aspergillus spp Malassezia furfur Dermatofitos Parásitos: Leishmania brasiliensis 34 A IV lenta, intratecal. D no pasa BHE ni placenta. M no se metaboliza. E heces, renal (poco). FC : Reacciones adversas : ❖ Anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea. ❖ Hepatotoxicidad ❖ Prolongación del QT ❖ Por inhibición de citocromos de la esteroidogénesis gonadal y adrenal: insuficiencia androgénica, irregularidades menstruales, insuficiencia suprarrenal. ❖ Irritación local ❖ Hipersensibilidad ❖ Sindactilia Interacciones : ● Otros antifúngicos (excepto atb poliénicos): se potencia el efecto. ● Antibióticos poliénicos : el ketoconazol antagoniza su efecto por reducir el ergosterol en la membrana. ● Alcohol : efecto disulfiram. ● Antiácidos, antisecretores antiH2, inhibidores de la bomba de H+ : disminuyen la absorción de ketoconazol. ● Rifamicinas : el ketoconazol reduce su absorción. ● ACO, estatinas, alprazolam, ciclosporina, teofilina, terfenadina, quinidina, anticonceptivos orales, digoxina : el ketoconazol inhibe el metabolismo de estas drogas. La asociación con terfenadina puede provocar arritmias severas. ● Rifampicina, isoniazida, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína : estas drogas inducen el metabolismo del ketoconazol. ● Quinolonas, macrólidos, quinidina, antiarrítmicos : se potencia la prolongación del QT. Mecanismo de acción FLUCONAZOL : ídem ketoconazol. Espectro : ídem ketoconazol. FC : A: oral, IV. D: pasa BHE y leche materna. M: hepático. E: renal. Reacciones adversas : ❖ Hepatotoxicidad ❖ Prolongación del QT ❖ Anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea ❖ Síndrome de Steven-Johnson ❖ Alopecia reversible ❖ Teratogénesis y embriotoxicidad 35 A oral, tópica. D no atraviesa BHE, pasan a la leche materna. M hepático. E heces, renal (poco). Interacciones : ● Otros antifúngicos (excepto atb poliénicos): se potencia el efecto. ● Antibióticos poliénicos : el fluconazol antagoniza su efecto por reducir el ergosterol en la membrana. ● ACO, estatinas, alprazolam, ciclosporina, quinidina, anticonceptivos orales, digoxina : el fluconazol inhibe el metabolismo de estas drogas. ● Rifampicina, isoniazida, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína : estas drogas inducen el metabolismo del fluconazol. ● Quinolonas, macrólidos, quinidina, antiarrítmicos : se potencia la prolongación del QT. ● Hidroclorotiazida : aumenta las concentraciones séricas del fluconazol. Mecanismo de acción FLUCITOSINA : ingresa al citosol y se convierte en 5-FU, el cual se convierte en FUMP (nucleótido) y dFUMP (desoxinucleótido), los cuales se incorporan al ARN y al ADN que resultan anómalos. La acción principal es la inhibición de la timidilato sintetasa por el dFUMP, disminuyendo el pool disponible de dTTP y frenando la duplicación del ADN en la fase S. Espectro : ● Candida spp ● Cryptococcus neoformans ● Phialophora spp ● Aspergillus spp FC : Reacciones adversas : ❖ Náuseas, vómitos, diarrea ❖ Enterocolitis grave ❖ Mielotoxicidad: leucopenia y trombocitopenia ❖ Erupciones cutáneas ❖ Aumento de transaminasas Interacciones : ● Anfotericina B : aumenta la eficacia y toxicidad de la flucitosina. ● Azoles : sinergizan el efecto antifúngico y viceversa. Mecanismo de acción GRISEOFULVINA : se une a la tubulina de los microtúbulos los cuales se degradan evitando la formación del huso mitótico. De esta forma inhibe la mitosis en la fase M. 36 A oral, IV. D pasa la BHE, la placenta y el humor acuoso. M no se metaboliza E renal Espectro : Dermatofitos FC : Reacciones adversas : ❖ Cefalea ❖ Náuseas, vómitos, diarrea ❖ Pirosis ❖ Flatulencia ❖ Xerostomía ❖ Hipersensibilidad cutánea ❖ Agravamiento de enfermedades autoinmunes ❖ Letargia, confusión, neuritis periférica, fatiga, visión borrosa ❖ Leucopenia, neutropenia, basofilia ❖ Albuminuria, cilindruria ❖ Fotosensibilidad ❖ Efectos estrogénicos en niños ❖ Hepatotoxicidad Interacciones : ● Fenobarbital : disminuye la absorción de la griseofulvina. ● Anticonceptivos orales, ciclosporina, ACO : la griseofulvina induce su metabolismo. ● Alcohol : la griseofulvina aumenta sus efectos psiquiátricos. ● Alimentos : los alimentos con grasa aumentan la Bd al 100%. 37 A oral (Bd 100% con comidas grasas). D pasa la placenta y se deposita en el estrato basal de la piel. M hepático E biliar BOLILLA 4 4.1 PRAZOSIN. HIDRALAZINA. DIAZÓXIDO. MINOXIDILO. BLOQUEANTES 5-HT2 Prazosin: mecanismo de acción. Acciones Farmacológicas. Efectos adversos. Tolerancia Hidralazina: mecanismo de acción. Acciones Farmacológicas. Farmacocinética. Efectos adversos. Diferencias genéticas en la prevalencia de uno de los efectos adversos. Diazóxido: mecanismo de acción. Acciones Farmacológicas. Diferencias y similitudes con los diuréticos tiazídicos. Farmacocinética. Reacciones Adversas Minoxidil: mecanismos de acción. Efectos Adversos Bloqueantes 5-HT2: Un ejemplo (elegido por el alumno) Mecanismo de acción PRAZOSIN : antagonista selectivo α1 adrenérgico. Inhiben la transmisión simpatía a nivel periférico. Acciones farmacológicas : ➔ Disminuye la TA por vasodilatación ➔ Vasodilatación venosa ➔ Disminuye la hipertensión portal por disminución de la resistencia vascular hepática ➔ Reduce los Tg, colesterol total y las LDL y aumentan las HDL Efectos adversos : ❖ Hipotensión ortostática ❖ Sequedad de boca ❖ Retención hidrosalina ❖ Congestión nasal ❖ Cefalea ❖ Palpitaciones ❖ Pesadillas ❖ Disfunción sexual ❖ Letargo, somnolencia, nerviosismo ❖ Constipación Tolerancia :
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