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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO INSTITUTO NACIONAL DE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS “DR. ISMAEL COSIO VILLEGAS.” DEPARTAMENTO DE MEDICINA NUCLEAR UTILIDAD DIAGNÓSTICA DE LA TOMOGRAFÍA COMPUTADA POR EMISIÓN DE FOTÓN ÚNICO / TOMOGRAFÍA COMPUTADA (SPECT/CT) EMPLEANDO TETROFOSMINA MARCADA CON TECNECIO 99m EN LA VALORACIÓN DE GANGLIOS LINFÁTICOS MEDIASTINALES EN EL CÁNCER PULMONAR DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS. TESIS DE POSGRADO QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALISTA EN: MEDICINA NUCLEAR P R E S E N T A: DR. RAFAEL HUMBERTO MORALES MURGUÍA. ASESOR DE TESIS Y PROFESOR TITULAR: DRA. BELÉN RIVERA BRAVO MÉXICO, D.F. AGOSTO 2010 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 1 UTILIDAD DIAGNÓSTICA DE LA TOMOGRAFÍA COMPUTADA POR EMISIÓN DE FOTÓN ÚNICO / TOMOGRAFÍA COMPUTADA (SPECT/CT) EMPLEANDO TETROFOSMINA MARCADA CON TECNECIO 99 m EN LA VALORACIÓN DE GANGLIOS LINFÁTICOS MEDIASTINALES EN EL CÁNCER PULMONAR DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS. DR. RAFAEL HUMBERTO MORALES MURGUÍA*. Universidad Nacional Autónoma de México. Facultad de Medicina. Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias “Dr. Ismael Cosío Villegas” México, Distrito Federal. Departamento de Imagenología. Servicio de Medicina Nuclear. 2 AUTORIZACIÓN DE TESIS Dr. Jorge Salas Hernández. Director de Enseñanza del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias. Dra. Belén Rivera Bravo. Profesora titular del curso de Medicina Nuclear del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias. Jefa del Servicio de Medicina Nuclear. Asesor de Tesis. Dr. Manuel de Jesús Castillejos López Investigador en Ciencias Médicas “C”. Unidad de Vigilancia Epidemiológica Hospitalaria. Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias. Asesor metodológico. 3 Agradecimientos: A Dios: Otra vez más has cambiado los lamentos en gran baile. Alabado seas. A mi Padre: Gracias por tu ejemplo de rectitud, honradez y amor por la vida. Gracias por amarme. Te hecho de menos. A mi Madre: Lo logramos una vez más Mamita. Es una bendición saber que a pesar de la distancia te tengo a mi lado. A Mis Hermanas Nelly y Sara: Gracias por cuidar de nuestra madre durante mi ausencia. Su sonrisa y la de sus hijos siempre ilumino nuestro hogar. A mi Familia Adoptiva: Dra. Belén, Dr. Rene, Dr. Luis, Dr. Miguel, Marisela, Mercedes, Ricardo, Sigelinda y Rubén. Gracias por estos 3 años, los mas maravillosos de mi vida profesional. Dios los bendiga a todos!!!!!! Les deseo amor y éxito en sus vidas. A Rafa: Te amo, algún día Dios recompensara el sacrificio de ambos. A mis Maestros: Dra. Belén Rivera, Dr. Rene Garibay, Dr. Luis Villalvazo, Dr. Miguel Papadakis. Gracias por su tiempo y paciencia, hicieron crecer en mí el amor por la Medicina Nuclear. A mis Amigos: Martha, Augusto, David, Jorge. Sus palabras de aliento siempre fueron inspiradoras. Es un privilegio contar con su amistad. A Los pacientes del INER: sin ellos nada de esto seria posible. 4 ÍNDICE. 1. Cáncer pulmonar. 6 1.1 Epidemiología. 6 1.2 Etiopatogenia. 10 1.3 Clasificación. 11 1.4 Diagnóstico. 13 1.5 Estadificación. 18 1.6 Tratamiento. 24 2. Gammagrafía con Tetrofosmina. 29 2.1 Farmacología de la Tetrofosmina marcada con Tc99m, su uso en oncología y en cáncer pulmonar. 29 3. Justificación del estudio. 32 4. Hipótesis. 33 5. Objetivos. 34 5.1 Objetivo General. 34 5.2 Objetivos Específicos. 34 6. Metodología. 35 6.1 Población de estudio. 35 7. Rastreo corporal con Tetrofosmina marcada con Tc99m modalidad SPECT/CT. 38 8. Resultados. 43 8.1 Aspectos epidemiológicos del estudio. 43 8.1.1 Sexo. 43 5 8.1.2 Edad. 44 8.1.3 Factores etiológicos. 44 8.1.3.1 Hábito Tabáquico 45 8.1.3.2 Exposición a contaminantes. 45 8.1.4 Sintomatología clínica. 45 8.2 Rastreo SPECT/CT con Tetrofosmina Tc99m. 46 8.2.1 Localización de la lesión primaria. 46 8.2.2 Pacientes con captación de la Tetrofosmina Tc99m en ganglios linfáticos mediastinales 47 8.2.3 Etapificación de la enfermedad. 48 8.3 Hallazgos anatomopatológicos de la biopsia pulmonar. 49 8.3.1 Estirpe Histológica. 49 9. Discusión 53 10. Conclusión. 55 11. Bibliografía. 56 6 1. CÁNCER PULMONAR. 1.1 Epidemiología. El cáncer pulmonar es una enfermedad que amenaza la vida de millones de personas en todo el mundo. Representa aproximadamente el 12% del total de casos nuevos de cáncer y provoca la muerte de más personas al año que el cáncer de mama, colon y próstata juntos. Es la principal causa de muerte por cáncer, tanto en hombres como en mujeres, por lo general la edad de presentación es alrededor de los 50 años (Tabla 1). Tabla 1. Mortalidad anual por cáncer pulmonar en los EUA. Fuente: Jemal et al. Cancer Journal Clinics 2008; 58: 71 Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) a nivel mundial, antes del Siglo XX, el carcinoma broncogénico era una entidad clínica rara: en necropsias 7 practicadas a finales del Siglo XIX en un periodo de 25 años, se encontró solamente en el 1% de las defunciones. Actualmente la OMS estima cerca de 10 millones de nuevos casos de cáncer pulmonar y seis millones de muertes causadas por este cáncer anualmente. Lo que es más grave es el hecho de que la prognosis de sobrevivencia de esta enfermedad es muy baja. El porcentaje de personas que sobreviven más de cinco años es extremadamente bajo. Medina y colaboradores1, en el Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER) encontraron una alta frecuencia de cáncer pulmonar en pacientes de entre 61 y 70 años, disminuyendo su incidencia después de los 80 en el hombre y 70 en la mujer. De acuerdo a cifras obtenidas a partir del censo nacional de población y vivienda del año 2000 efectuado por el Instituto Nacional de Estadística Geografía e informática (INEGI) en México, durante este siglo, se ha mantenido un incremento anual progresivo en la incidencia de la enfermedad, tanto para hombres como para las mujeres y se ha observado que se duplica cada 15 años. La tasa cruda de mortalidad por 100,000 habitantes se incrementó de 5.01 en 1979 a 7.25 en 1998 siendo esta tendencia más ostensible en el norte del país (Figura 1). En nuestro medio, la mayoría de los pacientes acude a solicitar atención médica en forma tardía, de tal manera que por lo regular, el diagnóstico se realiza en fases avanzadas de la enfermedad, es decir, con muy poca posibilidad de curación clínica. Esta situación va de acuerdo a lo observado en el INER por Medina y colaboradores2, por lo que alser diagnosticada y tratada en etapas avanzadas, el pronóstico de la enfermedad se ve ensombrecido. 8 En México, la incidencia anual del cáncer pulmonar es de unos 70 mil pacientes, con una tasa de mortalidad anual de alrededor del 10%. En el año 2005 murieron en el país cerca de 7,000 personas debido al cáncer pulmonar (Figura 2). Figura 1. Mortalidad geográfica de neoplasias malignas de pulmón 1998-2004 Fuente: INEGI Actualmente está bien establecido que existe una mayor frecuencia de carcinoma broncogénico en los fumadores, de hecho más del 85% de los casos se presentan en sujetos con habito tabáquico crónico3. A partir de 1970 ha habido un incremento en la frecuencia de muertes por cáncer pulmonar en las mujeres y en pacientes jóvenes además de un cambio en el tipo histológico que inicialmente era el carcinoma epidermoide. 9 Figura 2. Mortalidad por cáncer en México. Fuente: Estadísticas Vitales INEGI. Base de datos 2005. Además se ha observado predisposición genética teniendo los fumadores con antecedentes familiares de cáncer pulmonar un riesgo relativo de 2 al 2.5 veces mayor en relación a los fumadores sin antecedentes de fumadores en la familia. En hospitales especializados en este tipo de neoplasias como lo es el Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER) el número de casos atendidos por esta patología va en aumento, observándose además un cambio en el tipo histopatológico predominante, que en la actualidad es el adenocarcinoma. Como ha sido propuesto para otros países, el incremento en el riesgo de muerte por cáncer pulmonar que se está observando en México para las generaciones nacidas a comienzos del siglo XX, se explica por la introducción y difusión del habito tabáquico en nuestro país, de tal manera que de seguir la tendencia actual, según 10 un estudio publicado en la revista de nuestro instituto y realizado por el Dr. Francisco Franco-Marina4, para el año 2010 se estiman un total de más de 8 000 muertes por cáncer pulmonar en la población mexicana. 1.2 Etiopatogenia. La asociación entre el hábito tabáquico y el cáncer de pulmón inicialmente se reportó a principios de los años 50 y esta relación es más fuerte dependiendo del tipo de tabaco que se consume, la edad de inicio, la cantidad usada y el tiempo desde el inicio del consumo. En general el hábito de consumir tabaco en forma de cigarrillos con filtro es de más riesgo para contraer la enfermedad en relación al uso de pipa para el mismo propósito. Se considera que a mayor número de cigarrillos consumidos al día, mayor es el riesgo de contraer cáncer pulmonar. Se ha planteado que aquellos fumadores que consumen más de una cajetilla al día están en mayor riesgo. Se ha relacionado a la enfermedad con otros factores ambientales como son la contaminación del aire por humo de tabaco; de tal forma que convertirse en fumador pasivo también incrementa el riesgo. Es decir, no se requiere fumar, basta con estar en un ambiente donde se está expuesto día a día al humo de cigarro para aumentar el riesgo de forma considerable. Algunas series han reportado un aumento hasta del 90% en la incidencia del cáncer pulmonar atribuible al consumo de tabaco en algunas poblaciones estudiadas. Además de la exposición pasiva al humo de cigarro también se ha relacionado al cáncer pulmonar con otros factores ambientales, como la contaminación del aire por radón, arsénico, éter y sustancias quelantes. 11 La dieta es otro factor; el riesgo se incrementa con una dieta alta en colesterol y en consumo de grasas. Se ha mencionado un efecto protector de la Vitamina A y C además de los beta carotenos5. 1.3 Clasificación. El cáncer pulmonar se divide en células pequeñas y de células no pequeñas siendo este último tipo el más frecuente. La Organización Mundial de la Salud (OMS) describe los siguientes tipos histológicos en cáncer pulmonar de células no pequeñas6. A) Epidermoide 1. Epidermoide 2. Células fusiformes B) Adenocarcinoma 1. Acinar 2. Papilar 3. Bronquíolo alveolar 4. Muco productor C) De células grandes 1. De células gigantes 2. De células claras D) Adenoescamoso 12 Los distintos tipos histológicos del cáncer pulmonar tienen diferente evolución natural y por tanto, como paso previo al tratamiento es necesario un diagnóstico histológico preciso realizado por un anatomopatólogo experto.7 Actualmente la variedad histológica más diagnosticada es el adenocarcinoma, tanto en hombres como en mujeres, situación que se ha asociado a que los cigarrillos actuales, bajos en alquitrán son menos irritantes y poseen un filtro que requiere inhalaciones más profundas para obtener altos niveles de nicotina, lo cual favorece que los múltiples carcinógenos que contiene el humo del cigarro lleguen a la vía aérea pequeña. A pesar de reconocerse todas las variantes histológicas mencionadas, la clasificación del cáncer pulmonar en células pequeñas y no pequeñas tiene valor pronóstico y determina el manejo clínico y el tratamiento. Cuatro tipos histológicos de carcinoma broncogénico originan más del 90% de los casos de cáncer primario de pulmón. El carcinoma epidermoide (25 a 35% de los casos) se origina en el epitelio bronquial, por lo general como una masa intraluminal, sésil o polipoide de localización central. Es más probable que los tumores epidermoides se presenten con hemoptisis y se diagnostique con mayor frecuencia con citología de esputo. Se diseminan de manera focal y pueden manifestarse con adenopatía hilar y ensanchamiento mediastinal. El adenocarcinoma (35 a 45% de los casos) surge en las glándulas de moco o en el caso de carcinoma bronquioloalveolar (2% de los casos), proviene de cualquier célula epitelial dentro de los bronquiolos terminales o distal a los mismos. Los carcinomas de células grandes o macrocíticas (5 a 10% de los casos) forman un grupo heterogéneo de tumores hasta cierto puntos indiferenciados, formados por células grandes y que no se ajustan a otras categorías, suelen tener tiempos de replicación más rápidos y una evolución clínica más agresiva. 13 El carcinoma de células pequeñas o microcítico (15 a 20% de los casos) es un tumor de origen bronquial que se inicia de manera característica desde el centro e infiltra por vía submucosa para causar estrechamiento u obstrucción del bronquio sin hacerse evidente una masa luminal aislada. En las radiografías del tórax son comunes las adenopatías hiliares y mediastínicas. Como ya se mencionó para propósitos de estadificación y tratamiento, el carcinoma broncogénico se divide en cáncer pulmonar de células pequeñas (CPCP) y los otros tipos que se denominan en forma conveniente cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP). El CPCP es propenso a la diseminación hematógena temprana, rara vez es posible su resección quirúrgica y tiene una evolución agresiva con una media de supervivencia (sin tratamiento) de 6 a 18 semanas. Las categorías histológicas que comprende el CPCNP se diseminan en forma más lenta y se pueden curar en etapas tempranas después de la resección quirúrgica y responden de manera similar a la quimioterapia8. 1.4 Diagnóstico. En el 75 al 90% de los casos de cáncer pulmonar los pacientes ya cuentan con sintomatología al momento del diagnóstico. La presentación clínica depende del tipo y la localización del tumor primario, extensión de la enfermedad local y la presencia o no de metástasis o síndrome paraneoplásico. Si bien la radiografía de tórax es el estudio costo/beneficio más útil para el diagnóstico de una lesión pulmonar, el impacto en los resultados terapéuticos es pobre, por lo quees imperativo centrarse en estudios que permitan diagnosticar 14 lesiones más tempranas. En las radiografías simples de tórax se puede observar alguna anormalidad en casi el 75% de los pacientes con un carcinoma broncogénico. Se pueden observar imágenes sugestivas para sospechar el diagnóstico por las alteraciones pulmonares dístales (atelectasias), la existencia de adenopatías, ensanchamiento mediastínico o visualizando alteraciones sugestivas de invasión al parénquima pulmonar o a la pared torácica. La radiografía de tórax puede detectar algún cambio hasta en el 75% de los cánceres de pulmón. La radiografía simple de tórax suele diagnosticar entre el 5 al 15% de los cánceres pulmonares en pacientes asintomáticos. La sensibilidad para la detección de masas torácicas empleando radiología convencional es relativamente buena (70%), sin embargo su especificidad es muy baja (alrededor del 30%)9. A pesar de lo anterior el American College of Chest Physicians recomienda la radiología convencional para el escrutinio inicial de masas pulmonares sugestivas de cáncer pulmonar con un grado de recomendación 1A.10. En la mayoría de las guías para el diagnóstico inicial de la enfermedad en pacientes con sospecha clínica o por imagen de cáncer pulmonar se recomienda emplear un método en donde se puedan obtener muestras de tejido con facilidad para su análisis anatomopatológico, con el objetivo de confirmar el diagnóstico como la citología en esputo, toracocentesis, biopsia cerrada por aspiración con aguja fina (BAAF) guiada por tomografía o ultrasonido, broncoscopía, incluyendo la obtención de muestras por medio de aspiración transbronquial con aguja (TBNA), la aspiración endobronquial con aguja por ultra sonido (EBUS-NA) y los métodos mas invasivos como la biopsia por cirugía (a cielo abierto, toracoscópica o mediastinoscopía). En los últimos años, la broncoscopía de auto fluorescencia ha venido a incrementar el diagnóstico oportuno de lesiones tempranas del árbol bronquial principal. La elección del método diagnóstico dependerá de las condiciones de cada paciente en relación a la presentación clínica de la neoplasia. 15 La presentación clínica a su vez, dependerá de las estructuras anatómicas afectadas y generalmente puede dar una idea del estado clínico de la enfermedad. Hasta un 60% de los pacientes se presentan con tos de nueva presentación o con cambios en una tos crónica, del 6 al 31% se presentan con hemoptisis, de un 25 a un 40% manifiestan dolor torácico inespecífico (por lo general en relación a metástasis óseas), la diseminación local puede ocasionar obstrucción endobronquial con atelectasias y neumonía posobstructiva, derrame pleural (12 a un 23%), cambios en la voz por compromiso del nervio laríngeo recurrente, ingurgitación venosa supraclavicular, sugestivo de síndrome de vena cava superior, síndrome de Horner por afección de los ganglios cervicales inferiores y de la cadena simpática paravertebral, anorexia y pérdida ponderal que insinúe metástasis a hígado, cefalea, náuseas, vómitos, convulsiones o alteraciones en el estado mental pueden hacer sospechar diseminación a cerebro (10% más comunes en el adenocarcinoma). Los síndromes paraneoplásicos ocurren en 10 a 20% de los casos de cáncer pulmonar y pueden preceder, acompañar o ser posteriores a que se realice el diagnóstico y su presencia no necesariamente sugiere enfermedad metastásica. En general los síndromes paraneoplásicos están relacionados a la hipersecreción de ACTH, anemia, hipercoagulabilidad, neuropatía periférica y síndrome miasténico11. Como ya se mencionó el diagnóstico de cáncer pulmonar se basa en el estudio de un espécimen de tejido o citológico. La citología de esputo es muy específica pero insensible, su precisión aumenta cuando hay lesiones en vías respiratorias centrales. Su especificidad alcanza hasta el 99% y su sensibilidad es del 70% en lesiones centrales y de menos del 50% en lesiones más periféricas. En pacientes que se presentan con derrame pleural paraneoplásico puede utilizarse toracocentesis para la obtención y estudio (citológico y bioquímico) del líquido 16 pleural, encontrándose una sensibilidad del 70% para establecer el diagnóstico. Su especificidad ronda el 90%. Si los resultados son negativos en por lo menos 2 ocasiones y la sospecha clínica es alta, es preferible una toracoscopía a una biopsia pleural ciega. Con frecuencia la punción por aspiración con aguja fina (PAAF) de ganglios linfáticos supraclaviculares o cervicales palpables establece el diagnóstico. Este método cuenta con una sensibilidad y especificidad del 80 y 95% respectivamente. Está indicada en tumores periféricos no accesibles a la fibrobroncoscopía o en tumores de situación media en los que reiteradamente ha fallado ésta última (obtener material necrótico o inflamatorio). La broncoscopía fibróptica permite observar las vías respiratorias mayores, obtener muestras de cepillado para citología de lesiones visibles o para obtener líquido de lavado de los segmentos pulmonares afectados, biopsia directa de las anomalías detectadas, biopsia transbronquial ciega de parénquima pulmonar o de ganglios linfáticos adyacentes o punción por aguja fina de ganglios mediastinales. Este método alcanza una especificidad del 90% y una sensibilidad del 85% en lesiones centrales y del 60 al 70% en lesiones de localización periférica. La principal limitación de la broncoscopía rígida es su imposibilidad para introducirse en bronquios segmentarios y obtener muestras de lesiones periféricas. Por el contrario, el broncofibroscopio consigue una visualización prácticamente total del árbol bronquial, llegando a territorios realmente periféricos. La broncoscopía rígida apenas se utiliza quedando completamente desplazada por la fibrobroncoscopía.12 Los adelantos recientes incluyen broncoscopía de fluorescencia que mejora la capacidad de identificar lesiones más tempranas y el ultrasonido transesofágico endoscópico que permite una mejor precisión en la punción por aguja fina de la lesión. Este ultimo método cuenta con una sensibilidad del 83% y aumenta en relación al tamaño de la tumoración13. 17 Cuando las técnicas menos invasivas no proporcionan un diagnóstico preciso es necesario el uso de mediastinoscopia y toracotomía. Ninguna modalidad de prueba de escrutino en pacientes considerados con riesgo alto de padecer de cáncer de pulmón ha mostrado que altera la mortalidad del paciente14. Los estudios con radiografía del tórax y citología del esputo no lograron mostrar que estas pruebas de escrutinio bajen las tasas de mortalidad por cáncer de pulmón. La tomografía axial computarizada es de gran utilidad en el cáncer de pulmón y se recomienda en todo paciente con antecedentes de hallazgos anormales en una radiografía convencional de tórax como lo es el nódulo pulmonar solitario. Algunas ventajas de este método diagnóstico son: determinación del grado de extensión de la neoplasia tanto intratorácica como extratorácica y si hay extensión a adenopatías mediastínicas, diferenciación entre nódulos benignos y malignos, detección de pequeños nódulos con mayor nitidez que en las radiografías simples. Proporcionan valiosa información sobre la existencia de cavitación, calcificación y en ocasiones la localización intrabronquial del tumor y de otras características morfológicas del tumor15. En general se considera que la sensibilidad y especificidad de la TC para identificar afección ganglionar mediastinal en el cáncer pulmonar, ronda el 60 y el 80% respectivamente16. Además es un excelente método para valorar la extensión a distancia de la enfermedad. Las imágenes obtenidas por la Tomografía por Emisión de Positrones (PET) y con los nuevos equipos híbridos que pueden fusionar imágenes de laPET con imágenes tomográficas convencionales (PET/CT), se basan en el grado de actividad metabólica de la glucosa en las células neoplásicas usando un análogo de esta, la 18F- fluoro-2-deoxy-D-glucosa (18 F-FDG), la cual sigue la misma ruta metabólica que la glucosa. Al introducirse a la célula neoplásica la 18F-FDG es fosforilada por la enzima hexokinasa para formar 18F-FDG- 6 fosfato y debido a que en las células 18 malignas la concentración de la enzima glucosa-6 fosfatasa está disminuida, la glucosa radiomarcada no puede ser metabolizada mas allá de este paso y el resultado neto es la acumulación del trazador en el interior de la célula neoplásica. La técnica no es infalible pues algunos procesos no neoplásicos como las enfermedades granulomatosas, inflamatorias e infecciosas pueden captar 18F-FDG. La sensibilidad y especificidad del PET/CT para valorar involucro ganglionar mediastinal en el cáncer pulmonar de células no pequeñas es del 85 y 95% respectivamente. 1.5 Estadificación. El tratamiento del cáncer pulmonar depende directamente de lo localizado o avanzado de la enfermedad por lo que se hace indispensable definir tanto la extensión local como a distancia de la enfermedad una vez establecido el diagnóstico histopatológico. Es crucial asignar con precisión la etapa de la enfermedad no solamente con el fin de guiar el tratamiento sino también para ofrecerle al paciente información pronóstica y para estandarizar los criterios de ingreso para estudios clínicos y permitir las interpretaciones de los resultados. La estadificación del carcinoma pulmonar de células no pequeñas (CPCNP) tiene dos principios esenciales. Primero, cuando más extensa es la enfermedad, peor es el pronóstico. Segundo la resección quirúrgica ofrece la mejor esperanza de curación clínica y tal vez la única realista. En la estadificación del CPCNP se utiliza el sistema internacional TNM que intenta una descripción física de la enfermedad. 19 En 2009 la Unión Internacional Contra el Cáncer y la American Joint Committee on Cáncer publicaron la séptima edición de la clasificación TNM de los tumores malignos que entro en vigor a comienzos del 201017. Para la actualización de la clasificación del cáncer de pulmón se ha contado con el trabajo realizado por el Comité Internacional de Estadificación (CIE) de la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC). Creado en 1998 con la finalidad de subsanar las limitaciones de la sexta edición de la clasificación, el CIE elaboró un formulario para el registro retrospectivo de información de pacientes diagnosticados de carcinoma broncogénico entre 1990 y 2000 con el objetivo de validar y refinar la clasificación. Paralelamente, se estudiaron bases de datos en diferentes países y se propuso a sus propietarios y gestores la cesión de la base de datos internacional de la IASLC. En el período de registro, desde principios del 2002 a mediados del 2005, se recibió información sobre 100.869 pacientes, procedentes de 20 países y de 45 bases de datos diferentes, entre las que se incluían ensayos clínicos, registros hospitalarios, registros multicéntricos y series quirúrgicas, entre otras. Una vez excluidos los pacientes cuyo tumor se había diagnosticado fuera de los límites del período establecido y aquéllos con tumores diferentes del carcinoma broncogénico, quedaron 81.495 útiles para el análisis: 68.463 con carcinoma no microcítico y 13.032 con carcinoma microcítico. A algo más de la mitad de los pacientes se les había realizado una intervención quirúrgica en combinación o no con otros tratamientos. El Cancer Research and Biostatistics (CRAB) se encargó de la gestión y el análisis de los datos18. 20 Los cambios recomendados para esta nueva edición de la clasificación TNM se basaron en diferencias en la sobrevivencia, lo que motivó los cambios en los diferentes subgrupos de la clasificación. Por lo que respecta al componente T de la clasificación, dado que la mayor parte de las bases de datos que aportaron información no tenía como objetivo la validación de la clasificación, el CIE sólo pudo estudiar con detalle el tamaño tumoral, el/o los nódulos acompañantes, tanto en el mismo lóbulo del tumor primario como en otros lóbulos homolaterales y la diseminación pleural (derrame pleural maligno y presencia de nódulos pleurales). Para el estudio del tamaño tumoral se utilizó la población de pacientes con tumores T1 y T2 N0 M0 patológicos, completamente resecados y que no hubieran recibido tratamiento de inducción. En base a los datos recabados se determinaron los puntos de corte en el tamaño del tumor. En la población de pacientes con tumores T1 N0 M0 patológicos el estadístico mayor se situó en los 2 cm. En la población de pacientes con tumores T2 N0 M0 patológicos, los 2 estadísticos mayores se situaron en 7 y 5 cm. Estos 3 puntos de corte, añadidos al límite de 3 cm que divide a los T1 de los T2, generaron 5 grupos de tumores con supervivencia significativamente diferente y peor a medida que aumenta el tamaño tumoral: a) igual o menor que 2 cm; b) mayor de 2 y menor o igual que 3 cm; c) mayor de 3 cm y menor o igual a 5 cm; d) mayor de 5 cm y menor o igual a 7 cm; y e) mayor de 7 cm. Estos hallazgos motivaron la subclasificación de los tumores T1 y T2 y la reclasificación de los T2 de mayor tamaño, cuya supervivencia fue similar a la de los T3 19 (Cuadro 1). 21 Cuadro 1. Novedades en la séptima edición de la clasificación TNM del Cáncer de Pulmón. (Tomado de The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the T descriptors in the forthcoming .Seventh edition of the TNM classification for lung cancer. Journal of Thoracic Oncology. 2007; 2: 593–602). En lo que respecta a la valoración de “T” al comparar la supervivencia de los pacientes con tumores clasificados anteriormente como T4 y donde se observan nódulos adicionales en el mismo lóbulo del tumor primario con la de los que tenían tumores T3 y T4 por otros motivos de clasificación, se observó que su supervivencia era más parecida a la de los T3 y, por lo tanto se recomendó su reclasificación. Lo T T1 se subclasifica en: T1a: tumor =/< 2 cm T1b: tumor > 2 cm y </= 3 cm T2 se subclasifica en: T2a: tumor > 3cm y </= 5 cm (o tumor con cualquiera de los descriptores de T2, pero </=5 cm). T2b: tumor >5cm y </=7 cm. T2 > 7 cm se reclasifica como T3. T4 por nódulo/s adicional/es en el mismo lóbulo del tumor primario se reclasifica como T3. M1 por nódulo/s adicional/es en lóbulo homolateral diferente de aquél del tumor primario se reclasifica como T4. T4 por derrame pleural maligno se reclasifica como M1a. N Sin cambios. M M1 se subclasifica en: M1a: nódulo-s tumoral-es separado-s en un lóbulo contralateral; tumor con nódulos pleurales o derrame pleural (o pericárdico) maligno. M1b: metástasis distantes. 22 mismo sucedió al estudiar la supervivencia de los pacientes con tumores M1 dado por nódulo o nódulos adicionales en el lóbulo homolateral, diferente de aquel del tumor primario y al compararla con la de los pacientes con tumores T4 y M1 distantes se observó que su supervivencia era más parecida a la de aquéllos con tumores T4 y esto motivó también a que se recomendara su reclasificación a T4. La supervivencia de los pacientes con derrame pleural maligno o nódulos pleurales fue similar a la de los que tenían metástasis y por lo tanto se reclasificaron de T4 a M1a. El análisis del componente N no originó ningún cambio, pero validó la clasificación actual porque confirmó la degradación pronóstica al incrementarse la N, tanto en la población total como en la tratada quirúrgicamente que disponían de clasificación N clínica ypatológica. Al comparar la supervivencia de los pacientes atendiendo a las estaciones ganglionares afectadas, no se encontró ninguna con una supervivencia significativamente diferente, aunque se objetivó una tendencia a peor pronóstico si la estación afectada era la subcarinal. Al no haberse encontrado diferencias pronósticas entre las mencionadas estaciones, el CIE propuso la agrupación de estas en zonas, con la finalidad de facilitar la descripción de la afectación ganglionar y estudiarlas de forma prospectiva. Según el número de zonas afectadas pueden establecerse 3 grupos: afectación de una sola zona N1 (metástasis en los ganglios linfáticos peribronquiales o hiliares ipsilaterales), afectación N1 múltiple, (metástasis en los ganglios linfáticos peribronquiales y/o hiliares ipsilaterales, incluyendo la extensión directa del tumor) o N2 de una sola zona (metástasis en los ganglios mediastínicos o subcarínales ipsilaterales), y afectación de N2 múltiple (metástasis en los ganglios mediastínicos y subcarínales ipsilaterales). Todas estas observaciones no se pudieron validar por lo cual no pudieron incluirse en esta nueva modificación de la clasificaron TNM (Cuadro 2). 23 ZONA Estaciones Ganglionares Zona Superior Mediastínica alta. Paratraqueal superior. Prevascular y retrotraqueal. Paratraqueal inferior. Zona Aórto Pulmonar Ventana aórto pulmonar. Paraórtica. Zona Subcarínal Subcarinales. Zona Inferior Paraesófagica. Ligamento pulmonar. Zona Hiliar Hiliar. Interlobular. Zona Periférica Lobular. Segmentaria. Subsegmentaria. Cuadro 2. Zonas ganglionares propuestas por el Comité internacional de estadificación (CIE) de la asociación internacional para el estudio del cáncer pulmonar (IASLC) y estaciones que abarcan para la nueva clasificación TNM. El componente M se analizó comparando las supervivencias de los pacientes con un nódulo o nódulos adicionales en un lóbulo homolateral diferente de aquél en donde está alojado el tumor primario, aquéllos con diseminación pleural, que tenían nódulos contra laterales y finalmente, aquéllos con metástasis extratorácicas. Ya se vio en el análisis del componente T que el primer grupo de tumores tenían un pronóstico similar al de los tumores T4, y por lo tanto, así se reclasificaron. También se vio que los pacientes con diseminación pleural y nódulos pulmonares 24 contralaterales tenían un pronóstico significativamente mejor que aquéllos con metástasis distantes, lo que motivó la subclasificación de estos a M120 (Cuadro 1). Los cambios recomendados para esta nueva edición de la clasificación del cáncer de pulmón se basaron en diferencias de supervivencia, se sometieron a un intenso proceso de validación tanto interna como externa y motivaron cambios en las posiciones relativas de los diferentes subgrupos de TNM dentro de los estadios21. La séptima edición de la clasificación TNM del cáncer de pulmón es la primera basada en datos realmente internacionales de pacientes tratados de muy diversa manera; da más importancia de la que hasta ahora tenía al tamaño tumoral; reconcilia la clasificación de los tumores con nódulos adicionales con su pronóstico real y adapta la clasificación de la diseminación pleural a su pronóstico y a la práctica clínica habitual, que anteriormente contemplaba estos casos como diseminados. La nueva clasificación no es perfecta ni definitiva, pero es la que se manejará hasta que la siguiente edición aparezca en el 2016. Esta nueva edición será objeto de informes según los resultados del proyecto de estadificación prospectivo de la IASLC que se inicio en el 2009, e intentará completar lo que el proyecto retrospectivo no ha podido realizar. 1.6 Tratamiento. El tratamiento del cáncer pulmonar depende directamente de lo localizado o avanzado de la enfermedad por lo que se hace indispensable definir tanto su extensión local como a distancia. Aunque la historia clínica es la herramienta más valiosa para orientar el diagnóstico es necesario recurrir a varios métodos de estudio para definir la etapa clínica de la enfermedad. El tratamiento del cáncer pulmonar se puede definir en tres grandes grupos terapéuticos: el quirúrgico, el farmacológico y la 25 terapia con radiaciones. De la misma manera se pueden considerar dos objetivos terapéuticos principales, la curación o mejoría clínica y la paliación. La cirugía es el tratamiento de elección en las etapas I y II del cáncer pulmonar; en la etapa III el tratamiento quirúrgico es un tema aún en debate; se puede considerar que en la etapa IIIa la cirugía continua siendo la mejor opción, sin embargo el tratamiento multimodal es una alternativa en esta etapa. La lobectomía es el tratamiento estándar en cáncer pulmonar, aunque en casos bien seleccionados la cirugía conservadora ofrece tasas de supervivencia y recurrencia local aceptables. La neumonectomía es el tratamiento de elección para lesiones ubicadas en bronquios principales; La mortalidad aceptada para la neumonectomía es del 6%, para lobectomía es del 3%, y en las resecciones limitadas alcanza hasta el 1%. Las complicaciones quirúrgicas se pueden dividir en intra y postoperatorias. Las intraoperatorias con más incidencia son la hemorragia, complicaciones ventilatorias, isquemia cardiaca y arritmias. Las complicaciones postoperatorias se subdividen en las que afectan la vía aérea (retención de esputo, torsión lobar, fístula broncopleural, y síndrome postneumonectomía), las que afectan el parénquima pulmonar (edema pulmonar postresección, neumonía) las que afectan al espacio pleural (fuga aérea prolongada, empiema y quilotórax) y cardiovasculares (arritmia, infarto y herniación cardiaca) La radioterapia es uno de los tratamientos más versátiles en cáncer pulmonar dado que no es tan limitante desde el punto de vista funcional respiratorio, y no incrementa de manera considerable la toxicidad de la mayor parte de los fármacos utilizados. Su mayor utilidad es en pacientes con enfermedad locorregional avanzada. Algunos factores relacionados con mala respuesta a la radioterapia son el 26 tamaño y la localización ganglionar, el compromiso ganglionar voluminoso, y la presencia de derrame pleural. Las células tumorales también han podido desarrollar radioresistencia la cual se ha tratado de disminuir a través del hiperfraccionamiento de las dosis. El aparato estándar para emitir protones hoy en día es el acelerador lineal. La neumonitis postradiación es la complicación más frecuente de la terapia con radiaciones. Se caracteriza por la presencia de disnea, tos seca, fiebre e infiltrado pulmonar en el área irradiada. Con la radiación conformacional se utiliza un programa de cómputo especialmente diseñado para utilizar las imágenes obtenidas por tomografía computada y delimitar en forma tridimensional la neoplasia en el tórax. De esta forma la radiación puede ser dirigida y ajustada al tamaño y forma de la tumoración, es decir permite definir mejor el área a radiar y en consecuencia disminuye la posibilidad de que se presenten complicaciones al afectar la menor cantidad de tejido sano adyacente. Existen 2 tipos de radiación conformacional: La radioterapia conformacional tridimensional (3D-CRT) en donde se emiten rayos dirigidos al tumor desde varias direcciones diferentes. A los pacientes se les coloca un molde de yeso para evitar que la parte del cuerpo a radiar se mueva. La radioterapia por intensidad modulada (IMRT) es un método mas reciente, muy similar a la 3D-CRT pero con la diferencia de que con este método se puede ajustar la potencia de la radiación durante el procedimiento para disminuir el daño a los tejidos sanos periféricos al tumor22. La cirugía y la radioterapia están enfocadas en elcontrol locorregional de la enfermedad neoplásica pero la mayor parte de los tumores malignos desarrolla enfermedad a distancia. Las micrometástasis que presuntamente se desarrollan desde el momento en el que el tumor maligno infiltra el tejido de origen condicionan 27 la falla a los tratamientos locorregionales, por lo que se hace necesario tratarlas tempranamente como parte del tratamiento multimodal del cáncer pulmonar. Se puede considerar al platino como el fármaco que mejores resultados ha dado. Posteriormente la combinación de varios medicamentos ha mejorado la respuesta al tratamiento con periodos de sobrevivencia más prolongadas. En casos de enfermedad locorregional avanzada, se han demostrados beneficios con el tratamiento de inducción farmacológico observándose mayores probabilidades de resecabilidad tumoral y supervivencia. En estos pacientes, que no son candidatos a cirugía, la quimioterapia mejora los resultados de los pacientes tratados con radiación por lo que actualmente es parte del tratamiento. La quimioterapia convencional utiliza fármacos citotóxicos que no son biológicamente selectivos para las células tumorales; actualmente se han sumado nuevos fármacos al arsenal terapéutico, conocidos como terapia blanco, que bloquean la señal de transducción implicada en los receptores de crecimiento epidérmico en la células tumorales, siendo los más conocidos y estudiados los inhibidores de la tirosincinasa. El tratamiento del cáncer pulmonar de células pequeñas está basado en los mismos principios terapéuticos, pero con la consideración de que al momento del diagnóstico existe ya enfermedad metastasica presente, por lo que el tratamiento casi nunca es quirúrgico, a excepción de casos bien seleccionados. El tratamiento en ancianos hoy día ha dejado de ser tema de debate ya que, si bien es cierto que la toxicidad hematológica es mayor, es el estado físico del paciente el factor más importante para valorar si un paciente debe ser considerado a tratamiento o no. 28 La radiación profiláctica a encéfalo debe considerarse en los pacientes con diagnóstico de cáncer pulmonar de células pequeñas debido a que cerca del 50% de ellos puede progresar a enfermedad diseminada a nivel central, por lo que ofrecer esta profilaxis incrementa el periodo libre de enfermedad y su supervivencia global. La disección ganglionar mediastinal parece contribuir a un mayor control locorregional. Los tumores menores a 1 cm rara vez se asocian a metástasis mediastinales por lo que la segmentectomía o resección en cuña es un procedimiento a considerarse a la lobectomía; En los tumores de entre 1 y 2 centímetros e histología de adenocarcinoma debe de considerarse la lobectomía, ya que al menos en el 10 % de los casos, habrá metástasis a ganglios hiliares, por lo que la posibilidad de recurrencia es mayor, lo cual justifica esta conducta. 29 2. GAMMAGRAFIA CON TETROFOSMINA. 2.1 Farmacología de la Tetrofosmina marcada con Tc99m, su uso en oncología y en el cáncer pulmonar. La Tetrofosmina marcada con Tecnecio 99m se usa rutinariamente en cualquier servicio de Medicina Nuclear para el estudio de perfusión miocárdica en pacientes con cardiopatía isquemia. Además se ha podido comprobar que la tetrofosmina puede ser incorporada en células que conforman diversos tipos de neoplasias como el carcinoma hepatocelular23, sarcomas24, tumores mediastínicos, adenoma de paratiroides25, y en el cáncer pulmonar de células no pequeñas26 . A continuación se expondrán brevemente las características del Tecnecio 99m antes de unirlo a la sustancia farmacológica para conformar el radiofármaco. El Tecnecio 99m es un elemento que pertenece al grupo de metales de transición. Se clasifica en la tabla periódica dentro del grupo VII B. Su número atómico es 43. No existen isótopos estables del tecnecio en la naturaleza. Uno de los aspectos clínico-prácticos que se presentan en la Medicina Nuclear es la conveniencia de emplear isótopos radiactivos con un tiempo de semivida relativamente corta (horas en lugar de días o semanas), y al mismo tiempo la necesidad de proveer a los hospitales y a las clínicas de radiofármacos de origen comercial. Una de las formas de resolver esta situación es empleando sistemas generadores de radionúclidos, que consisten en un compuesto original de semivida más prolongada y un derivado de este de semivida mas corta. El generador de Molibdeno99/Tecnecio99m es el más empleado en Medicina Nuclear. El Molibdeno99 o radionúclido padre tiene una semivida de 66 horas. Decae por captura electrónica transformándose en Tecnecio99m que es el radionúclido hijo. El Molibdeno 99 se obtiene por fisión en un reactor nuclear a partir del Uranio-23527. 30 Las principales ventajas del Tecnecio 99m para su uso en Medicina Nuclear son su vida media de 6 horas y la emisión de un fotón único de 140 Kev, que además de permitir su uso en exploraciones diagnósticas con dosis de radiación mínimas para el paciente también interactúa con facilidad con los elementos que conforman los detectores de las gammacámaras más modernas. El Tecnecio 99m puede utilizarse para preparar una amplía variedad de radiofármacos indicados para la exploración gammagráfica de numerosos órganos y funciones para lo cual el radionúclido debe ser combinado con un compuesto o molécula (ej.: hormonas, péptidos, agentes quelantes, antibióticos, anticuerpos, etc.). Esta aptitud del Tecnecio es consecuencia de sus características químicas, especialmente su capacidad para variar su estado de oxidación (7+, 3+, 4+ y 5+). Al proceso por el cual la molécula de tetrofosmina se acopla con el Tecnecio 99m se le denomina marcaje. El resultado de este marcaje resultará en un radiofármaco. El complejo Tetrofosmina/Tecnecio 99-m en presencia de un agente reductor (estaño) forma una molécula catiónica y lipofílica que se incorpora a las células en forma proporcional a su flujo sanguíneo y contenido mitocondrial. Por sus propiedades lipofílicas atraviesa la membrana celular a través de difusión pasiva. Una vez en el interior de la célula, su naturaleza catiónica ocasiona una atracción electrostática hacia la membrana celular mitocondrial, que expresa cargas negativas, atravesándola, para permanecer en el interior de dicho organelo. Las células neoplásicas cuentan con un periodo de replicación más acelerado que las células fisiológicamente normales. Sus necesidades metabólicas, por lo tanto están aumentadas, de ahí que la actividad mitocondrial se encuentre incrementada. Hasta el 90% de la Tetrofosmina marcada con Tc99m se acumula al interior de la mitocondria. De esta forma el radiofármaco se almacena en el interior de las células de neoformación. La biodistribución habitual del radiofármaco se da en corazón, tiroides, glándulas salivales, plexos coroideos e hígado. Debido a que no atraviesa la barrera hematoencefálica no se concentra en el encéfalo. En base a su actividad 31 metabólica también puede acumularse en tejido muscular esquelético. Además de los procesos neoplásicos las enfermedades infecciosas, granulomatosas e inflamatorias también pueden retener el radiofármaco28. La eliminación sanguínea es rápida. Diez minutos después de su administración intravenosa, menos del 5% de la actividad administrada permanecerá en la sangre. La principal vía de eliminación es la hepatobiliar. La acumulación en el hígado alcanza de un 4.9 a-10.6 % de la dosis inyectada. Este valor cae hasta 1.6 % a las 2 horas y a las 8 horas la eliminación es completa. La actividad física vigorosa puede disminuir hasta la mitad estos valores debido a secuestro hacia músculo esquelético. Inicialmente el pulmón muestra una captación que alcanza su máxima concentracióna los 5 minutos después de su administración intravenosa (alrededor del 0.7 al 3% del total de actividad administrada), de tal manera que su aclaramiento pulmonar es rápido. Esta característica permite utilizarla para obtener imágenes gammagráficas útiles en la valoración de lesiones sospechosas de cáncer pulmonar29 . La Tetrofosmina marcada con Tc-99m ha demostrado su utilidad en la monitorización de la respuesta al tratamiento tanto en cáncer pulmonar de células no pequeñas como en el de células pequeñas19. También se ha utilizado para predecir respuesta al tratamiento (quimioterapia) en ambos tipos de cáncer pulmonar.30, 31 En general se sugiere que las neoplasias pulmonares con tendencia a responder a la quimioterapia, mostrarán una mayor captación y retención del radiotrazador en comparación con aquellas con menor o ninguna respuesta al tratamiento qumioterapéutico. 32 3. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO. Nuestro propósito es evidenciar que la gammagrafía con Tetrofosmina marcada con Tecnecio 99m modalidad SPECT/CT es de utilidad para valorar si existe compromiso ganglionar mediastinal y de esta forma estadificar correctamente a los pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas, disminuyendo el tiempo requerido para el diagnóstico y por lo tanto aminorando las complicaciones de la enfermedad en este grupo poblacional. 33 4. HIPÓTESIS. La hipótesis de este trabajo de investigación es que la gammagrafía con Tetrofosmina marcada con Tecnecio 99m modalidad SPECT/CT es un método de imagen no invasivo de utilidad para valorar afectación neoplásica de ganglios mediastinales en pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas y que posee una sensibilidad y especificidad semejante a la prueba estándar de oro (histopatología). 34 5. OBJETIVOS. 5.1 Objetivo General. Determinar si la gammagrafía con Tetrofosmina marcada con Tecnecio 99m modalidad SPECT/CT es un método de utilidad para la etapificación mediastinal en el paciente con cáncer pulmonar de células no pequeñas en comparación con la histopatología. 5.2 Objetivos Específicos. 1. Valorar si existen diferencias entre los diversos tipos histológicos de cáncer pulmonar de células no pequeñas en relación a la capacidad de la gammagrafía con Tetrofosmina marcada con Tecnecio 99m modalidad SPECT/CT para poder diagnosticar su diseminación a ganglios linfáticos mediastinales. 2. Analizar las causas que pueden ocasionar resultados falsos negativos y falsos positivos cuando se emplea la gammagrafía con tetrofosmina marcada con Tecnecio 99m modalidad SPECT/CT en el diagnóstico de diseminación metástasica del cáncer pulmonar de células no pequeñas hacia ganglios linfáticos mediastinales. 35 6. METODOLOGIA. Diseño del estudio. Se trata de un estudio de prueba diagnóstica. A partir de una revisión retrospectiva de casos intentamos determinar la validez, reproductividad y seguridad de la gammagrafía con Tetrofosmina marcada con Tecnecio 99m modalidad SPECT/CT en la etapificación mediastinal del paciente con cáncer pulmonar de células no pequeñas. La variable predictora (resultado de la gammagrafía) será descrita como positiva o negativa. La variable de desenlace (presencia o ausencia de la enfermedad) será determinada por un estándar de oro (resultado histopatológico). 6.1 Población de estudio. La Población total fue de 517 pacientes. Después de revisar los expedientes clínicos y aplicar los criterios de inclusión, exclusión y de eliminación la población estudiada quedó reducida a 75 pacientes, todos ellos enviados al servicio de Medicina Nuclear del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER) entre el 3 de Marzo del 2008 y el 9 de Julio del 2009, con sospecha diagnóstica de cáncer pulmonar de células no pequeñas y que reunieron los siguientes criterios: Criterios de Inclusión: a) Pacientes ingresados al INER con sospecha de cáncer pulmonar a los cuales no se les haya realizado ningún procedimiento invasivo diagnóstico previo a la realización de la gammagrafía con Tetrofosmina marcada con Tecnecio 99m modalidad SPECT/CT. 36 b) Pacientes que no cuenten con antecedentes de enfermedades linfoproliferativa, neoplásica diferente a cáncer pulmonar de células no pequeñas, procesos granulomatosos, patología infecciosa y/o inflamatoria, que afecten el parénquima pulmonar y/o el mediastino. c) Pacientes enviados al servicio de medicina nuclear para realizarles gammagáfia SPECT/CT con Tetrofosmina marcada con Tc 99m indicada para valorar extensión de la enfermedad a ganglios linfáticos mediastinales. d) Pacientes con diagnóstico histológico positivo a cualquier estirpe celular que corresponda a cáncer pulmonar de células no pequeñas en base al estudio de un espécimen diferente a ganglios mediastinales. e) Pacientes a los cuales se les haya realizado biopsia ganglionar mediastinal para valorar extensión metastasica a partir de primario pulmonar de células no pequeñas conocido posterior a la realización de gammagáfia SPECT/CT con Tetrofosmina marcada con Tc 99m . Criterios de Exclusión: Pacientes ingresados al INER con sospecha de cáncer pulmonar a los cuales se les haya realizado algún procedimiento invasivo diagnóstico previo a la realización de la gammagrafía con tetrofosmina marcada con Tecnecio 99m modalidad SPECT/CT. Pacientes que cuenten con algún antecedente de enfermedad linfoproliferativa, neoplásica, granulomatosa, infecciosa y/o inflamatoria, que afecten el parénquima pulmonar y/o mediastino. Pacientes cuya lesión parenquimatosa pulmonar resultara con diagnóstico histopatológico diferente de cáncer pulmonar de células no pequeñas, pacientes con afectación metástasica a pulmón de primario extrapulmonar. 37 Criterios de Eliminación: Pacientes que no cuenten con gammagáfia SPECT/CT con Tetrofosmina marcada con Tc 99m para valorar extensión ganglionar mediastinal y /o estudio histológico de ganglios mediastinales. 38 7. RASTREO CORPORAL CON TETROFOSMINA MARCADA CON TC99M MODALIDAD SPECT/CT. El paciente acude al servicio de Medicina Nuclear de nuestro instituto al menos 30 minutos antes del inicio de su estudio. Se le pide que venga acompañado de un adulto responsable, sin objetos metálicos, sin objetos de valor y con un ayuno mínimo de 6 horas. Se realiza una breve historia clínica haciendo énfasis en la indicación del estudio y si existen antecedentes de reacciones adversas a la administración del medio de contraste yodado. El paciente deberá de quitarse la ropa y vestirse con una bata. Se le explica el procedimiento detalladamente y se le pide que lea y firme el consentimiento informado para procedimientos que expide el Instituto. A cada paciente se le administraron 30 mCi (milicuries) de Tetrofosmina marcada con Tecnecio 99m. Se canaliza al paciente en vena periférica con una mariposa de 22 Fr. La dosis se administra preferentemente de lado contralateral a la lesión de ser sospechosa de primario pulmonar. Se lava la vía con 10 ml de solución salina fisiológica. El paciente se coloca en decúbito supino con los brazos a los costados del tórax. A los 5 minutos post-inyección se adquiere rastreo gammagráfico desde vertéx del cráneo hasta tercio medio de los muslos bajo la modalidad SPECT/CT. La adquisición se realiza con una gammacámara hibrida SPECT/CT marca Siemens modelo Simbya T-2 dotado con dos cabezales, cada uno equipado con un colimador de agujeros paralelos, baja energía, alta resolución empleando los siguientes parámetros: cuatro SPECT o regiones a explorar (cráneo, tórax ,abdomen y pelvis) cada uno adquirido a 64 imágenes, una cada 6 grados, ( 32 pordetector) 360 grados, (180 por detector) cada imagen con duración de 20 segundos para un total 39 de tiempo de adquisición de 45 minutos por exploración de cuerpo entero. Se usó una matriz de 64 x 64, zoom de 1. Se usa una ventana de energía para Tecnecio situada en los 140 Kevs +/- 20 %. Se realizan reconstrucciones axiales, sagitales y coronales. La reconstrucción de imágenes se realiza por retroproyección filtrada utilizando un filtro tipo butterworth. Al término de la adquisición de medicina nuclear se realiza una tomografía computada de baja dosis empleando los siguientes parámetros: posición decúbito supino (es indispensable la misma posición en relación al SPECT para realizar una adecuada fusión SPECT/CT), topógrama en inspiración en dirección cráneo-caudal, desde vertéx de cráneo hasta tercio medio de muslos, (1,200 mm), grosor de corte 8 mm, reconstrucción de 3 mm, umbral de detección de 8 U.H. En caso de usarse medio de contraste se empleó en todos ellos un medio no iónico, a una concentración de 320 mg de yoduro orgánico por mililitro, un volumen total de 125 ml a caudal de 2.5 mls/segundo, con un retraso de 30 segundos a partir del inicio de la administración, con un movimiento de mesa de 16 mm ,140 kvs, 80 mAmps.32. Valoración de la prueba diagnóstica. En este trabajo tratamos de demostrar que el resultado positivo al rastreo gammagráfico con Tetrofosmina marcada con Tecnecio 99m modalidad SPECT/CT indicado para valorar compromiso mediastinal está asociado a la presencia de diseminación metastásica a ganglios linfáticos a este nivel en pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas y que un resultado negativo en esta representa ausencia de compromiso ganglionar en esta enfermedad. Con los datos obtenidos en nuestro estudio clasificamos a los pacientes en cuatro grupos como se muestra el cuadro 4. En ella se enfrenta el resultado de la gammagrafía con Tetrofosmina marcada con Tecnecio 99m modalidad SPECT/CT 40 (Filas) con el resultado de la prueba Histopatológica (nuestro Gold Standard) expresada en las columnas. El resultado de la prueba puede ser correcto (verdadero positivo y verdadero negativo) o puede ser incorrecto (falso positivo y falso negativo). El análisis de su validez puede obtenerse calculando los valores de sensibilidad y especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo, de acuerdo a las siguientes definiciones:33 SENSIBILIDAD. Es la probabilidad de clasificar correctamente a un individuo enfermo, es decir, la probabilidad de que para un sujeto enfermo se obtenga en la prueba un resultado positivo. La sensibilidad es por lo tanto, la capacidad de la prueba para detectar la enfermedad. A partir de los datos mostrados en el cuadro 4 se puede estimar la sensibilidad de la gammagrafía con Tetrofosmina marcada con Tc 99m SPECT/CT en la valoración de ganglios mediastinales metastáticos a partir de un primario pulmonar del tipo CPCNP de esta manera: Verdaderos Positivos SENSIBILIDAD: ___________________________________ x 100 Verdaderos Positivos + Falsos Negativos ESPECIFICIDAD. Es la probabilidad de clasificar correctamente a un individuo sano, es decir, la probabilidad de que para un sujeto sano se obtenga un resultado negativo. En otras palabras, se puede definir la especificidad como la capacidad para detectar a los sanos. Verdaderos Negativos ESPECIFICIDAD: ___________________________________ x 100 Verdaderos Negativos + Falsos Positivos 41 SEGURIDAD DE LA GAMMAGRAFIA CON TETROFOSMINA MARCADA CON TECNECIO 99M MODALIDAD SPECT/CT PARA VALORACIÓN DE DISEMINACIÓN METASTASICA A GANGLIOS MEDIASTINALES EN EL CÁNCER PULMONAR DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS. Los conceptos de sensibilidad y especificidad permiten valorar la validez de una prueba diagnóstica. Sin embargo pueden carecer de utilidad en la práctica clínica. Tanto la sensibilidad como la especificidad proporcionan información acerca de la probabilidad de obtener un resultado concreto (positivo o negativo) en función de la verdadera condición del enfermo con respecto a su enfermedad. Sin embargo al clínico puede surgirle una pregunta ante un resultado positivo en la prueba gammagráfica, que sería: ¿cuál es la probabilidad de que el paciente esté realmente con diseminación metastásica a ganglios linfáticos mediastinales a partir de un primario pulmonar de células no pequeñas o de que realmente no lo esté cuando la prueba de medicina nuclear resultara negativa? Los valores predictivos son útiles para complementar esta información34. Valor predictivo Positivo. Es la probabilidad de padecer la enfermedad si se obtiene un resultado positivo en la gammagrafía con Tetrofosmina marcada con Tecnecio 99m modalidad SPECT/CT para valoración de diseminación metastásica a ganglios mediastinales a partir de un primario de CPCNP. Verdaderos Positivos Valor Predictivo Positivo: ___________________________________ x 100 Verdaderos Positivos + Falsos Positivos Valor Predictivo negativo. 42 Es la probabilidad de que con un resultado negativo en la gammagrafía con Tetrofosmina marcada con Tecnecio 99m modalidad SPECT/CT para valoración de diseminación metastásica a ganglios mediastinales a partir de un primario de CPCNP esté realmente sano. Se estima dividiendo el número de verdaderos negativos entre el total de pacientes con un resultado negativo en la prueba. Verdaderos Negativos Valor Predictivo Negativo: ___________________________________ x100 Falsos Negativos + Verdaderos Negativos 43 8. RESULTADOS. Se inspeccionaron los expedientes de 517 pacientes. Después de revisar los expedientes clínicos, se eligieron aquellos que cumplían con los criterios de inclusión, exclusión y de eliminación, la población de estudio quedó entonces constituida por 75 pacientes. Todos ellos fueron enviados al servicio de Medicina Nuclear del INER con el diagnóstico clínico de sospecha de cáncer pulmonar para realizarles rastreo corporal con Tetrofosmina marcada con Tecnecio 99m modalidad SPECT/CT indicado con fines de extensión. Los pacientes fueron enviados al servicio entre el 3 de Marzo del 2008 al 9 de julio del 2009. 8.1 Aspectos epidemiológicos del estudio. .8.1.1 Sexo. La población de estudio la conformaron un total de 75 pacientes, cuya distribución por sexos fue de 47 hombres y 28 mujeres, lo que representa un 63% y un 37% respectivamente (Gráfica 1). 63% 37% Hombres: 47 Mujeres: 28 Gráfica 1. Distribución por Sexo de la población en estudio. 44 8.1.2 Edad. La edad media de la población en estudio fue de 59 años. La distribución por edad se muestra en la gráfica 2. Puede observarse que la mayoría de los pacientes se encuentra en el rango de edad de entre los 61 a los 70 años. 0 5 10 15 20 25 30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 81-90 Rango de edad. Gráfica 2. Distribución por edades de la población en estudio. 8.1.3 Factores etiológicos. Como ya mencionamos los factores etiológicos más frecuentes que se observan en los pacientescon cáncer pulmonar de células no pequeñas son principalmente el tabaquismo, aunque en la actualidad, la exposición a factores medio ambientales y laborales a humos y polvos esta cobrando cada vez mayor importancia. 45 8.1.3.1 Hábito Tabáquico. En nuestra población de estudio se observó que el hábito tabáquico es común entre los pacientes masculinos. Hasta 70% tienen antecedentes de tabaquismo. En cuanto a las mujeres únicamente observamos tabaquismo en 3 de ellas. Los pacientes con antecedentes de ser fumadores activos consumían en promedio 40-60 paquetes año. 8.1.3.2 Exposición a contaminantes. La exposición a humo de leña se observó principalmente en mujeres. Hasta 20 de ellas contaban con este antecedente, con un promedio de tiempo de exposición que ronda las 6 horas día en promedio por 10 años. En hombres el principal factor ambiental observado es la exposición a solventes con motivos ocupacionales. 23.8% de ellos tuvo este antecedente. 8.1.4 Sintomatología clínica. La sintomatología clínica observada fue consistente en la mayoría de los pacientes estudiados. La mayoría de estos síntomas se presentaba en un mismo paciente y frecuentemente coincidían en un mismo tiempo (Cuadro 3). 6 pacientes no presentaron sintomatología clínica y se consideró el diagnóstico de cáncer pulmonar en base a hallazgos radiográficos incidentales cuando acudieron a nuestro Instituto por otros motivos (Resfriado común, alergias) 46 SINTOMA NUMERO DE CASOS Hemoptisis 14 Tos 54 Disnea 24 Dolor pleurítico 58 Perdida ponderal 24 Cuadro 3. Sintomatología presente al momento del diagnóstico observada en la población de estudio. 8.2 Rastreo SPECT/CT con Tetrofosmina Tc99m. A todos los pacientes estudiados se les realizó SPECT/CT como se mencionó en el apartado de metodología de la investigación. Todos ellos cumplieron con los criterios de selección referidos anteriormente. 8.2.1 Localización de la lesión primaria. De los 75 pacientes que conforman la población estudiada, 70% presentaron cáncer pulmonar de células no pequeñas en el pulmón derecho. El restante 30% lo tenían en el pulmón izquierdo. La distribución en relación al lóbulo afectado puede observarse en la gráfica 3. Puede observarse que la enfermedad fue ligeramente superior a nivel de lóbulos superiores. 47 8% 36% 12% 9% 24% 11% Língula: 6 pacientes Lóbulo Superior Derecho: 27 Pacientes. Lóbulo Medio: 9 Pacientes. Lóbulo Inferior Derecho: 7 Pacientes. Lóbulo Superior Izquierdo: 18 Pacientes. Lóbulo Inferior Izquierdo: 8 Pacientes. Gráfica 3. Distribución de la lesión pulmonar primaria de la población en estudio. 8.2.2 Pacientes con captación de la Tetrofosmina Tc99m en ganglios linfáticos mediastinales De los 75 pacientes que conforman el grupo de estudio 50 tuvieron captación del trazador tumorofílico en el rastreo gammagrafico con Tetrofosmina marcada con Tecnecio 99m indicado para la valoración de extensión de actividad tumoral a este nivel. Los ganglios linfáticos mediastinales se dividieron en zonas de acuerdo a las recomendaciones del Comité Internacional de Estadificación (CIE) en zona superior, zona aórto pulmonar, zona subcarínal, zona inferior, zona hiliar y zona periférica. La mayoría de los pacientes de este subgrupo de estudio resultó con captación del radiotrazador en los ganglios linfáticos mediastinales de la zona subcarínal con 26 pacientes (52%), e hiliar con 24 pacientes (48%). Solamente 2 pacientes del grupo de estudio tuvo captación en ganglios superiores (3.7%) y uno en ganglios de la ventana aórto pulmonar (1.8%), sin embargo estos también tuvieron captación del trazador en ganglios subcarinales y/o hiliares. La distribución en relación a la zona ganglionar afectada puede observarse en la gráfica 4. 48 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Zona Superior Zona Aórto Pulmonar Zona Subcarínal Zona Inferior Zona Hiliar Zona Périferica Gráfica 4. Numero de pacientes con captación positiva a la Tetrofosmina marcada con Tc99m por zona ganglionar. 8.2.3 Etapificación de la enfermedad. La mayoría de los pacientes fueron categorizados en estadíos clínicos considerados inoperables (56 pacientes). Solamente 19 pacientes se etapificaron en estadíos clínicos considerados dentro del manejo quirúrgico. La distribución por estadío clínico se describe en la gráfica 5. 49 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 E.C 0 E.C. IA E.C IB E.C IIA E.C. IIB E.C. IIIA E.C IIIB E.C. IV Gráfica 5. Numero de pacientes de acuerdo a su etapificación clínica. 8.3 Hallazgos anatomopatológicos de la biopsia pulmonar 8.3.1 Estirpe Histológica. La mayoría de los 50 pacientes estudiados que cuentan con rastreo SPECT/CT con Tetrofosmina marcada con Tecnecio 99m positivo a la captación en ganglios mediastinales tuvo también un resultado histológico de los ganglios biopsiados compatible con CPCNP del tipo epidermoide (46%) es decir 26 pacientes. Otro tipo histológico observado con frecuencia fue el adenocarcinoma (34%) con 22 pacientes. De estos solo 17 tuvieron un rastreo gammagráfico positivo. En 5 pacientes (10%) con diagnóstico histológico de adenocarcinoma no se observó captación del radiotrazador a nivel de los ganglios linfáticos biopsiados. En todos los 50 demás pacientes donde se observó retención del trazador a nivel ganglionar mediastinal también se observaron resultados positivos a alguna estirpe histológica correspondiente a cáncer pulmonar de células no pequeñas al estudio histopatológico de esos especimenes. La distribución de los pacientes estudiados en relación al tipo histológico hallado se muestra en la gráfica 6. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Epidermoide Adenocarcinoma Células Grandes Adenoescamoso Tipo Histológico Gráfica 6: Numero de pacientes de acuerdo al Diagnóstico histopatológico de los ganglios linfáticos mediastinales estudiados en los pacientes que tuvieron un rastreo SPECT/CT con Tetrofosmina marcada con Tecnecio 99m positivo a la captación en ganglios mediastinales. Los restantes 25 pacientes del grupo de 75 pacientes estudiados resultaron con biopsia ganglionar mediastinal sin evidencia de metástasis de primario pulmonar de células no pequeñas y con rastreo SPECT/CT con Tetrofosmina marcada con Tecnecio 99m negativo a la captación del tumorofílico en linfadenopatías mediastinales. 51 Resultados de la valoración de la prueba HISTOPATOLOGIA (Gold Standard) RESULTADO DEL RASTREO GAMMAGRÁFICO CON TETROFOSMINA MARCADA CON TECNECIO 99M MODALIDAD SPECT/CT + - POSITIVO VERDADEROS + 45 FALSOS + 0 NEGATIVO FALSOS – 5 VERDADEROS – 25 Cuadro 4. Relación entre el resultado de la gammagrafia con Tetrofosmina marcada con Tc 99m SPECT/CT y la presencia o ausencia de la enfermedad metastásica determinada por el resultado Histopatológico de las biopsias de ganglios linfáticos mediastinales. Al realizar el análisis de los datos obtenidos al comparar la prueba de gammagrafía con Tetrofosmina marcada con tecnecio 99m modalidadSPECT/CT contra histopatología para determinar la enfermedad metastásica con extensión hacia ganglios linfáticos mediastinales, se obtuvieron los siguientes resultados: 45 A) SENSIBILIDAD: ____________X 100 = 90% 45 + 5 25 B) ESPECIFICIDAD: ____________x 100 = 100% 25 + 0 45 C) VALOR PREDICTIVO POSITIVO: ____________ x 100 = 100% 45 + 0 25 D) VALOR PREDICTIVO NEGATIVO: ____________ x 100 = 83% 5 + 25 52 Los resultados falsos negativos (N= 5 pacientes) observados en este estudio correspondieron a la variedad histológica del adenocarcinoma. Uno de las principales características de los adenocarcinomas de pulmón es su heterogeneidad histológica y grado de producción de mucina. De hecho, es más común la mezcla de subtipos histológicos del adenocarcinoma que los tumores que consisten puramente en un solo patrón hacinar, papilar, bronquioloalveolar y el adenocarcinoma sólido con formación mucinosa35. En nuestro estudio 17 de los 22 pacientes con diagnóstico de lesión primaria pulmonar positiva a adenocarcinoma tuvieron evidencia histopatológica de diseminación ganglionar metastasica de esta estirpe en las muestras ganglionares mediastinales estudias y rastreo gammagráfico positivo. 53 9. Discusión. El objetivo principal del estadiaje preoperatorio en el Cáncer pulmonar de células no pequeñas es identificar a aquellos pacientes que se beneficiarán del tratamiento quirúrgico y evitar indicar cirugías innecesarias en aquellos pacientes que no lo requieran. La Valoración de extensión a ganglios linfáticos mediastinales es de primordial importancia, por lo que nosotros proponemos a la gammagrafía SPECT/CT empleando Tetrofosmina marcada con Tc 99m para este fin. Es evidente que una buena prueba diagnóstica es la que ofrece resultados positivos en enfermos y negativos en sanos. En nuestro estudio valoramos la utilidad diagnostica del SPECT/CT con Tetrofosmina marcada con Tecnecio 99m comparada con la histopatología, para determinar extensión mediastinal a partir de primario pulmonar.36 Es conveniente que la prueba sea sencilla de aplicar, aceptada por los pacientes, con mínimos efectos adversos, y que sea económicamente sustentable. Los valores de sensibilidad y especificidad de la gammagrafia con Tetrofosmina marcada con Tecnecio 99m modalidad SPECT/CT para valoración de diseminación metastásica a ganglios mediastinales obtenidos en este estudio son semejantes a los observados en otros estudios similares. De acuerdo a Nossoti et al,37 la gammagrafía con tecneciados en la valoración de extensión neoplásica a ganglios mediastinales a partir de primario pulmonar conocido alcanza una especificidad y valor predictivo positivo del 100%, su sensibilidad y valor predictivo negativo alcanzaron el 60 y 87% respectivamente. Aunque este autor determinó estos valores en base a los hallazgos de la tomografía por emisión de fotón único sin fusionar imágenes gammagraficas con las de la tomografía convencional. Shillaci, et al38 en un estudio en 2003, reporta sensibilidad y especificidad del 86 y 90% respectivamente. Este autor refiere que la fusión de imágenes de la SPECT con la CT mejora la interpretación de los datos gammagráficos. 54 En nuestro estudio, se observó que en los pacientes con adenocarcinomas que se clasificaron como falsos negativos al estudio gammagráfico correspondieron a este tipo histológico. Esto pudiera explicarse porque una de las principales características es la heterogeneidad histológica y grado de producción de mucina en esta estirpe histológica. Además, de acuerdo a Ikeda et al39 para hacer la biopsia de los ganglios mediastinales, se deben de obtener por lo menos de 2 ganglios de cada grupo. Si se toma solamente el ganglio más grande se pueden obtener resultados falsos negativos en hasta un 10% de los casos, especialmente en los adenocarcinomas. En la mayoría de las hojas de patología de los pacientes sujetos a este estudio no se refleja esta consideración, ya que sólo viene anotado el tamaño y la zona ganglionar de la muestra, por lo cual no podemos aseverar nada al respecto. Sin embargo es posible que por diversos motivos, especialmente incapacidad para distinguirlos, no se hayan resecado los 2 ganglios más grandes. Este estudio demuestra que las imágenes gammagráficas empleando Tetrofosmina marcada con Tecnecio 99m modalidad SPECT/CT son de utilidad en la valoración de diseminación mediastinal del cáncer pulmonar de células no pequeñas, en especial por su alta especificidad y valores predictivos. Su relación costo/beneficio y su más amplia disponibilidad en relación a otras pruebas diagnósticas de medicina nuclear hacen de este método un estudio que podría considerarse de elección en la valoración de adenopatías mediastinales metastáticos a partir de primario pulmonar. Al realizarse las imágenes de medicina nuclear y de tomografía convencional en el mismo aparato, se podría considerar al rastreo gammagráfico como el estudio inicial en la valoración de la extensión de esta patología evitando la realización primero de una tomografía y posteriormente del estudio SPECT/CT, de tal forma que se evitaría radiar doblemente al paciente. 55 10. Conclusiones. Se obtuvieron valores con elevado valor diagnóstico (sensibilidad=90%, especificidad=100%, valor predictivo positivo=100% y valor predictivo negativo=83%) para la gammagrafía en comparación con la histopatología en la determinación de enfermedad metastásica hacia ganglios linfáticos de pacientes con cáncer pulmonar. Por lo anteriormente expuesto, consideramos que los pacientes que resultaran con el estudio gammagráfico positivo a enfermedad ganglionar mediastinal cuando se valora su afectación a partir de primario pulmonar de células no pequeñas, pudieran no someterse a estudio invasivo confirmatorio para determinar la extensión a este nivel. En los pacientes que resultaran con prueba gammagráfica negativa a enfermedad ganglionar mediastinal cuando se valora su afectación a partir de primario pulmonar de células no pequeñas, si es necesario confirmar el diagnóstico por histopatología, En especial a los pacientes a quienes se les someterá a manejo quirúrgico. 56 11. Bibliografía. 1 Medina F, Barrera L, Morales I, Primary lung cancer in Mexico City: A report of 1019 cases. Lung cancer; 1996,14: 185-193 2 Medina Morales Frumencio. Algunos datos demográficos del cáncer broncogénico en el instituto nacional de enfermedades respiratorias, 1984-2003. Revista del Instituto Nacional de enfermedades respiratorias; Volumen 18, Numero 4, Octubre- Noviembre 2005, páginas 283-285. 3 Ernestina Ramírez V, Raúl Cícero S, Gabriela Zúñiga, El cáncer broncogénico en el Hospital General de México. Estudio de dos décadas. Revista de Salud Publica de México 1995; Volumen 37, páginas 155-161. 4 Francisco Franco Marina, Jaime Villalba Caloca, La epidemia del cáncer pulmonar en México, Revista del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, Volumen 14, numero 4, Octubre-Diciembre 2001, páginas 207-214.
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