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FORMAS MENDELIANAS DEL CANCER Retinoblastoma Se origina en la retina producido por mutaciones en el gen RB1 Neoplasma embrionario Tipos de retinoblastoma Inicio: Entre los 24 y 30 meses El 70% lo presenta Incidencia 1 de cada 18,000 a 1 de cada 30,000 Ocurre en todo el mundo + frecuente en la infancia Enfermedad Autosómica Dominante Unilateral Bilateral Inicio: 1er año de vida El 30% lo padecen Suelen ser pacientes que tienen una mutación en la línea germinal -penetrancia completa- Nussbaum, R. 2016. Thompson & Thompson Genética en medicina. (pp. 1177-1180) ELSEVIER Características fenotipicas principales Nussbaum, R. 2016. Thompson & Thompson Genética en medicina. (pp. 1177-1180) ELSEVIER Teoría de Knudson (Modelo two-hit -2 impactos-) Knudson razonó que podían ser necesarias hasta 2 mutaciones para crear un retinoblastoma 1 2 Una de las mutaciones alteraría el gen RB1, si esto ocurre en la línea germinal, estaría presente en todas las células del niño que reciba el alelo mutante Suceso adicional inespecífico (mutación) que se produciría en una célula ya alterada, esto sucede en la línea somática Herencia Esporádico Heredo el gen mutado, solo necesita de un impacto en solo un retinoblasto para dar lugar a un tumor Ambas mutaciones tendrían que darse somáticamente en el feto en desarrollo Jorde, B. L. 2016. Genética Médica. (pp. 220-221) ELSEVIER Patogenia Mutaciones asociadas a RB1 Proteína Rb -Supresor de tumor- ✧ Regula la progresión de las células que proliferan durante el ciclo celular ✧ Regula la correcta diferenciación de las células del ciclo celular La proteína Rb ejerce estas 2 funciones secuestrando otros factores de transcripción y promoviendo la desacetilación de histonas El gen del retinoblastoma RB1, codifica un producto proteínico ✩ La región codificante: desestabilizan la proteína Rb o comprometen su asociación con las enzimas necesarias para la desacetilación de las histonas ✩ Promotor del gen: reducen la expresión de la proteína Rb normal Ambos tipos de mutación dan lugar a una pérdida de proteína Rb funcional Nussbaum, R. 2016. Thompson & Thompson Genética en medicina. (pp. 1177-1180) ELSEVIER Jorde, B. L. 2016. Genética Médica. (pp. 220-221) ELSEVIER Control y Tratamiento Se diagnostica antes de los 5 años en el 80-95% de los pacientes Siempre es fatal si no se trata a tiempo Con la terapia apropiada, más del 80-90% de los pacientes se encuentran libres de la enfermedad a los 5 años del diagnóstico Enucleación Varias modalidades de radioterapia Crioterapia Coagulación con láser Quimioterapia Infusión arterial directa Nussbaum, R. 2016. Thompson & Thompson Genética en medicina. (pp. 1177-1180) ELSEVIER Progenitor (Retinoblastoma bilateral) Progenitor (Retinoblastoma unilateral) Probable portador de una mutación germinal el riesgo empírico de tener un hijo afectado es del 45% el riesgo empírico de tener un hijo afectado es del 7% y el 15% NEUROFIBROMASTOSIS es un padecimiento autosómico dominante cuya causa se debe a mutaciones heterocigotas que originan pérdida de la función de NF1 localizado en 17q11.2 y codifica para la proteína neurofibromina Nussbaum, R., McInnes, R., Willard, H.. (2016). Thompson & Thompson. Genética en Medicina. Barcelona, España: Elsevier. 01 02 03 04 05 29% corresponden a mutaciones en el sitio de corte y empalme 19% aquellas que causan un cambio en el marco de lectura 9% son de sentido equivocado 3% son producto de una microdeleción. 39% corresponden a mutaciones sin sentido ETIOLOGÍA Del Castillo, V., Uranga, R., Zafra, G. (2019). Genética clínica . Ciudad de México : El manual moderno . Efélides (pecas) Glioma del nervio óptico neurofibromas o un neurofibroma plexiforme manchas café con leche Prepuberes: mayores de 5 mm Postpuberes: mayores de 5 mm FENOTIPO E HISTORIA NATURAL Dos o más axilares y/o inguinales Del Castillo, V., Uranga, R., Zafra, G. (2019). Genética clínica . Ciudad de México : El manual moderno . Un familiar de primer grado con diagnóstico de neurofibromatosis Casi todos los individuos con NF1 pero sin historia familiar cumplen con los criterios clínicos hacia los 8 años de edad. Una lesión ósea distintiva nódulos de Lisch Dos o más FENOTIPO E HISTORIA NATURAL displasia del esfenoides engrosamiento de la corteza de los huesos largos Escoliosis distrófica Del Castillo, V., Uranga, R., Zafra, G. (2019). Genética clínica . Ciudad de México : El manual moderno . - nódulos de Lisch - neurofibromas del tubo digestivo Schwannomas, glioma óptico, astrocitoma del sistema nervioso central, feocromocitoma y neurofibroma plexiforme MALIGNOS BENIGNOS Las neoplasias más comunes en los niños con NF1 (aparte de los neurofibromas) son los gliomas del nervio óptico, los tumores cerebrales y las enfermedades mieloides malignas. Del Castillo, V., Uranga, R., Zafra, G. (2019). Genética clínica . Ciudad de México : El manual moderno . DIAGNOSTICO Se realiza de forma clínica, considerando los criterios antes mencionados. Algunos autores han propuesto revisar los criterios e incluir la identificación de mutaciones en el gen NF1 Del Castillo, V., Uranga, R., Zafra, G. (2019). Genética clínica . Ciudad de México : El manual moderno . DIAGNOSTICO DIFERENCIAL síndrome de Legius síndrome LEOPARD Síndrome de Noonan. síndrome de McCune-Albright Del Castillo, V., Uranga, R., Zafra, G. (2019). Genética clínica . Ciudad de México : El manual moderno . La evaluación e intervención neuropsicológica Cirugía preventiva de fracturas y deformidad. Extirpación quirúrgica de neurofibromas medicamentos Colecalciferol etanercept ranibizumab La neurofibromatosis tipo 1 se asocia con una reducción de 8 a 15 años en la expectativa de vida promedio tanto en hombres como mujeres por neoplasias y causas cardiovasculares principalmente TRATAMIENTO Del Castillo, V., Uranga, R., Zafra, G. (2019). Genética clínica . Ciudad de México : El manual moderno . Poliposis Adenomatosa Familiar Afecta a 1 en 8 000 a 10 000 individuos 1% de los casos de carcinoma colorrectal Tendencia a desarrollar pólipos adenomatosos a lo largo del intestino grueso y recto PAF Malignizarse a Adenocarcinomas Cáncer colorrectal Herencia autosómica dominante y cerca de un tercio de los enfermos corresponde a mutaciones de novo Del Castillo, V. 2019. Genética clínica. Síndromes de cáncer colorrectal Polipósico (pp 1067). Manual Moderno • Edad de inicio: adolescencia hasta la mediana edad. • Pólipos adenomatosos colorrectales. • Cáncer colorrectal. • Cánceres primarios múltiples. Características fenotípicas principales Estos pólipos también aparecen en el tracto gastrointestinal alto, sobre todo en duodeno, y progresan a un tejido maligno en cerca de 10% de los casos. Thompson., T. &. (2016). Genética en medicina (8ª edición). Poliposis adenomatosa familiar (pp. 1003). Elsevier Síntomas La mayoría de las personas con pólipos de colon no tiene síntomas Pólipos en el colon [Internet]. Mayo Clinic. 2021 [citado el 4 de marzo de 2022]. Disponible en: https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/colon-polyps/symptoms-causes/syc-20352875 Síndrome de Gardner Quistes epidermoides Fibromas, que son tumores fibrosos Tumores desmoides Osteomas Es una variante de la PAF. Presentan otros tumores fuera de los órganos gastrointestinales, que pueden incluir los siguientes: Presencia de mutaciones enlínea germinal en el gen APC, localizado en el brazo largo del cromosoma 5 Poliposis adenomatosa familiar [Internet]. American Society of Clinical Oncology. 2020 [citado el 4 de marzo de 2022]. Síndrome de Turcot Se considera una variante de la PAF o del síndrome de Lynch. Se caracteriza por la formación de pólipos intestinales benignos conjuntamente con un tumor primario en el cerebro. Poliposis adenomatosa familiar [Internet]. American Society of Clinical Oncology. 2020 [citado el 4 de marzo de 2022]. Poliposis adenomatosa familiar asociada al gen APC El principal gen causante de la enfermedad es APC (adenomatous polyposis coli), se localiza en 5q22 y codifica para una proteína de 2 843 aminoácidos. Rubio PG. Poliposis adenomatosa familiar. Ed Cont Lab Clín. 2015;21: 91-102. Disponible en: https://www.seqc.es/download/tema/1/2786/587931226/2125264/cms/tema-8-poliposis-adenomatosa-familiar.pdf/ Poliposis adenomatosa familiar asociada al gen APC La pérdida de función de la APC hace que las células afectadas formen focos de displasia en las criptas intestinales, pero esas células no son cancerosas. La evolución maligna se caracteriza por una inestabilidad citogenética que produce la pérdida de grandes segmentos cromosómicos y la pérdida de la heterocigosidad. Las alteraciones genéticas específicas implicadas en esta evolución comprenden: La activación de los oncogenes KRAS o NRAS La desactivación de un gen supresor tumoral en 18q La desactivación del gen TP53 Thompson., T. &. (2016). Genética en medicina (8ª edición). Poliposis adenomatosa familiar (pp. 1004). Elsevier Poliposis adenomatosa familiar asociada al gen APC La mayor parte de las mutaciones lleva a la formación de codones de paro prematuro: Mutaciones sin sentido (28%) Inserciones pequeñas (10%) Deleciones pequeñas (46%) Mutaciones de sentido equivocado (3%) Rearreglos grandes (13%) Mutaciones germinales en la región MCR dan lugar a la forma típica de la enfermedad Mutaciones germinales en los extremos 5’ y 3’ del gen dan lugar a la forma atenuada de la enfermedad Rubio PG. Poliposis adenomatosa familiar. Ed Cont Lab Clín. 2015;21: 91-102. Disponible en: https://www.seqc.es/download/tema/1/2786/587931226/2125264/cms/tema-8-poliposis-adenomatosa-familiar.pdf/ Poliposis adenomatosa asociada al gen MUTYIH Síndrome autosómico recesivo que explica alrededor de 0,5 % de los casos de CCR. La PAM es debida a mutaciones bialélicas en el gen MUTYH Rubio PG. Poliposis adenomatosa familiar. Ed Cont Lab Clín. 2015;21: 91-102. Disponible en: https://www.seqc.es/download/tema/1/2786/587931226/2125264/cms/tema-8-poliposis-adenomatosa-familiar.pdf/ Control y Tratamiento El diagnóstico se realiza por colonoscopia e investigación genética La detección precoz de la PAF, para prevenir el cáncer colorrectal El tratamiento consiste en colectomía total con anastomosis ileoanal Los pacientes con riesgo de PAF deben someterse a una colonoscopia cada 1 o 2 años, a partir de los 10-12 años Es aconsejable que los familiares se realicen las pruebas moleculares para determinar su riesgo Thompson., T. &. (2016). Genética en medicina (8ª edición). Poliposis adenomatosa familiar (pp. 1007). Elsevier Riesgo de Herencia En la población occidental, el riesgo de desarrollar un cáncer colorrectal a lo largo de la vida es del 5% al 6% Los pacientes con un hermano con pólipos adenomatosos, pero sin historia familiar de CC, tienen un riesgo relativo de 1,78. Los pacientes con un familiar de primer grado con cáncer colorrectal tienen un riesgo relativo de 1,72 Este riesgo se eleva a 2,59 Este riesgo se eleva a 2,75 Thompson., T. &. (2016). Genética en medicina (8ª edición). Poliposis adenomatosa familiar (pp. 1008). Elsevier Riesgo de Herencia Si un familiar de primer grado desarrolla un cáncer colorrectal antes de los 44 años, el riesgo relativo es superior a 5. Un paciente con poliposis adenomatosa familiar o con una mutación APC en la línea germinal tiene un riesgo del 50% en cada gestación de tener un hijo afectado con PAF. La ausencia de historia familiar de PAF no excluye el diagnóstico, porque aproximadamente entre el 20% y el 30% de los pacientes tienen una mutación germinal de APC nueva Thompson., T. &. (2016). Genética en medicina (8ª edición). Poliposis adenomatosa familiar (pp. 1008). Elsevier CÁNCER DE MAMA Nussbaum, R., McInnes, R., Willard, H.. (2016). Thompson & Thompson. Genética en Medicina. Barcelona, España: Elsevier. ETIOLOGIA E INCIDENCIA DE LA ENFERMEDAD Mutaciones en genes: *BRCA1 *BRCA2 *TP53 BRCA 1-2 70-80% cáncer de mama familiar CÁNCER DE MAMA Nussbaum, R., McInnes, R., Willard, H.. (2016). Thompson & Thompson. Genética en Medicina. Barcelona, España: Elsevier. Mutacion BRCA 1-2: neoplasias de mama y ovarios (tienen inestabilidad cromosomica y mutaciones en otros genes supresores tumorales) El segundo alelo de BRCA 1 o BRCA 2 pierde su funcion, familias que transmiten en su linea germinal presentan una herencia autosomica dominante de neoplasia Fenotipo e historia natural Mutaciones de BRCA1: Cancer de mama,ovario,prostata,melanoma, de colon Mutaciones de BRCA2: Cancer de mama, ovario, prostata, conductos biliares, vesicula biliar, pancreas, melanoma Control y tratamiento Nussbaum, R., McInnes, R., Willard, H.. (2016). Thompson & Thompson. Genética en Medicina. Barcelona, España: Elsevier. Riesgo de herencia FACTORES DE RIESGO Sexo femenino Edad Historia familiar Incidencia: 1:200 …40 años 1:50…50 años 1:10…70 años 1:6 ..Familiar de primer grado (despues de 55 años) 2:3 antes de 55 anos 3:8 antes de 45 6:4 bilateral Hijo de px con mutación germinal 50% riesgo heredar mutación Nussbaum, R., McInnes, R., Willard, H.. (2016). Thompson & Thompson. Genética en Medicina. Barcelona, España: Elsevier. BIBLIOGRAFIA Del Castillo, V., Uranga, R., Zafra, G. (2019). Genética clínica . Ciudad de México : El manual moderno . Nussbaum, R., McInnes, R., Willard, H.. (2016). Thompson & Thompson. Genética en Medicina. Barcelona, España: Elsevier Pólipos en el colon [Internet]. Mayo Clinic. 2021 [citado el 4 de marzo de 2022]. Disponible en: https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/colon-polyps/symptoms-causes/syc-20352875 Rubio PG. Poliposis adenomatosa familiar. Ed Cont Lab Clín. 2015;21: 91-102. Disponible en: https://www.seqc.es/download/tema/1/2786/587931226/2125264/cms/tema-8-poliposis-adenomatosa-familiar.pdf/ image1.png image2.png image3.png image4.png image5.png image6.png image7.jpeg image8.jpeg image9.png image10.jpeg image11.png image12.png image13.png image14.png image15.png image16.png image17.png image18.png image19.png image20.jpg image21.jpg image22.png image23.png image24.png image25.png image26.png image27.png image28.png image29.png image30.png image31.png image32.png image33.png image34.png image35.png image36.png image37.jpeg image38.jpeg image39.png image40.jpeg image41.png image42.png image43.png image44.jpeg image45.jpeg image46.jpeg image47.jpeg image48.png image49.png
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