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IES 9 – 015 VALLE DE UCO Dra. María Gabriela Infante FARMACOCINÉTICA Definición La farmacocinética estudia la absorción, la distribución, la biotransformación y la eliminación de los fármacos; para entender estos procesos es importante estudiar los mecanismos mediante los cuales estas sustancias cruzan las membranas, además de las propiedades físicas y químicas tanto de las membranas como de los fármacos. Cabe mencionar que los cuatro procesos farmacocinéticos ocurren al mismo tiempo, es decir, mientras que una una porción de un medicamento se está distribuyendo en el organismo y otra porción se está metabolizando. Después de la administración de un fármaco el proceso que predomina es la absorción. Paso de las drogas a través de membranas corporales Para que una droga llegue al lugar donde debe actuar, ha de atravesar varias membranas corporales, desde la membrana celular hasta la pared intestinal y la hematoencefálica. Estas membranas actúan como barreras biológicas que de modo selectivo, inhiben el paso de las moléculas del fármaco. . Mecanismo de transporte de los fármacos Los medicamentos penetran las membranas celulares mediante dos tipos de mecanismo de transporte: pasivo y especializado que comprende al transporte activo, la difusión facilitada y la pinocitosis. Transporte pasivo El transporte pasivo incluye la difusión simple y la filtración. Difusión simple Es la transferencia de una sustancia a través de una membrana a favor de un gradiente de concentración. Este tipo de transporte es proporcional a la magnitud del gradiente de concentración a cada lado de la misma. Tanto las sustancias liposolubles como las moléculas de bajo peso molecular hidrosolubles pueden atravesar las membranas corporales por simple difusión. Filtración La filtración puede definirse como el pasaje de una sustancia a través de una membrana celular, debido a un gradiente de presión hidrostática entre ambos lados de la misma. La membrana glomerular del riñón es un ejemplo de membrana filtrante. Transporte especializado Además del movimiento pasivo de muchas sustancias a través de las membranas corporales, es necesario postular procesos más complejos para explicar el paso de muchas sustancias medicamentosas como son: transporte activo, difusión facilitada y pinocitosis. Transporte activo Es el pasaje de sustancias a través de una membrana en contra de un gradiente de concentración. Este tipo de transporte requiere de un gasto de energía y predomina en: membranas de neuronas, plexo coroideo, células de los túbulos renales y hepatocitos. 1 Difusión facilitada Es un proceso mediado por transportadores que se combinan de manera reversible con la molécula en la parte externa de la membrana celular, y que el complejo transportador-sustrato difunde con rapidez a través de la membrana, liberando el sustrato en la superficie interna de la membrana. Se trata de un mecanismo que no requiere energía y, en consecuencia, el movimiento de la sustancia en cuestión no se produce en contra de un gradiente de concentración. Pinocitosis Consiste en el englobamiento de sustancias a través de la membrana celular para formar pequeñas vesículas en el interior de la célula. Este proceso puede tener importancia para la captación de moléculas voluminosas. Absorción La absorción puede definirse como el proceso por el cual una droga llega a la circulación desde su sitio de administración. Cuando los fármacos entran en el organismo a través de la mayoría de las vías de administración, deben atravesar varias membranas semipermeables antes de llegar a la circulación general, lo cual ocurre así excepto cuando la administración del fármaco es vía intravenosa, pues en esta última los fármacos llegan directamente a la circulación, de modo que esta vía provee absorción instantánea y completa. En general, el proceso puede ser por difusión simple o por transporte activo y las barreras para ese movimiento son, por lo regular, de naturaleza lipídica. Sin embargo, este proceso llega a ser modificado por diversos factores. Factores que modifican la absorción Los principales factores que pueden afectar o modificar la absorción son la solubilidad de los medicamentos, la formulación, la concentración, la circulación en el sitio de absorción, el área de superficie absorbente y el tamaño de la molécula del medicamento. La solubilidad puede definirse como la máxima cantidad de soluto que se disuelve en un disolvente. Un soluto es la sustancia presente en menor cantidad, mientras que un disolvente es la sustancia que está presente en mayor cantidad. Cabe recordar que el agua corporal representa alrededor de 60% del peso corporal y está repartida en dos compartimientos: líquidos intracelular y extracelular; este último, a su vez, se divide en líquidos intersticial y plasmático. El intersticial es el que rodea las células, entonces para que un fármaco llegue a la sangre debe de disolverse primero en este líquido. Por lo que los fármacos hidrosolubles de bajo peso molecular se absorben con mayor rapidez que los fármacos liposolubles, porque es más rápido su movimiento a través de los poros que contiene la membrana. Formulación de los fármacos Los medicamentos son formulados para ser administrados por diversas vías (oral, sublingual, rectal, parenteral, tópica, inhalatoria, etcétera). La vía oral es la vía de administración más frecuente por su comodidad, los medicamentos que se administran así están elaborados en forma sólida (tableta, cápsula) y en forma líquida (suspensión, jarabe). La formulación es muy importante y determina la eficacia con que se libera y absorbe el medicamento en el intestino, si la forma farmacéutica es sólida, el principio activo debe ser liberado, lo que condiciona la desintegración y disolución del medicamento. Entonces los medicamentos que se administran por vía oral en forma líquida se absorben con mayor velocidad, ya que es más rápida su disolución en el tubo digestivo. La absorción de medicamentos por el tubo digestivo se explica por simple difusión de una membrana que tiene las características de la estructura lipoide con poros llenos de agua. El intestino delgado es el principal lugar de absorción de la mayor parte de los fármacos administrados por vía oral, debido a la gran superficie a través de la cual pueden difundir. Otros factores que pueden modificar la absorción de un medicamento administrado por vía oral son la motilidad gastrointestinal y el contenido gástrico. La lentitud en el vaciado gástrico disminuye la tasa de absorción. Los ácidos gástricos y las enzimas inactivadoras pueden destruir ciertos medicamentos. Las interacciones con alimentos, otros fármacos y otros constituyentes del medio gástrico pueden influir en la absorción. 2 Concentración de los fármacos . Los fármacos fuertemente concentrados se absorben con mayor rapidez que los que están en baja concentración, porque es más fácil su disociación. La absorción es proporcional a la circulación en el sitio absorbente, un aumento en el flujo de la sangre acelera la absorción del fármaco y una disminución de flujo de sangre disminuye la absorción. Los fármacos se absorben con rapidez en áreas grandes, como mucosa intestinal y epitelio alveolar pulmonar. A mayor superficie, más rápida será la absorción, y ésta será más lenta si la superficie es menor. El tamaño de la molécula de un medicamento influye en su absorción en el organismo. Cuando son muy pequeñas son absorbidas con facilidad a través de las membranas en las diferentes partes del organismo, en cambio, las moléculas de fármacos grandes se absorben poco. Distribución Es la repartición de los fármacos en los diversos tejidos del organismo después de que llegan a la circulación general La distribución depende en esencia de la biodisponibilidad del fármaco, con este término se alude a la cantidad de medicamento que llega a la sangre después de su sitio de administración y está disponible para ser distribuida en las diferentes partes del organismo. Cuando se emplea la vía intravenosa se consideraque la biodisponibilidad es igual a la cantidad de medicamento administrado. Una vez que el medicamento ha alcanzado el plasma, el principal líquido para su distribución, debe de atravesar varias barreras hasta alcanzar finalmente el lugar donde va a actuar. La primera de estas barreras es la pared capilar. Mediante procesos de difusión y filtración, la mayor parte de los medicamentos atraviesan con rapidez la pared capilar que tiene la característica de una membrana lipoide con poros llenos de agua. Las sustancias liposolubles difunden a través de todo el endotelio capilar, mientras que los medicamentos hidrosolubles atraviesan los poros que representan una fracción de la superficie total. Unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas Cuando las drogas llegan a la circulación se combinan con las proteínas plasmáticas principalmente la albúmina. La albúmina es la principal proteína del plasma en términos de la unión con los fármacos. La fracción de la droga unida a las proteínas es farmacológicamente inactiva, sólo la fracción libre es activa. Mientras el fármaco está unido a las proteínas plasmáticas, no contribuye al gradiente de concentración, y no puede ser filtrado por los riñones. Sin embargo, debe hacerse notar que la unión reversible de los fármacos con las proteínas plasmáticas puede actuar como un reservorio que libera en forma lenta a los agentes activos. Distribución de las drogas en los líquidos del organismo La velocidad de distribución de las drogas es por lo general rápida; una vez llegadas a la circulación pasan a los tejidos a los 15-20 minutos, y se distribuyen en el líquido extracelular, en el agua total del organismo o se fi an en las células en pocos minutos. Distribución de las drogas al sistema nervioso central (SNC) y al líquido cefalorraquídeo La distribución al SNC y al líquido cefalorraquídeo se realiza a través de una membrana lipídica sin poros denominada barrera hematoencefálica. Las sustancias muy ionizadas no pueden distribuir; las formas no ionizadas penetran en el cerebro y en el líquido cefalorraquídeo con gran velocidad. Las células endoteliales de los capilares cerebrales están más estrechamente unidas entre sí que las de los demás lechos capilares del organismo; esto contribuye a la lenta penetración de las sustancias hidrosolubles. 3 Redistribución o depósito de fármacos Las proteínas del plasma pueden constituir un depósito o reservorio, pero los principales depósitos de las drogas se encuentran en los tejidos. Muchos fármacos se acumulan en las células a concentración muy superior que en el plasma. Su acumulación se debe a su combinación con las proteínas celulares o con la grasa corporal. Cuando ocurre esta acumulación se dice que las drogas están secuestradas. La acumulación de los fármacos en las células se debe a dos mecanismos: transporte activo de los medicamentos y unión de los fármacos a los tejidos. Factores que modifican la distribución Los principales factores que pueden afectar o modificar la distribución de los medicamentos son el tamaño del órgano, flujo sanguíneo del tejido, unión a proteínas plasmáticas, solubilidad del fármaco y volumen de distribución. Tamaño del órgano La distribución es proporcional al tamaño del órgano; los fármacos pueden distribuirse en grandes cantidades en los órganos muy grandes como la mucosa intestinal, el músculo esquelético si llegan al estado estable. Flujo sanguíneo del tejido La velocidad de distribución puede estar modificada por el flujo sanguíneo del tejido, los tejidos que tienen un aumento en el flujo de sangre como músculo, cerebro y vísceras reciben grandes cantidades de medicamento en menor tiempo. En cambio los tejidos que tienen una disminución en el flujo sanguíneo reciben una cantidad significativa de medicamento en mayor tiempo. Unión a proteínas plasmáticas Los fármacos que se unen en proporción significativa a las proteínas plasmáticas tienen una distribución limitada, ya se ha dicho que la porción del medicamento unida a las proteínas no es capaz de atravesar las membranas biológicas, por tanto no puede ser distribuida Solubilidad del fármaco La distribución de los fármacos es proporcional a la solubilidad, los fármacos liposolubles se distribuyen en mayor concentración en tejidos con gran contenido de grasa como tejido adiposo y cerebro. Volumen de distribución El volumen de distribución se define como el espacio corporal en apariencia disponible para contener un medicamento. El volumen de distribución relaciona la cantidad de fármaco en el cuerpo con su concentración plasmática. Destino de las drogas Las drogas en el organismo no permanecen indefinidamente, tarde o temprano tienen que desaparecer y esto ocurre mediante dos formas: biotransformación y eliminación. Biotransformación La biotransformación o metabolismo puede definirse como la eliminación química o transformación metabólica de las drogas. El metabolismo de un medicamento influye no sólo en su modo de acción, sino también proporciona la explicación de reacciones adversas o explica la ineficacia de algunos medicamentos. 4 La biotransformación se lleva a cabo mediante procesos enzimáticos intracelulares, y puede dar lugar a la formación de sustancias farmacológicamente más activas que la droga original, a esto se le denomina activación. La droga original es la forma en que se encuentra el medicamento antes de ser administrado. En ocasiones la droga original puede ser llamada profármaco, es decir producto farmacéutico que es inactivo cuando se administra, pero se vuelve activo después de su metabolización. También la biotransformación puede dar lugar a metabolitos con poca o ninguna acción y a esto se le llama inactivación. Se denomina metabolito a la forma metabolizada de los medicamentos. Procesos de la biotransformación Las reacciones químicas que ocurren en la biotransformación proceden por dos fases: Fase I: corresponde a reacciones no sintéticas que son oxidación, reducción e hidrólisis Fase II: corresponde a las reacciones sintéticas, incluye a la conjugación. Las reacciones químicas que intervienen en la fase I conducen a la inactivación o a la activación de las drogas. En contraste, las reacciones químicas de la fase II llevan por lo regular a la inactivación de las drogas. En las reacciones químicas de la fase I se encuentran involucrados uno o varios miembros de la gran familia de enzimas hepáticas del citocromo P-450 (CYP450). Sitio de biotransformación La biotransformación se lleva a cabo en especial a nivel hepático, también puede tener lugar en el riñón, vías gastrointestinales, piel, pulmones, plasma y cerebro. ● Influye la edad ● La vida media es el tiempo requerido después de una distribución completa para que se elimine la mitad de la concentración de un fármaco en la sangre. ● Sexo ● Factor genético Eliminación La eliminación es el pasaje de las drogas desde la circulación hacia el exterior del organismo. El riñón es el principal órgano de excreción y es el responsable de eliminar las sustancias hidrosolubles. El sistema biliar también elimina algunos fármacos y metabolitos. Los fármacos además pueden eliminarse por otras vías como: los pulmones, la saliva, el intestino, el sudor y la leche materna, la contribución global de estas vías suele ser pequeña. Eliminación renal La eliminación renal es el proceso más importante por medio del cual los fármacos salen del organismo. La eliminación renal se lleva a cabo principalmente en las nefronas y comprende tres procesos: filtración, reabsorción y secreción. BIBLIOGRAFÍA * Pierre Michetl, Aristil Chéry. (2013. 6ta edición.). MANUAL DE FARMACOLOGIA, basica y clinica. España: Mc Graw-Hill INTERAMERICANA EDITORES. 5
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