Descarga la aplicación para disfrutar aún más
Vista previa del material en texto
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO ESCUELA NACIONAL DE ENFERMERIA Y OBSTETRICIA Guía de Práctica Clínica Para Enfermería en Pacientes Pediátricos Con Trasplante de Células Hematopoyéticas TESINA QUE PARA OBTENER EL TITULO DE: LICENCIADA EN ENFERMERÍA Y OBSTETRICIA PRESENTA: JOSELYN NAYELY DEL CARMEN CURIEL FRAGOSO No. CTA. 306004108 ASESOR: LIC. JAIME CASTILLO FLORES México, D. F. Noviembre de 2015. UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. AGRADECIMIENTOS A la Universidad Nacional Autónoma de México por darme la oportunidad de tener un lugar en Escuela Nacional de Enfermería y Obstetricia. A cada uno mis profesores que me compartieron su conocimiento y experiencia profesional en esta bella profesión. Al L.E.O. Jaime Flores Castillo asesor de este trabajo, por su tiempo y dedicación. A la Mtra. Norberta López Olguín por el tiempo, dedicación, conocimiento, paciencia y apoyo que me otorgo para este trabajo. Al personal del Hospital ABC y compañeras de la UTCH Ana Lilia y Yolanda que me ayudaron a familiarizarme con el servicio, y principalmente a Guadalupe Peralta mi tutora, quien compartió su experiencia, conocimiento, tiempo, dedicación y contribuyo a mi desempeño. A la supervisora de la UTCH Patricia Arenas que deposito su confianza, paciencia y conocimiento, dándome la oportunidad de formar parte de su equipo. DEDICATORIAS A mi madre. Por haberme apoyado moral y económicamente en todo momento de mi vida estudiantil, por sus consejos, sus valores, por estar en los momentos más difíciles en mi vida. A mis amigos y familiares. A Alejandro Liv y a sus padres por haberme brindado su apoyo incondicional durante esta formación académica. A mis amigos y compañeros de escuela por apoyarnos durante la formación profesional, por sus consejos y por estar siempre a mi lado en buenos y malos momento. A la memoria de mi abuela. María Teresa de Jesús Díaz Gómez, por el amor que me diste, por el ejemplo que me heredaste de lucha, perseverancia, entrega y fuerza INDICE 1. INTRODUCCIÓN .............................................................................................. 1 2. JUSTIFICACIÓN. .............................................................................................. 3 3. ANTECEDENTES Y EVOLUCIÓN DEL TRASPLANTE DE CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS. ........................................................................................... 5 3.1 Necesidades de actualización profesional de las enfermeras para la participación en el TCH. ....................................................................................... 8 4. OBJETIVOS. ..................................................................................................... 9 4.1. General. ..................................................................................................... 9 4.2. Específicos. ................................................................................................ 9 5. MARCO TEORICO ......................................................................................... 10 5.1. Leucemias ................................................................................................ 10 5.1.1. Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) ................................................. 12 5.1.2. Leucemia mieloide aguda (LMA) ....................................................... 14 5.1.3. Leucemia mieloide crónica (LMC) ..................................................... 16 5.2. TUMORES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL ................................. 17 5.2.1. Meduloblastomas ............................................................................... 18 5.2.2. Neuroblastomas ................................................................................. 20 5.3. TRASPLANTE DE CELULAS HEMATOPOYETICAS. ............................. 23 5.3.1. Tipos de trasplante. ........................................................................... 25 5.3.2. Preparación para Trasplante ............................................................. 27 5.3.3. Tratamiento farmacológico en el TCH................................................... 29 6. MARCO METODOLOGICO ............................................................................ 37 6.1. ¿Qué es una guía de práctica clínica en enfermería? .............................. 37 6.2. ¿Cómo se elaboró esta guía para la práctica Clínica? ............................. 39 7. VALORACIÒN DEL PACIENTE ..................................................................... 41 7.1. General .................................................................................................... 41 7.2. Focalizada ................................................................................................ 44 8. DIAGNOSTICOS DE ENFERMERIA E INTERVENCIONES ESTANDARIZADAS .............................................................................................................................. 50 8.1. Día del Trasplante (Fase Infusión de Células). ........................................ 50 8.2. Fase de Mielosupresión (Recuperación). ................................................. 51 9. CONCLUSIONES ........................................................................................... 65 BIBLIOGRAFIA ..................................................................................................... 66 1 1. INTRODUCCIÓN Este trabajo integra una guía para la práctica clínica de enfermería en el tema del trasplante de células hematopoyéticas en pacientes pediátricos. El trasplante de células hematopoyéticas es un recurso terapéutico para personas que padecen leucemia linfoblástica aguda, crónica y tumores en el sistema nervioso central entre los que podemos citar; el meduloblastoma y el neuroblastoma. Este tratamiento es un procedimiento sofisticado que se realiza en pocas instituciones de tercer nivel. Por lo que sabemos actualmente solo se realiza en el Instituto Nacional de Pediatría y el Hospital ABC en México. Decimos sofisticado, porque se requiere de alta tecnología (cubrebocas de alta eficiencia, catéteres puerto, de mahurkar y de hickman, filtros especializados de aire ambiental y una unidad de trasplante que semeja un área quirúrgica) por la limpieza extrema que se debe tener. Dadas las condiciones especializadas y su alto costo entre uno a dos millones de pesos, es de tener en cuenta que un comité de ética es quien valora cuidadosamente los candidatos con mayores posibilidades de recuperación para ser incluidos en dicho tratamiento. En el ABC el comité de ética está integrado por el Jefe de la unidad de trasplante de células hematopoyéticas, médicos especialistas en pediatría, oncólogos, hematólogos y trasplantólogos, la jefa de enfermería del servicio de la unidad, familiares y pacientes. Este procedimiento en el mayor número de casos es muy bueno por la obtención de su recuperación en una minoría puede llevarlos a la muerte por la mielosupresión al que se deben exponer al paciente para eliminar las células cancerosas. Esto hace que elcomité de ética sea de gran valor, ya que participan tanto pacientes como familiares y es ahí donde se enteran sobre los riesgos que requieren asumir en el afán de salvar vidas. 2 Como ya hemos dicho por el grado de especialización y el alto costo el volumen de pacientes trasplantados entre julio del 2013 y Enero del 2014 fueron 18; 11 niños y 7 niñas. Este trabajo incluye una justificación, los objetivos tanto general como específicos, el marco teórico donde se abordan temas relevantes como la leucemia linfoblástica tanto aguda como crónica, así como algunos trastornos del sistema nervioso central tales como el meduloblastoma y el neuroblastoma. También se incluye el tema del trasplante de células hematopoyéticas, los tipos de trasplante, la preparación para el mismo enseguida; el marco metodológico; donde se explica, ¿qué es una guía de práctica clínica? y ¿cómo se hizo?, a continuación un ejemplo de valoración para ilustrar la admisión del paciente y la orientación que se debe brindar a pacientes y familiar, luego se abordan los diagnósticos estandarizados en las tres fases; 1) acondicionamiento, 2) día de la infusión y 3) mielosupresión, por último las conclusiones y la bibliografía. 3 2. JUSTIFICACIÓN. Las afecciones oncológicas en este siglo XXI representan un reto para todos los profesionales que nos desempeñamos en el tema de la salud y la enfermedad que nos involucra a los seres humanos. La humanidad ya lleva una larga evolución desde su aparición sobre la faz de la tierra, pero en este camino han ocurrido altas y bajas como es de esperarse por ser parte de la vida biológica existente en éste universo. Al ser nosotros humanos necesitamos vernos en esta ruta de alti-bajos; de avances y retrocesos. A pesar de que las personas quisiéramos ver solo avances, también deberemos sensibilizarnos para aprender a ver también lo que no quisiéramos. Entre éstos la posibilidad de la enajenación, la mecanización, la deshumanización, la finitud y nuestras limitaciones para resolver todos los problemas de salud, entre las que figuran las afecciones hemató-oncológicas como las leucemias y tumores del sistema nervioso central. Entre las diez principales causas de demanda de atención del Instituto Nacional de Pediatría en el 2014. La leucemia ocupa el séptimo lugar con 359 pacientes. Otro dato importante son los motivos de egreso hospitalario y destacan en primer lugar las neoplasias con 1806 casos y en séptimo lugar las enfermedades hematológicas con 349 casos, en cuestión cirugías, trasplantes y procedimientos complejos: se hicieron 28 de trasplantes de médula ósea; 16 alogénicos, 2 autólogos y 10 haploidéntico. Por otra parte en las causas de mortalidad hospitalaria tenemos que el primer lugar lo ocupan las neoplasias con 57 defunciones y el quinto lugar las afecciones hemató-oncológicas con 17 defunciones. Esto a nivel local, en el mismo Instituto Nacional de Pediatría se cuenta con un Programa denominado Sistema de Protección Social en Salud y el número de casos atendidos en 2014 por cáncer fue de 246 y 30 trasplantes de médula ósea (INP., 2014). 4 Durante mi pasantía tome consciencia sobre la necesidad que experimentamos las enfermeras para buscar información clara, precisa y específica sobre el tema del trasplante de células hematopoyéticas ya que hoy día existen pocos materiales de consulta. Por tal razón se justifica realizar una guía de Práctica Clínica que ayude tanto a profesionales, a especialistas pero también a principiantes y estudiantes. Esperando sea de gran utilidad para las generaciones venideras. 5 3. ANTECEDENTES Y EVOLUCIÓN DEL TRASPLANTE DE CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS. El trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) es un procedimiento en el que las células progenitoras son infundidas para restaurar la función de la medula ósea (MO), afectada parcial o completamente por enfermedades propias de la MO o como consecuencia de una alteración secundaria. La historia del TCPH inicia con el concepto propuesto por Arthur Pappenherim en el siglo XIX, de la existencia de una célula precursora de la que se originan todas las células hematopoyéticas, Los trabajos realizados por Lorenz y otros autores, en 1951, mostraron que era posible evitar la muerte de ratones sometidos a dosis letales de radiación, mediante la administración de células de MO de un ratón de la misma cepa, y en 1956 se demostró que esto era debido a la colonización de la MO del ratón receptor por las células progenitoras hematopoyéticas (CPH) del donador. Los primeros TCPH en humanos fueron realizados por E. Donnall Thomas en 1957, quien realizo 6 trasplantes a pacientes con diversas patologías. Las CPH fueron obtenidas de cadáveres, costillas resecadas de pacientes durante cirugía y mediante la aspiración de crestas iliacas de pacientes y de donadores sanos. Los resultados fueron pobres, ya que sólo se logró un injerto transitorio en 2 casos, sin embargo esta primera experiencia demostró que es posible administrar cantidades relativamente grandes de MO por vía intravenosa sin toxicidad. En 1959, Mathé logró llevar a cabo el primer trasplante alogénico, aunque el paciente falleció por múltiples complicaciones de lo que ahora conocemos como enfermedad injerto contra hospedero (EICH) crónica. En la década de los 60’s, Mathe y Thomas intentaron infructuosamente realizar trasplantes alogénicos en pacientes con leucemia aguda usando radiación corporal total (RCT), con dosis de 400-600cGy. 6 Posteriormente, estudios en perros mostraron que se requerían dosis superiores a 800cGy para lograr una inmunosupresión suficiente, que permitiera que la MO alogénica se injertara, Un descubrimiento critico en el desarrollo del trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas fue el reconocimiento (HLA), descrito por Dausset y Payne. Este descubrimiento hizo posible la selección de donadores compatibles, y permitió además que en 1968, los grupos de Minneapolis y Milwaukee, en forma simultánea, llevaran a cabo los primeros trasplantes exitosos al utilizar MO alogénica de un donador HLA compatible, en niños con inmunodeficiencia grave. En marzo de 1969, el grupo de Seattle llevo a cabo con éxito, el primer trasplante de HLA compatible en un paciente leucémico, empleando RCT y ciclofosfamida (CFM) como esquema de acondicionamiento. Este mismo grupo publicó en 1972 los primeros 4 casos de anemia aplásica grave (AAG), tratados con trasplante de MO obtenida de donadores HLA idénticos, en los que se empleó CFM como única terapia de acondicionamiento, logrando que 2 de ellos fueran sobrevivientes a largo plazo. Estos estudios demostraron que los pacientes con AAG pueden ser trasplantados exitosamente, y aquellos con leucemia aguda de mal pronóstico pueden ser curados con TCPH utilizando RCT y CFM. En México, la historia de los trasplantes de CPH puede dividirse en 2 etapas. La primera inicia en 1980 cuando el Dr. Ricardo Sosa y sus colaboradores llevaron a cabo el primer TCPH en el Instituto Nacional de la Nutrición, en la Ciudad de México. La segunda comenzó a partir de 1995, con el entrenamiento en el extranjero de médicos mexicanos en TCPH. Una causa que influyo en el desarrollo de los programas de TCPH fue la evolución de los conocimientos en esta área: a) Se sustituyó el uso de CPH de medula ósea por CPH de sangre periférica. b) Se simplificaron los métodos para llevar a cabo los trasplantes. c) Se iniciaron los alotrasplantes con esquemas de acondicionamiento no mieloablativos. El primer trasplante de CPH del Hospital Infantil de México Federico Gómez (HIMFG) fue realizado en octubre de 1989 por médicos del Servicio de 7 Hematología, a una niña de 12 años condiagnóstico de AAG, sin embargo el resultado fue poco favorable y el procedimiento no volvió a realizarse hasta casi 10 años después(Morales, 2013). En el periodo comprendido de 1998 al 2005 se realizaron en ese Hospital 35 trasplantes de células progenitoras, 11 autólogos (25.72%) y 24 alogénicos (74.28%), de los cuales 23 fueron de MO, 4 de sangre periférica, 3 de cordón umbilical y 5 no especificados; reportándose un 45% de los casos sin complicaciones. Del 2007 al 2010 se realizaron 9 trasplantes; 6 alogénicos de donador relacionado (familiar) (66%) y 3 de cordón umbilical (33%), con una supervivencia sin complicaciones del 56.44%. El programa se interrumpió por más de un año, reiniciando en agosto de 2011, hasta la fecha se han realizado 10 trasplantes más (9 de donador relacionado y uno con doble cordón umbilical), con 2 fallecimientos por complicaciones infecciosas asociadas a EICH grado IV. La supervivencia libre de evento a un año en esta nueva etapa del TCPH en nuestro Hospital, es de 80% a 18 meses (Morales, 2013). El trasplante de precursores hematopoyéticos es el tratamiento de elección de muchas afecciones malignas y benignas. Es un procedimiento complejo, al que se someten con éxito creciente pacientes con situaciones clínicas complicadas. Se requiere, por tanto, personal de salud cada vez más especializado para cuidar a estos pacientes. La cantidad de estos trasplantes ha crecido en los últimos años, en todo el mundo se llegó a un millón de trasplantes; sin embargo, los datos disponibles en Latinoamérica son parciales. En un esfuerzo por mejorar la calidad y acceso a los trasplantes de precursores hematopoyéticos se constituyó en febrero 2011, el Grupo Latinoamericano de Trasplante de Medula Ósea (LABMT) que busca mejorar las condiciones en las que se desarrolla este tipo de trasplantes en el continente. En la reunión del LABMT realizada en Salvador, Bahía, Brasil, en octubre del 2013, surgió la inquietud por conocer los recursos disponibles para la formación de especialistas en trasplantes de precursores hematopoyéticos en Latinoamérica (Sotomayor C, 2014). 8 3.1 Necesidades de actualización profesional de las enfermeras para la participación en el TCH. Como se puede observar en los antecedentes que se acaba de describir, los trasplantes de células hematopoyéticas, es una terapéutica reciente ya que data de los 90s en adelante cuando se ha implementado, logrando un total de 35 trasplantes los reportados en dos artículos de México (Morales, 2013) y (Sotomayor C, 2014). Otros estudios encontrados fueron uno de Uruguay (Gustavo Dufort y Alvarez, 2011) donde se describe su primer trasplante e indican los resultados del mismo. Es evidente que las necesidades de preparación y actualización profesional son indispensables en enfermería, ya que hay poca información disponible para una consulta especializada respecto a los cuidados que se deben brindar a pacientes y a familiares para la preparación respecto a los cambios biológicos, fisiológicos y psicológicos del paciente debido al tratamiento previo y posterior al trasplante. De aquí ha nacido la idea de elaborar una guía clínica para la práctica de enfermería en este campo del conocimiento. 9 4. OBJETIVOS. 4.1. General. Integrar una guía de práctica clínica de enfermería para el cuidado a pacientes pediátricos en el tratamiento de células hematopoyéticas. 4.2. Específicos. Hacer una revisión bibliográfica y hemerográfica exhaustiva para investigar los antecedentes y la evolución de los trasplantes en México y en Latinoamérica. Dar a conocer los requisitos que deben cumplir los candidatos a recibir células hematopoyéticas. Documentar las intervenciones de enfermería en un trasplante de células hematopoyéticas que cuenta con tres fases: acondicionamiento, infusión de células y la mielosupresión en el interés de lograr buenos resultados. 10 5. MARCO TEORICO 5.1. Leucemias Las leucemias son un grupo de enfermedades malignas de la medula ósea que provoca una proliferación clonal incontrolada de leucocitos inmaduros o blastos, que suelen pasar a la sangre periférica e invadir ganglios, hígado, bazo y otros tejidos. La leucemia es la forma más común de cáncer infantil, puede manifestarse a cualquier edad, es más habitual en los niños entre 2 y 6 años. Esta enfermedad se presenta con una frecuencia ligeramente mayor en los varones que en las mujeres y más común en niños caucásicos. La enfermedad se clasifica en aguda y crónica y se subdividen en leucemia linfoblástica aguda (LLA) y la leucemia linfoblástica no aguda (LLNA), (Mancilla, 2013). Cuadro clínico: Los pacientes pueden presentar desde un cuadro oligosintomático hasta uno muy grave, la mayoría de las veces con una historia de corta evolución. Las manifestaciones de la leucemia son la expresión clínica de un padecimiento sistémico y traducen una proliferación no controlada de blastos en la medula ósea que impide el normal funcionamiento. También causan infiltración de órganos y tejidos; los signos y síntomas más frecuentes son: (Mancilla, 2013). Anemia arregenerativa. Hay palidez progresiva de piel y mucosas, fatiga, disnea de esfuerzo, cefalea, irritabilidad, somnolencia, taquicardia y soplos. Hemorragias. Por trombocitopenia o por liberación de sustancias procoagulantes que pueden originar coagulación intravascular diseminada o fibrinólisis primaria. 11 Fiebre. Es una manifestación frecuente, la mayoría de los casos es por infecciones asociadas, favorecida por neutropenia, con recuento absoluto de neutrófilos de menos de 1.000/mm3. La fiebre puede estar asociada a otros síntomas como tos, odinofagia y dolor abdominal. Adenopatías o visceromegalias palpables. La infiltración blástica en órganos y tejidos; ocurre con frecuencia a nivel de cervicales que se muestran con adenopatías bilaterales y dolorosos Compromiso osteoarticular. Dolores osteoarticulares que se producen por infiltración leucémica del periostio, infarto óseo o expansión en la cavidad medular. Compromiso del sistema nervioso central. Puede ser asintomático o evidenciarse como un hallazgo del estudio del líquido cefalorraquídeo y provocar cefalea, vómitos, convulsiones, problemas de equilibrio, hiperleucocitosis, hemorragias e infartos cerebrales. Compromiso genitourinario. Aumento de volumen testicular unilateral o bilateral, no doloroso. El compromiso del ovario es poco frecuente, la infiltración renal es habitual y se evidencia con el aumento de volumen renal en la ecografía. Compromiso cutáneo. La infiltración leucémica en la piel se denomina leucemides y varía desde nodular hasta maculopapulosa, de color rojo violáceo y se blanquea con la presión por estar constituida por capilares dilatados.(Mancilla, 2013) Diagnóstico de Laboratorio: Se les realiza una Biometría Hemática donde se buscan los datos de: anemia, leucopenia y trombocitopenia. La anemia es normocitica, normocromica, con escasos reticulocitos. El recuento de plaquetas varía desde lo normal hasta recuentos bajos. Los leucocitos pueden variar desde leucopenias graves <1.000/mm3 hasta hiperleucocitosis de más de 1.000.000/mm3. 12 El diagnóstico definitivo y la tipificación de la leucemia se hace con el mielograma o aspirado de medula ósea y deberá ser analizada con microscopia convencional, citometria de flujo, estudio citogénico y molecular.1 5.1.1. Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) Esta enfermedad constituye el 80% de las leucemias y el 20% restante corresponde a las formas no linfoblástica o mieloblásticas. Es una enfermedad en la que los glóbulos blancos que combaten las infecciones (linfocitos) son numerosos e inmaduros y se encuentran en la sangre y en la medula ósea,los cuales se acumulan en los tejidos linfáticos y provocan su inflamación. La medula ósea produce células llamadas blastos que se convierten en diferentes tipos de células. Los vasos linfáticos transportan linfa, que es un líquido incoloro y acuoso que contiene linfocitos. La leucemia linfoblástica aguda suele progresar rápidamente, aunque los primeros síntomas son similares a los de cualquier enfermedad común, como fiebre que no desaparece, debilitamiento, nódulos linfáticos inflamados, pérdida de peso, sangrado de las mucosas, dolor orofaríngeo a la deglución y dolor abdominal, así como palidez y manchas purpúricas (Cordero, 2003). Diagnóstico diferencial de la leucemia linfoblástica aguda. La historia y el examen físico, junto con los datos de laboratorio permiten hacer el diagnóstico en más del 95% de los casos. Se recomienda hacer el diagnóstico diferencial de otras entidades como; la purpura trombocitopenica autoinmune, artritis reumatoide, Infecciones virales, bacterianas y neuroblastoma.(Mancilla, 2013) 13 Tratamiento de la Leucemia Linfoblástica Aguda. El éxito en el tratamiento para la leucemia linfoblástica aguda requiere el control de la enfermedad sistémica, en los niños se divide en 3 etapas: inducción a la remisión, consolidación o intensificación y terapia de mantenimiento. En cada una de las etapas se realiza una terapia profiláctica al sistema nervioso central. La duración media de la terapia en los niños con LLA oscila entre los 2 y 3 años. Inducción: el régimen de inducción con cuatro fármacos (vincristina, daunorrubicina, prednisona/dexametasona mas L-asparaginasa). Consolidación o intensificación: Consta del uso de dosis intermedias o de dosis altas de metotrexato, el empleo de fármacos similares a los usados para lograr la remisión. Compromiso del sistema nervioso central: solo el 3% de los pacientes tienen compromiso del sistema nervioso central, definido por un recuento mayor a 5 leucocitos por µL en el líquido cefalorraquídeo al diagnóstico o la presencia de linfoblastos en este. Mantenimiento: La quimioterapia de mantenimiento suele continuar hasta los 2 o 3 años de remisión. Compromiso testicular: se presenta aproximadamente en un 2% de los varones al diagnóstico, los protocolos de tratamiento intensivo no recomiendan terapia local, y el pronóstico de estos pacientes no es peor. Pacientes de alto riesgo: Estos pacientes suelen revivir esquemas de intensificación temprana con bloques de quimioterapia de dosis alta. Después del primer mes de tratamiento, son candidatos al trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos de un donante compatible.(Mancilla, 2013) 14 Tratamiento de Soporte: Debido a que la mielosupresión y la inmunodepresión generalizada son una consecuencia prevista tanto de la leucemia como de su tratamiento con quimioterapia, los pacientes deben ser vigilados con cuidado durante el tratamiento. Debe haber instalaciones adecuadas y disponibles de inmediato tanto para apoyo hematológico como para el tratamiento de infecciones y otras complicaciones en todas las fases del tratamiento de la leucemia. Alrededor del 1% de los pacientes fallecen durante la terapia de inducción y otro 1 al 3% muere durante la primera remisión debido a complicaciones relacionadas con el tratamiento. 5.1.2. Leucemia mieloide aguda (LMA) Es un trastorno de las células madres, corresponde al 15% del total de las leucemias en el niño. El cuadro clínico es similar al de la LLA, pero tiene algunas características distintivas: una mayor tendencia a presentar infiltrados tumorales que suelen ubicarse en la piel pero pueden ser retroorbitarios o estar localizados en el canal medular, trastornos de coagulación que son más frecuentes en el la LLA como coagulación intravascular y fibrinólisis con un aumento en la incidencia de hemorragia en el sistema nervioso central.(Mancilla, 2013) Clasificación de la leucemia mieloide aguda La clasificación morfológica e histoquímica de la leucemia mieloide aguda, fue elaborado por un grupo colaborativo de Francia, Los estados Unidos y gran Bretaña. Por su origen mieloide, las variedades de Leucemia Mieloide Aguda marcan para el antígeno CD33. Tras la clasificación han descubierto alteraciones cariotípicas propias de las variedades: 15 MO: Leucemia mieloblástica aguda sin diferenciación. M1: Leucemia mieloblástica aguda con diferenciación mínima pero con la expresión de3 MPOO q1ue se detecta mediante inmunohistoquimica o citometría de flujo. M2: Leucemia mieloblástica con diferenciación. Aparecen típicamente gránulos abundantes citoplasmáticos y bastones Auer. M3: Leucemia promielocitica aguda tipo hipergranular. Los blastos son muy ricos en gránulos y bastones. La identificación de este subtipo es fundamental porque el riesgo de complicaciones hemorrágicas mortales antes o durante la inducción es elevado y el tratamiento apropiado es diferente que para otros subtipos de LMA. M4: Leucemia mielomonocítica aguda. Células grandes con gránulos y bastones. Su variante eosinófilica se asocia con la inversión de cromosoma 16 no con la translocación que resulta en la creación del gen de fusión. M5: Leucemia monocítica aguda con diferenciación o sin ella. Un 30% de estas formas son portadoras de la translocación. M6: Leucemia eritroide aguda, originada en eritroblastos. M7: Leucemia megacariocitica aguda. El diagnóstico del tipo M7 puede ser difícil sin el uso de citometría de flujo por que los blastos se confunden morfológicamente con linfoblastos. Resulta habitual que los blastos muestran ampollas citoplasmáticas. Tratamiento de leucemia mieloide aguda. Los protocolos pediátricos contemporáneos para la LMA logran tasas de remisión completa de 85 a 90%. A fin de una remisión completa suele ser necesario inducir una profunda aplasia de la medula ósea. Dado que la quimioterapia de inducción 16 ocasiona una mielosupresión grave, la morbilidad y la mortalidad derivada de la aparición de infección o hemorragia durante el periodo de inducción pueden ser significativas. Al igual que en la LLA, se han intentado identificar factores pronósticos en la LMA al diagnóstico para establecer grupos de riesgos y ajustar el tratamiento posterior a la remisión. En el otro extremo están las formas de riesgo alto que tienen un pronóstico muy desfavorable y en el que hay que plantear el trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos de un donante compatible, emparentado o no. Entre los dos extremos están todas las demás calificadas como de riesgo intermedio. Para estos pacientes el tratamiento con mejores resultados es un trasplante alogénico con precursores hematopoyéticos de un donante hermano/a. Los que no tienen dicho donante suelen tratarse con quimioterapia de alta dosis y duración corta. La quimioterapia de mantenimiento ha mostrado ser eficaz solo en el tratamiento de leucemia promielocítica aguda (M3). El pronóstico de la LMA después de una recaída es malo. Pacientes que consiguen una segunda remisión y no han recibido trasplante de precursores hematopoyéticos pueden beneficiarse con él.(Mancilla, 2013) 5.1.3. Leucemia mieloide crónica (LMC) La leucemia mieloide crónica es un trastorno clonal de la célula madre hematopoyética, que presenta una traslocación específica, conocida como cromosoma filadelfia; es característica la aparición de una hiperplasia mieloide con aumento de número de células en sangre periferia como en la medula ósea.(Cordero, 2003) La LMC es más común en la niñez, aun representa el 5% de la leucemia mieloide en este grupo. La mayoría de los pacientes tienen 6 años de edad o más. 17 Aunque el recuento de glóbulos blancos puede resultar extremadamente elevado, la medula ósea no muestra un número alto de blastos leucémicos durante la fasecrónico de esta enfermedad. La LMC tiene tres fases clínicas: crónica, acelerada y crisis blástica. La fase crónica: dura alrededor de 3 años, se suele presentar con efectos clínicos secundarios a la hiperleucocitosis, como debilidad, fiebre, sudoración nocturna, dolor óseo, problemas respiratorios, priapismo, dolor del hipocondrio izquierdo secundario a esplenomegalia y, en raras ocasiones, perdida de la audición y trastornos visuales. La fase acelerada: está caracterizada por esplenomegalia evolutiva, trombocitopenia y un porcentaje alto de blastos periféricos y de la medula ósea. La crisis blástica se observa en la medula ósea con más de 30% de blastos y un cuadro clínico que es indistinguible de la leucemia aguda. El único tratamientos curativo que se conoce en la actualidad para la LMC es el trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos.(Mancilla, 2013) 5.2. TUMORES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Son las neoplasias solidas más frecuentes en los niños de alrededor de 5 años. Constituye el 18-20% de todas las neoplasias malignas de la infancia, seguido en frecuencia por las leucemias, con un ligero predominio en los varones(Cordero, 2003). La clasificación de los tumores cerebrales en niños se basa en su histología y localización. La sintomatología depende en gran parte de la ubicación. Los tumores infratentoriales se presentan con tres síndromes neurológicos que permiten su reconocimiento: 18 Hipertensión endocraneana. Caracterizada por cefaleas progresivas, recurrentes, diurnas y nocturnas, junto con vómitos. Ataxia. Déficits neurológicos complejos motores con compromiso de pares craneales. En lactantes, irritabilidad, dificultad para la alimentación y ganancia de peso. Los tumores supratentoriales presentan la siguiente sintomatología: Cefalea, menos difusa y no asociadas a vómitos. Convulsiones focales o generalizadas. Déficits neurológicos focales motores o sensoriales. Alteraciones sutiles o graves dela conciencia. Síntomas psiquiátricos: depresión. En lactantes, irritabilidad y dificultad para alimentarse. Finalmente, la sintomatología de los tumores serales y supraserales: Defectos de campo visual. Déficits hormonales como diabetes insípida, hipocortisolismo, hipotiroidismo. En ocasiones hipertensión endocraneana.(Mancilla, 2013) 5.2.1. Meduloblastomas El meduloblastoma se origina en las células granulares del cerebelo, cerca del techo del cuarto ventrículo. El tumor puede diseminarse de manera contigua al pedúnculo cerebral, a lo largo del piso del cuarto ventrículo, hasta la columna cervical o encima del tentorio. Al momento del diagnóstico hay una diseminación 19 (por vía del LCR) hacia otros sitios intracraneales, la medula espinal o ambos en el 10 al 30% de los pacientes. Para determinar el estadio del tumor se usa RM del cerebro y columna vertebral preoperatoria, y RM posoperatoria del cerebro para determinar la cantidad de enfermedad residual, junto con análisis del LCR lumbar. El factor de mal pronóstico más importante en el meduloblastoma es la presencia de enfermedad diseminada al momento del diagnóstico. Sobre la base de la evaluación neurorradiográfica para la enfermedad diseminada, el examen citológico del LCR, la evaluación posoperatoria de enfermedad residual, la edad del paciente y la impresión del cirujano en el momento de la cirugía, se ha estratificado a los pacientes de meduloblastomas en dos siguientes grupos de riesgo: Riesgo estándar: niños, mayores de 3 años con tumores que se resecaron total o casi totalmente y sin enfermedad metastásica. Riesgo alto: niños de 3 años o menos, o aquellos con enfermedad metastásica o resección subtotal. En esta categoría se suelen englobar todos los tumores neuroectodérmicos supratentoriales. Tratamiento del meduloblastoma de riesgo promedio El tratamiento posquirúrgico tradicional para pacientes con meduloblastoma de riesgo promedio ha sido 54 Gy a 55 Gy de radioterapia dirigida a la fosa posterior, y 36 Gya todo el neuroeje (cerebro y columna vertebral). Los niños en periodo prepuberal al momento del diagnóstico corren un riesgo alto de retraso de crecimiento debido tanto a la insuficiencia hipotalámica como a los efectos de la radiación sobre el crecimiento espinal. En un esfuerzo por atenuar los efectos indeseados de la radioterapia, se han desarrollado técnicas exitosas en este sentido, como por ejemplo el uso de 20 protones, los cuales logran reducir la dosis integral recibida por l paciente, con lo que se reducen así los riesgos de canceres metacrónicos. Tratamiento del meduloblastoma de riesgo alto En los pacientes de riesgo alto, el agregado de quimioterapia ha mejorado la duración del control de la enfermedad y la supervivencia sin enfermedad. La quimioterapia que ha resultado ser útil para los niños con tumores de riesgo estándar es la misma que la usada ampliamente para los niños con enfermedad de riesgo alto e incluye cisplatino, lomustina, ciclofosfamida, etopósido y vincristina. Tratamiento para niños de 3 años de edad o menores Pacientes de 3 años de edad o menores con meduloblastomas recién diagnosticados responderá, al menos de modo parcial, a la quimioterapia. Se recomienda no tratar a niños menos de 3 años con radioterapia cráneoespinal debido a las graves secuelas cognitivas que esta conlleva. Las opciones de tratamiento que se han usado en niños de 3 años o menores con meduloblastomas incluyen quimioterapia combinada, quimioterapia sistémica y oral más quimioterapia intratecal, quimioterapia de dosis altas apoyada por rescate de precursores hematopoyéticos autólogos de medula ósea o sangre periférica, y quimioterapia seguida de radioterapia dirigida exclusivamente al sitio del tumor primario (Mancilla, 2013). 5.2.2. Neuroblastomas Es un tumor que se forma a partir de las células de la cresta neural que dan origen al sistema nervioso simpático. Es un tumor algo frecuente, significa un 8% de las 21 tumoraciones malignas de la infancia. Son los tumores sólidos más frecuentes en la edad infantil, a excepción de los del sistema nervioso central. Los primeros síntomas se manifiestan a los 2 años, el 85% se diagnostica antes de los 5 años y la incidencia es mayor en los varones. Pueden situarse en cualquier área del sistema nervioso simpático, aunque la localización más frecuente es en el abdomen, en la glándula suprarrenal, en los ganglios simpáticos, cervicales, cuello y pelvis. Manifestaciones clínicas Se presenta normalmente como una masa abdominal dura y fija, que causa dolor. Cuando se desencadena la metástasis parece fiebre, palidez, astenia, afectación del estado general, irritabilidad, dolor óseo, poptosis orbitaria y equimosis periorbitaria. Evaluación diagnostica Suele detectarse en el niño a través de una radiografía simple, en donde se aprecian masas abdominales múltiples o simples, y los marcadores tumorales están muy elevados. Se debe incluir un hemograma completo, función hepática y renal, pruebas de coagulación y determinación de catecolaminas en orina; una gammagrafía ósea detecta las afecciones del hueso, así como biopsias de la medula ósea. El neuroblastoma se estadifica según el International Neuroblastoma Staging System (INSS). Estadio I. Son tumores limitados al órgano de origen. Estadio II. La tumoración está más extendida de las estructuras de origen, afecta a los ganglios linfáticos y no cruza la línea media. 22 Estadio III. Se extiende más allá de la línea media y normalmente ya existe afectación bilateral de los ganglios linfáticos. Estadio IV. Se ven afectados el hueso, la medula ósea, los ganglios linfáticos y otros órganos. Estadio IV-S. Existe metástasis en el hígado, la piel y medula ósea. Tratamiento La terapia de estos tumores puede ser: Quirúrgica. Tienepor objeto la retirada completa del tumor, posible en los estadios I y II. Quimioterapia. Está compuesta por cisplatino, vincristina, ciclofosfamida, ifosfamida, adriamicina y carboplatino. Radioterapia. Se utiliza con fines paliativos para el tratamiento del dolor en caso de metástasis ósea(Cordero, 2003). 23 5.3. TRASPLANTE DE CELULAS HEMATOPOYETICAS. El trasplante de precursores hematopoyéticos es un procedimiento que se ha ido extendiendo como tratamiento de enfermedades en la edad pediátrica, tanto congénitas como adquiridas malignas y no malignas. Uno de los aspectos más importantes en el mecanismo de acción del trasplante alogénico para enfermedades oncológicas es servir como inmunoterapia adoptiva, esto es, conseguir el control de la neoplasia mediante una reacción inmune de los linfocitos traspasados del donante en el trasplante(Mancilla, 2013). El trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH), es considerado el tratamiento de elección para una variedad de hematopatías malignas. La magnitud del beneficio puede ser desde 12-24 meses más de control de enfermedad, hasta obtener la cura, como ha sido demostrado en múltiples estudios (Giralt, 2004). Objetivos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas: El TCPH tiene 2 objetivos principales: Sustituir la hematopoyesis del paciente, por ser insuficiencia, total o parcialmente defectuosa o neoplásica. Permitir la administración de un tratamiento antineoplásico intenso con dosis muy elevadas de quimioterapia o radioterapia. En este caso, el TCPH es realmente un recurso de rescate que contrarresta la mielosupresión grave y, es potencialmente mortal del tratamiento antineoplásico. Para su curación, algunos tumores precisan un tratamiento de intensidad superior a la que se utiliza en los tratamientos estándar, pero inferior a la que origina muerte por toxicidad extrahematológica. Esto originaria mielosupresión prolongada o definitiva, si no se acompañara de la administración de CPH. 24 Además, en el TCPH procedentes de un donador sano, las células inmunocompetentes derivas del injerto son capaces de establecer una potente respuesta inmune en contra de las células neoplásicas residuales, fundamento que se conoce como enfermedad injerto contra huésped (Morales, 2013). Complicaciones del trasplante de precursores hematopoyéticos: Infecciones oportunistas: pueden ocurrir en cualquier momento y ser causadas por cualquier microorganismo desde la infusión medular hasta la reconstitución inmunológica completa. Las infecciones bacterianas y micóticas se dan con preferencia en la etapa de neutropenia pos-infusión y durante la reconstitución inmunológica temprana, sobre todo en pacientes con enfermedad de injerto contra huésped. Las infecciones virales suelen producirse por reactivación del virus en el huésped (citomegalovirus, adenovirus, varicela zoster) durante los meses de reconstitución inmunológica tardía. Enfermedad de injerto contra huésped: es el resultado de la activación de linfocitos citotóxicos-alorreactivos en el injerto y que atacan varios órganos, en especial la piel, el intestino grueso y el delgado, y el hígado. Se clasifica en aguda, que suele ocurrir en los primeros 100 días postrasplantes y se caracteriza por exantema pruriginoso local o generaliza, diarrea liquida de volumen variable; también puede ser crónica, que aparece tardíamente a continuación de la enfermedad aguda y afecta sobre todo la piel, los ojos, el esófago y el pulmón. En la prevención de injerto contra huésped se usan inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) y metotrexato, mientras que para su tratamiento se emplean corticoesteroides en dosis altas. 25 Toxicidad relaciona con el régimen de condicionamiento: La radioterapia corporal y la quimioterapia, habitualmente con alquilantes en altas dosis, pueden producir citotoxicidad aguda en epitelios vasculares que se expresa en las primeras semanas posteriores al trasplante. El síndrome toxico mejor caracterizados es la enfermedad venooclusiva hepática que se manifiesta como hiperbilirrubinemia conjugada, hepatomegalia dolorosa y aumento de peso entre los 10 y 14 días pos-trasplante. Complicaciones a largo plazo del trasplante hematopoyético: La dosis alta de radiación y quimioterapia a la que exponen a los niños antes del trasplante puede causar múltiple daño orgánico, hipotiroidismo, insuficiencia gonadal, infertilidad, retraso del crecimiento, cataratas, osteoporosis y cáncer secundario (Mancilla, 2013). 5.3.1. Tipos de trasplante. Dependiendo del origen de las CPH, los trasplantes pueden ser autólogos o alogénicos. En el trasplante autólogo, los pacientes reciben sus propias CPH, las cuales deben ser cosechadas antes del acondicionamiento. Este tipo de trasplante se realiza preferentemente en tumores sólidos. En el trasplante alogénico, los pacientes reciben las células madre de un individuo de la misma especie. Puede tratarse de un donador relacionado, que es generalmente un hermano uno de los padres. Cuando el hermano es un gemelo idéntico, al trasplante se le denomina singénico, y si el donador es el padre o la madre, se le llama haploidéntico. El donador de CPH puede también ser no relacionado, como en el caso de trasplante de cordón umbilical o de individuos registrados en bancos de CPH. 26 Fuentes de células progenitoras hematopoyéticas. Médula ósea Las células madre de la MO se obtienen mediante múltiples punciones en ambas crestas iliacas posteriores. Estas punciones se efectúan bajo anestesia general. Aunque en algunos casos puede realizarse bajo anestesia epidural. La anestesia general es recomendable, ya que permite y además facilita la labor del médico. La duración habitual de una aspiración de MO es de 2 a 3 horas. El volumen aspirado de MO es entre 10-20 mL por Kg de peso del donador o receptor, dependiendo quien sea más pequeño. Niños tan pequeños como de 4 meses, han sido en forma segura y exitosa donadores de MO. La dosis es de 2.5x108 células nucleadas por Kg de peso del receptor. La MO obtenida puede ser administrada inmediatamente al paciente por vía intravenosa o criopreservada para un uso posterior. El efecto secundario más frecuente que provoca la donación de MO es el dolor en las zonas de punción, que puede persistir por 24 horas o más y que se controla con analgésicos por vía oral. Sangre periférica. Desde 1909 se suponía la presencia de células tallo en la sangre periférica (CTSP), pero la investigación científica para su identificación inicio en 1951. Las células progenitoras hematopoyéticas residen en la fracción mononuclear de la sangre periférica, en una concentración de solo 1% a 10% de las encontradas en MO. Después de la mielosupresión inducida por quimioterapia y del uso de factores de crecimiento, se incrementa el número de progenitores hematopoyéticos en la circulación. La colección de gran número de células mononucleares de sangre periférica es posible gracias al desarrollo de procedimientos de aféresis. 27 Las CTSP ofrecen ventajas sobre las de MO, lo que ha favorecido el rápido incremento en su uso. Estas ventajas incluyen su recolección rápida y a bajo costo, sin la necesidad de anestesia general; la posibilidad de realizar el procedimiento de manera ambulatoria; su utilización en pacientes con enfermedades que no afectan la MO o con antecedente de radiación pélvica; reducción del periodo de citopenias después de las mieloablación, y menor frecuencia de complicaciones infecciosas. Cordón umbilical. El uso del cordón umbilical (CU) como fuente de células progenitoras hematopoyéticas fue propuesto en 1982, por los doctores Edwar A. Boyse, Hal E. Broxmeyer y Judith Bard. El Dr. Broxmeyer experto en hematopoyesis y células madre, junto con el Dr.Boyse, experto e inmunología y genética, consideraron que el CU podría contener células progenitoras, las cuales podían ser utilizadas para TCPH. De esta idea derivaron una serie de estudios realizados in vitro y en ratones para poder demostrar esta teoría. Se realizó un entrenamiento especial entre gineco-obstetras para una adecuada obtención de las muestras de sangre de CU, las cuales deberían tener un mínimo de contaminación y estar libres de bacterias. Durante este tiempo se crearon un gran número de bancos de cordón para la criopreservación de las células, en nitrógeno líquido (Morales, 2013). 5.3.2. Preparación para Trasplante El trasplante es un procedimiento médico que tiene tres fases bien definidas: Condicionamiento: consiste en la administración de medicamentos citotóxicos (quimioterapia) y radioterapia corporal o ganglionar total a un paciente con dos objetivos: 28 1. Disminuir la respuesta inmune del paciente para permitir que las células madre del injerto prendan. 2. Erradicar celular malignas en el paciente. Según la intensidad de las dosis de quimioterapia utilizadas, los trasplantes se conocen como mieloablativos, de condicionamiento reducido y no mieloablativo (mini trasplantes). Infusión de precursores: las células madre de la sangre se obtienen de tres maneras: de la medula ósea, de la sangre periférica con estimuladores de colonias hematopoyéticas y de la sangre del cordón umbilical y placenta de los recién nacidos. La fuente de precursores determina el tipo de trasplante: Autólogo: el paciente es su propio donante. Se usa de manera exclusiva en el tratamiento de algunos tipos de cáncer y enfermedades autoinmunes. Alogénico: el donante es una persona distinta al paciente. La selección de los donantes se hace en función de la caracterización del complejo mayor de histocompatibilidad de paciente y donante. La disponibilidad de un donante compatible ha sido la mayor restricción a la utilización de este procedimiento debido a que solo el 20 al 25% de los pacientes encuentran un donante en su familia, que siempre es el donante óptimo. Reconstitución de las funciones hematológicas e inmune: periodo en que el injerto prende y sus células reponen todas las funciones de la sangre del donante, incluida la formación de un nuevo sistema inmune. Este periodo, es siempre el más crítico del trasplante, tiene dos fases: Reconstitución hematológica: el paciente habitualmente pasa hospitalizado en régimen de aislamiento protector, dependiente de transfusiones de productos sanguíneos. Durante este periodo se recuperan los glóbulos blancos neutrófilos o segmentados, las plaquetas y los eritrocitos. 29 Reconstitución inmunológicas: Fase de duración variable (4 meses a 2 años) en que el paciente recupera su sistema de defensas, basado en los linfocitos. Durante este periodo puede aparecer la complicación más grave del trasplante alogénico, la enfermedad de injerto contra huésped (Mancilla, 2013). 5.3.3. Tratamiento farmacológico en el TCH El tratamiento del cáncer infantil es un reto complejo que siempre requiere un abordaje multidisciplinario. La estrategia actual en el tratamiento de los tumores malignos del niño exige una adecuada combinación de los tres métodos clásicamente empleados: cirugía, radioterapia y quimioterapia. De su correcta utilización dependerá en gran parte el futuro de los niños afectos de cáncer. Quimioterapia de dosis alta La quimioterapia de dosis alta (HDC) seguida por trasplante de células madre hematopoyéticas, sea Autólogo o alogénico, se ha vuelto una modalidad importante de tratamiento para muchos enfermedades malignas. La HDC se consideraba un tratamiento urgente para tumores hematológicos y sólidos, resultados de estudios clínicos a gran escala han mostrado que no es de beneficio total a largo plazo, para la extensa mayoría de tumores sólidos, debido a su baja sensibilidad inherente a la HDC. El uso actual de HDC se restringe a enfermedades malignas hematopoyéticas y trastornos en medula ósea benignos con tratamiento de por vida. Existen diversos esquemas quimioterapéuticos tradicionales que se han utilizado en varias combinaciones de dosis alta con o sin radiación total corporal (TBI). La mayoría de las dosificaciones de los fármacos siguen estando basadas en el índice crudo del área de superficie corporal (BSA) sin correcciones para 30 diferencias farmacocinéticas individuales. Dependiendo de la indicación específica y de si utilizan células madre autólogas o alogénicas para rescate hematológico. En el medio Autólogo la única meta es efectuar tanta citorreducción del tumor como sea posible y, de este modo, los fármacos utilizados son los únicos con la suficiente eficacia contra la enfermedad maligna específica bajo tratamiento. En el escenario alogénico las metas incluyen la entrega de máxima actividad antitumoral, pero también para lograr la mieloablación e inmunopresión para permitir que las células del donador se injerten. Los beneficios de la terapia alogénica se extienden más allá de la actividad citotóxica intrínseca del esquema condicionante e incluyen in efecto inmunológico injerto versus tumor, montado por las células inmunitarias alogénicas(Bruce A. Chabner, 2009). Varias clases de fármacos quimioterapéuticos se utilizan en esquemas de combinación de HDC, los fármacos más utilizados habitualmente incluyen agentes alquilantes (ciclofosfamida, isofosfamida, busulfán, melfalán, carmustina) carboplatino y etoposido. Busulfán/citoxan (BuCy2) Busulfán 0.8 mg/kg IV c/6 h en los días -7, -6, -5, -4 Ciclofosfamida 1800 mg/m2 IVB en los días -3, -2 Citoxán/TBI Ciclofosfamida 1800 mg/m² IVB em los días -5, -4. TBI los días -3, -2, -1, -0. CBV Ciclofosfamida 750 mg/m² c/12h en los días -6, -5, -4, -3 BCNU 112.5mg/m² QD los días -6, -5, -4, -3. Etopósido 200 mg/m² IV BID los días -6, -5, -4, -3. 31 MESNA 750 mg/m² IVCI Q24H los días -6, -5, -4, -3, -2. BEAM BCNU 300 mg/m² IV el día -8. Etopósido 200 mg/m² IV los días -7, -6, -5, -4. Citarabina 200 mg/m² IV q12h los días -7, -6, -5, -4. Melfalán 140 mg/m² el día -3. Melfalán Melfalán 140-240 mg/m² x 1 o dividuos en 2-5 días (Bruce A. Chabner, 2009). Fármacos alquilantes La ciclofosfamida es un agente alquilante clásico el cual se utiliza en esquemas de combinación de HDC. Es un profármaco que experimenta bioactivación a través de procesos enzimáticos de la P450 hepática hacia una variedad de metabolitos activos e inactivos. En la dosis de HDC, la depuración del fármaco, depende no solo de la depuración del fármaco progenitor y de los intermedios activos, aldofosfamida y mostaza de fosforamida, depende no solo de la depuración renal, sino también del metabolismo hepático microsomal y otras interacciones detoxificantes enzimáticas y químicas. La eliminación a estas dosis es no lineal con una vida media que podría ser desde 3 hasta 9 h. También se observa para esta limitación de mucosa bucal o GI, la ciclofosfamida a las dosis utilizadas en esquemas de HDC tiene toxicidades de órgano principal incluyendo cistitis hemorrágica, cardiotoxicidad aguda y, en combinación con otros fármacos alquilantes o TBI, enfermedad venooclusiva hepática. La cistitis hemorrágica esta mediada por un metabolitos toxico, la acroleína, y se puede 32 prevenir mediante hidratación vigoroso IV y coadministración de dosis equimolares de mercaptohetansulfonato (MESNA) el cual conjuga la acroleína en la orina. La cardiotoxicidad aguda, si bien es rara y reversible, se puede tratar de por vida, y se presenta en forma de una miopericarditis hemorrágica que se desarrolla dentro de los primeros 7-10 días después de la administración. Los síntomas y los datos auscultatorios (ruidos cardiacos disminuidos, nuevo frote de fricción),y electrocardiogramas (perdida difusa de voltaje) son esenciales. La EVOH se ve cuando se combina ciclofosfamida con busulfán o TBI, y mediciones farmacocinéticas separas de ciertos metabolitos de ciclofosfamida (específicamente, mostaza de o-carboxietil-fosforamida) han mostrado una correlación con el daño hepático. La ifosfamida, con una estructura muy similar con la ciclofosfamida, también es activada por metabolismo hepático, y comparte muchas toxicidades sistémicas. La acroleína es uno de estos metabolitos y, por consiguiente, el MESNA se administra para prevenir daño renal y cistitis hemorrágica. Único para la ifosfamida es su neurotoxicidad la cual se cree se debe a la acumulación del metabolito cloracetaldehido. La manifestación primaria es encefalopatía aguda con un estado metal alterado el cual habitualmente se resuelve de forma espontánea dentro de pocos días. La ventaja primaria del busulfán en esquemas de HDC es su notorio efecto mieloablativo y menos toxicidad GI, comúnmente se combina con la ciclofosfamida, pero también se ha utilizado con TBI o etoposido. El busulfán se metaboliza hacia compuestos inactivos en el hígado, y tiene una eliminación lineal con una vida media de 2 a 3 h. Hace poco el busulfán estuvo disponible de forma oral, conduciendo a variabilidad farmacocinética significativa inter e intrapaciente en terapia de dosis altas (Bruce A. Chabner, 2009). Los riesgos de desarrollar EVOH, la consecuencia más seria de terapéutica con busulfán, también puede causar crisis generalizadas y, de ese modo, la profilaxis 33 sistemática con fenitoína se recomienda durante la administración; el busulfán puede causar fibrosis pulmonar crónica, incluyendo tos y disnea. Análogos de platino El carboplatino se ha incluido en esquemas de HDC, debido a que diferencia de cisplatino, la escala de la dosis de carboplatino resulta en mielosupresión significativa sin nefrotoxicidad y ototoxicidad grave. La combinación de carboplatino con etoposido es una elección común de HDC para tumores de células germinales refractarias o de recaída dada su inherente sensibilidad a estos fármacos. De manera muy semejante con la dosis convencional, el carboplatino de dosis alta ilustra la aplicación exitosa de una terapia dirigida por farmacocinética, ya que la dosificación se basa en el cálculo de la depuración de creatinina del paciente. A altas dosis, el carboplatino exhibe una eliminación lineal con una vida media de 60 a 200 min. Aunque es menos peligroso que el cisplatino, el monitoreo de la función renal, así como de ototoxicidad y neuropatía sigue siendo esencial para la atención de respaldo. Inhibidores de la topoisomerasa. El etopósido es una podofilotoxina derivada, cuyo mecanismo primario de acción es la inhibición de la topoisomerasa II. Experimenta metabolismo hepático y excreción urinaria y tiene una vida media de 4 a 15 h. Sus principales usos en esquemas de HDC a una dosis de intervalo son para linfoma de no Hodgkin y tumores de células germinales. Sus principales toxicidades son mucositis intensa y diarrea a dichas dosis. 34 Toxicidades comunes para clases de fármacos. Además de las toxicidades específicas para el fármaco, existen ciertas toxicidades generales, como inmunodeficiencia, infertilidad, mucositis bucal, EVOH, complicaciones pulmonares, y enfermedades malignas hematológicas secundarias. La inmunodeficiencia es una condición sostenida y se prolonga mucho más allá de la inserción de los neutrófilos. Después de HDC y trasplante Autólogo, la extensión de la inmunodeficiencia clínicamente significativa es de 3 a 6 meses, y las actividades y exposiciones del paciente se restringen durante el tiempo por temor a una infección. Este periodo es significativamente mayor después de protocolos alogénico dada la necesidad de medicamentos para la inmunosupresión y la ocurrencia común de la enfermedad de injerto contra huésped. Algunos centros restringirán las actividades del paciente hasta por un año o más, después del trasplante alogénico. La infertilidad en hombres y mujeres es de virtual certidumbre, después de los protocolos de HDC con pocas excepciones. Las recomendaciones actuales incluyen almacenamiento de semen sistemático para hombres y preservación de embriones para mujeres. La crio-preservación de óvulos no fecundados no es posible a la fecha. La mucositis bucal es una causa significativa de morbilidad en hasta el 75% de pacientes que se someten a HDC. La mucositis es una de las quejas más incomodas de los pacientes después de HDC. Además de causar graves molestias, la mucositis también prolonga el tiempo en el hospital y predispone a los pacientes a infección sistémica. Existen casos raros de edema de mucosa significativa que conduce a compromiso de las vías aéreas que requiere intubación. Lesiones a la mucosa bucal a partir de esquemas HDC resultan de dos eventos principales: lesión directa de células basales de la mucosa que conduce a atrofia y ulceraciones, y el efecto de neutropenia. La enfermedad 35 periodontal, TBI, esquemas de HDC que contiene melfalán o etoposido a alta dosis, y protocolos alogénicos parecen predecir empeoramiento de le enfermedad. Los síntomas de mucositis bucal habitualmente empiezan alrededor de 3 a 10 días después de la HDC y se pueden presentar desde dolor y ardor leve, hasta mucositis erosiva intensa que requiere narcóticos para controlar el dolor. La nutrición parenteral total puede ser necesaria para sostener la nutrición. La trombocitopenia puede exacerbar el sangrado de lesiones, algunas veces requiriendo metas elevadas de transfusión de plaquetas. Los hallazgos de mucositis bucal progresan desde eritema de tejido suave hasta manchas blancas descamativas focales y en ocasiones a ulceraciones francas con seudomenbranas. Se ha estandarizado una escala graduada de 1 a 4, la cual es utilizada por lo común en gravedad de transferencia. La gravedad de mucositis incluye un examen minucioso de higiene bucal previo a la HDC y el uso de enjuagues antisépticos bucales que no contengan alcohol. Grados de Mucositis (Bruce A. Chabner, 2009). Grado Examen Clínico Funcional o sintomática 1 Eritema de la mucosa Síntomas mínimos; dieta normal 2 Ulceraciones irregulares o seudomembranas Sintomática pero puede comer y deglutir, dieta modificada 3 Confluencia de ulceraciones o seudomembranas; sangrado con traumatismotismo menor Sintomática y no es capaz de alimentase adecuadamente ni de hidratarse por vía oral 4 Necrosis de tejidos; sangrado espontáneo significativo; consecuencias que ponen en riesgo la vida Síntomas relacionados con consecuencias que ponen en riesgo la vida 36 El tratamiento de mucositis bucal establecida es en apoyo de una buena higiene bucal, control del dolor, monitoreo cuidadoso para infecciones y valoración diaria de ingesta nutricional apropiada. Los síntomas duran de 7 a 10 días y la resolución se presenta alrededor del tiempo de la recuperación de los neutrófilos. La EVOH contribuye de manera significativa a la morbilidad relacionada con el tratamiento y mortalidad asociada con HDC. Está caracterizada por la ganancia de peso, dolor del cuadrante superior derecho, hepatomegalia, ictericia y ascitis. Tiene un espectro de intensidad desde enfermedad muy leve a insuficiencia hepática fulminante y se presenta dentro de los primeros treinta días después del trasplante. Factores de riesgo se cree que incluyen enfermedad hepática preexistente, historia de radiación abdominal, trasplante alogénico, inclusión en el esquema condicionante de ciertos fármacos tales como ciclofosfamida, busulfán, BCNU(Bruce A. Chabner, 2009). 37 6. MARCO METODOLOGICO 6.1. ¿Qué es una guía de práctica clínicaen enfermería? En el año 2011, el Instituto de Medicina (IOM, Institute of Medicine) definió a las GPC como declaraciones que incluye recomendaciones dirigidas a optimizar la atención a los pacientes y que se basan en la revisión sistemática de la evidencia y la valoración de los beneficios y los riesgos de las opciones asistenciales alternativas (Lopez, 2013). Guía de Práctica Clínica en Enfermería (GPCE) son un conjunto de evidencias y recomendaciones desarrolladas a través de la revisión sistemática de la literatura, con el objetivo de guiar al profesional de enfermería y al usuario de los servicios de salud, en la mejor toma de decisiones para contribuir a una atención segura y de calidad, a través de la práctica crítica y reflexiva (Lopez, 2013). Las Guías de Práctica Clínica (GPC) son un “conjunto de recomendaciones basadas en una revisión sistemática de la evidencia y en la evaluación de los riesgos y beneficios de las diferentes alternativas, con el objetivo de optimizar la atención sanitaria a los pacientes”. En España, la puesta en marcha del Catálogo de Guías de Práctica Clínica en el 2004 y del Programa de GPC en el Sistema Nacional de Salud (SNS) en el 2006, ambos coordinados por Guía Salud, ha supuesto un salto cualitativo en el desarrollo de GPC en nuestro medio (Salud, 2014) La definición clásica de guía de práctica clínica data, desde 1990 y son un conjunto de recomendaciones desarrolladas de manera sistemática, para ayudar a los clínicos y a los pacientes en el proceso de la toma de decisiones, sobre cuáles son las intervenciones más adecuadas para resolver un problema clínico en circunstancias clínicas específicas 38 A partir del 2004 un grupo de enfermeras y médicos españoles ha propuesto una nueva definición de GPCE “Guías de práctica clínica son documentos informativos que incluyen recomendaciones dirigidas a optimizar el cuidado del paciente, en base a una revisión sistemática de la evidencia y a la evaluación de los beneficios y daños de distintas opciones en la atención a la salud” (Cuello, 2011). Para los fines de este trabajo coincidimos con la propuesta de que las guías de práctica clínica (GPC) son directrices elaboradas sistemáticamente para ayudar a los clínicos y a los usuarios en la toma de decisiones sobre la atención sanitaria más apropiada en situaciones específicas (Morales J., 2003). Las ventajas de contar con GPC son: - Mejorar los resultados de la atención sanitaria. - Proporcionar claridad acerca de las intervenciones. - Facilitar la toma de decisiones clínicas. - Actualizar el conocimiento de los profesionales. - Integrar los resultados de la investigación a la práctica. - Estandarizar la práctica profesional en esta temática - Posibilitar la información a la población general - Servir como instrumento de mejora de la calidad de los cuidados - Orientar la formación en pregrado y posgrado. - Abrir un campo nuevo a la investigación.(Morales J., 2003) Tipos de guías de práctica clínica. De acuerdo con el tipo de conocimiento científico procedente de la investigación y la naturaleza de las recomendaciones, se pueden establecer tres tipos de GPC y son: 1) Basadas en la opinión de expertos 2) Basadas en el consenso y 3) Basadas en la evidencia (Morales J., 2003). 39 6.2. ¿Cómo se elaboró esta guía para la práctica Clínica? El primer paso fue la elección del tema, enseguida se hizo la revisión de la bibliografía, una de las principales fuentes, fueron los artículos de revistas, consultados vía internet, imbiomed, arrojo 27 artículos en relación al tema de Trasplante de Células Hematopoyéticas o células madre. Donde se describe en qué consisten los Trasplantes de células hematopoyéticas (Morales, 2013), cómo se clasifican (Abello, 2012), (Elizabeth Sánchez Valle, 2006), la experiencia al implementar este tratamiento (Villarrreal, 2010), desde cuándo se empezaron a realizar, algunos casos clínicos en México, Sudamérica (Álvarez, 2010), (Álvarez G. D., 2011) y los resultados que han tenido con los niños llevando acabó este tratamiento (Guillermo J. Ruiz Argüelles, 2007). Así mismo, consulte la biblioteca virtual de salud, donde encontré datos sobre; los antecedentes del trasplante de células hematopoyéticas, con 10 artículos que describían como surgieron, las evidencias que fueron surgiendo, su eficiencia y el desarrollo de los distintos tipos de trasplante de células hematopoyéticas. Sobre el tema del acondicionamiento destacaron 7 artículos acerca de la quimioterapia en altas dosis, sus beneficios y la probabilidad de su eficacia cuando se combina con otros tratamientos como la radioterapia y trasplante. Algunos hablaban acerca del régimen usado en niños, utilización del busulfán y los resultados. Por ultimo investigue sobre las complicaciones, contando con 78 artículos en los que predomina, la enfermedad injerto contra huésped (EICH), las principales causas por las que el trasplante no logra fijarse, algunos articulo señalaban la enfermedad veno-oclusiva hepática a (EVH) una complicación potencial de la combinación de quimioterapia de alta dosis y trasplante de células madre en niños y por ultimo algunas notas sobre toxoplasmosis encefalopatía. Luego proseguimos con el análisis de los expertos quienes son personas de amplia práctica clínica en la unidad de trasplantes de células hematopoyéticas del Hospital ABC de México Distrito Federal integrado por seis médicos especialistas 40 en diversas áreas: pediatras oncólogos, pediatras hematólogos y pediatras trasplantologos, enfermeras generales cuatro, pediatras una y oncólogas cinco. El periodo de trabajo, observación y análisis fue de agosto del 2013 a enero del 2014. También se consultaron diversos materiales de apoyo que utilizan en la unidad. Entre ellos podemos citar; el Manual de la Unidad de Trasplantes de Células Hematopoyéticas y Recomendaciones para elegir un Centro de Trasplante de Células Hematopoyéticas. En la convivencia con los pacientes, familiares, el equipo de salud y yo como pasante de la licenciatura en enfermería permitió que tomara consciencia de la necesidad de elaborar una guía para la práctica clínica en esa área ya que no hay y el material de consulta sobre este tema es escaso. El desarrollar mi servicio social durante seis meses en la unidad, me ayudó a profundizar en el tema del trasplante de células hematopoyéticas y me di cuenta que sería de gran ayuda que otras pasantes y principiantes en este tema les sería de gran ayuda. El último paso para la integración final de ésta guía ha sido la revisión cuidadosa de conceptos, metodologías y contenidos específicos para que resulte útil y práctica. El Pilotaje del material se hará cuando ya esté en uso y pueda ser evaluado. 41 7. VALORACIÒN DEL PACIENTE 7.1. General Generalmente el niño es llevado por su madre, su padre, en algunos casos ambos y en otros, otro familiar como los tíos o los abuelos. En su mayoría llegan caminando, conscientes, en su estado anímico suelen verse apáticos, con dificultad para poner atención. Los padres o familiares se muestran muy interesados ya que suele ser su última esperanza para ayudar a salvar a sus hijos. Mientras que algunos de los niños ya no tienen ningún interés en seguir con el tratamiento por lo agotados física y emocionalmente por la cronicidad de su enfermedad. La unidad, es semejante en su distribución a un área quirúrgica. El área negra es el pasillo que conduce a una puerta de cristal. El área gris es el pasillo que conduce a la central de enfermería y a las cuatro habitaciones de doble puerta con una campana de flujo laminar misma que ayuda a filtrar el aire del ambiente externo para que a su ingreso a la unidad este más limpia. Esto último corresponde al área blanca. El primer contacto de enfermeríaes para dar instrucciones de cómo funciona la unidad de trasplante de células hematopoyéticas, tanto al niño como al adolescente y al familiar porque solo se permite la entrada a un solo familiar. Al familiar se le capacita sobre la técnica de lavado de manos haciendo una demostración del procedimiento y a la vez la debe ir realizando, ya que el familiar es el único que tendrá la libertad de Salir de la unidad, le es asignado un locker para que pueda guardar sus cosas personales, por razones de higiene no los debe introducir a la habitación del paciente, entre ellas la ropa que viste, ya que cada vez que salga y entre a la unidad, deberá portar una pijama quirúrgica, un gorro y unas botas, que se le son proporcionadas por la UTCH, se le enseña de donde puede tomarlas para el ingreso a la misma. 42 Terminando con la orientación al familiar, nos pasamos con el paciente. A quienes se les ofrece ayuda para su cambio de ropa, proporcionándoles un camión y un cubrebocas de alta eficacia para pasar a la habitación que le fue asignada. Una vez dentro de la habitación, se le apoya para tomar su baño; si es parcialmente dependiente o se le baña cuando ellos no lo pueden hacer, enseguida ya podrá ubicarse en su cama y se procede a instalarle un acceso venoso. La mayoría de los pacientes son portadores de un catéter venoso central o subclavio tipo mahurkar o hickman, los cuales han sido previamente colocados dentro de un quirófano antes de ingresas a la unidad. Se permeabiliza dicha vía ya que vienen heparinizados cuando son externos. En ocasiones el paciente porta un catéter puerto que consiste en un catéter central instalado en un área quirúrgica subcutáneamente, cuando se trata de éste habrá que hacer asepsia, puncionarlo y verificar que haya retorno e instalar el catéter ya sea mahurkar o hickman asegurando su fijación con un membrete donde se anota la fecha de instalación, el nombre de la persona que lo instala y calibre. Según el régimen de acondicionamiento que le fue asignado por el médico tratante se le ministra la solución que puede ser; 1000 de solución salina al 0.9% más 20 miliequivalentes de Cloruro de potasio y 20 miliequivalentes de bicarbonato de sodio. Posteriormente se le ministra su quimioterapia de alta dosis para comenzar la mielosupresión, (si hay duda checar en el marco teórico). 4 3 P la n o d e O rg a n iza c ió n d e la U n id a d d e T ra s p la n te d e C é lu la s H e m a to ló g ic a s d e l A B C (C u rie l, 2 0 1 5 ). Oficina de jefatura de Enfermería '00'''' ¡]) de Enfermería Co mputadora para -> médicos Puerta corrediza Lockers para personal de enfermería '" "' ~r- Lockers para o.. fam il iares y visitantes '" cn en o! Pasillo ~ o ~..c l!) Baño del f-personal en .:!! '" L. Cuarto de 3f- aseo o o .t:l limpieza "' > "' -' Puerta de cristal principal Pasillo de Tercer Piso I I I I Gavetas de Material ¡:::: ~OO e .. . ~ ~ 2 .... Refrigerador medicamentos :o ~ I Baño Refrigerador alimentos ñi Baño .;: '" '" Carro rojo r-... m f--~ . 3~ '" "O ~ o ... -r-- en :o ,. ro ~ Puerta corrediza I " o;J ~ ~OO '" c: cn ~ g E ro ... ii ro :I: Baño -t Baño r- ~ e ~~~ u </1 2~ ii ro I Salida de emergencia Insumas ~ l. a<¡.'I>" ~.~ ,," rl' \'~.~~ \.- "'- .2, ~ " "O ~ -= c: ~ o u ro l. 0<;1'1>'> +-~ .. ~1>~ ~ "o a. 11-'1>'> \.o~-\.0 "'- 1aiiii 1·"1 .. loS .... VI .. , ...... ~ reama I."'¡ .. I ~"'" 1/1 .. 1 ....... ~ ,. c: .:!! c: .. > ro c: .. ... c: '" > ro c: ,. ... c: '" > ro e ,. ... c: '" > 44 Para ilustrar mejor la valoración del paciente a continuación se describe un ejemplo de valoración general y focalizada basada en las 14 necesidades de Virginia Henderson, a su ingreso a la unidad en el afán de ser más explícita. 7.2. Focalizada Datos Generales. Joel de 15 años, con meduloblastoma desmoplasico, en segunda remisión, ingresa a la Unidad de Trasplante de Células Hematopoyéticas, del Centro Médico “ABC” para un trasplante autólogo, con hemotipo O negativo, originario y residente de Caborca, Sonora, soltero, de religión católico, estudio la secundaria completa, vive en casa propia y cuenta con todos los servicios de urbanización. Fase de Acondicionamiento. Al ingreso del paciente se hace la valoración y a su vez se inicia la fase de acondicionamiento que significa “preparar al paciente para el trasplante y dura entre siete a nueve días dependiendo del criterio médico que tiene relación con el estado del paciente”. A la vez que se hace la valoración focalizada se van dando instrucciones que debe recibir y ejecutar como parte de la preparación para el trasplante. 1. Oxigenación. Al entrar a la UTCH sus signos vitales son; T/A 120/90 mm de Hg, FC. 71 latidos por minuto, FR 21 respiraciones por minuto. Consciente, orientado, tranquilo, cooperador. Campos pulmonares ventilados, llenado capilar de 2 segundos y hemoglobina de 11.1 g/dl. 45 2. Alimentación e Hidratación Consume dieta autorizada en la UTCH, hasta que él paciente tolere la vía oral. Se ingresa a la unidad con buen estado de hidratación, se observa con ligera palidez tegumentaria, cavidad oral sin alteraciones, con capacidad de deglutir, cuello sin adenopatías, su peso es de 43.400 kg y su talla 1.55m 3. Eliminación Balance estricto de líquidos y mantener un pH mayor de 7 checado con labstix por turno. En la uresis observar cantidad, color, olor y si hay sangrado. En la evacuación, cantidad, color, olor, textura, frecuencia y si presenta dolor o sangrado al evacuar. El aseo perianal por protocolo se realiza con toallas húmedas glicerinadas y posteriormente se debe aplicar bactroban (mupirocina) más xiloproct (Lidocaína e Hidrocortisona) en pomada. 4. Movimiento y Mantener Buena Postura. Por las restricciones de la unidad y en base al protocolo de acondicionamiento, solo puede deambular en su habitación y en el pasillo donde se ubica la central de enfermería con un cubre bocas de alta eficiencia. 5. Descanso y Sueño Suele dormir entre 8 y 10hrs. cada día en posición de decúbito lateral y necesita de una almohada en la cabeza y espalda para descansar mejor. Los signos vitales se checan entre las 7 y 8 de la mañana. Se suministra la quimioterapia prescrita en el acondicionamiento (cuatro días de melfalán y cuatro días de busulfán) con un día de descanso para que al día 10 se infundan las células progenitoras, continuando con el desayuno, para finalizar con un baño asistido por su familiar o una enfermera dependiendo de lo que Joel decida. 46 6. Vestido Llega con ropa de calle y al accesar al área gris se le proporciona un camisón y pantuflas para ingresar al área blanca donde debe bañarse y cambiarse de ropa. Ahora debe vestir con su pijama y ropa interior de algodón previamente esterilizado en la CEYE del Hospital. A los padres se les pide llevarles por lo menos siete mudas de pijamas, calcetines y ropa interior de algodón dos tallas más grandes a lo habitual ya que al ser esterilizados continuamente se van encogiendo. La enfermera debe enfatizarle a los padres que tengan muy presente éstas indicaciones ya que no pueden ingresar nada para escribir dentro de la unidad. 7. Termorregulación Mantiene una temperatura de 36º C. 8. Higiene Ingresando a la UTCH se realiza un baño asistido antes de que se instalen los accesos venosos. Se les informa que cada día se cubrirá con parches plastificados dichos accesos para evitar algún foco de infección; la curación del mismo se realiza cada 72 horas por parte del personal de la UTCH y una supervisión de la Clínica de Heridas y Catéteres del Hospital. La humectación de la piel se realiza cada
Compartir