Capitulo 3 Inflamación y reparación Robbins

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INFLAMACION
	Respuesta protectora esencial de los tejidos vascularizados frente a infecciones y lesiones tisulares
		aporta celulas y moleculas de defensa del huesped hacia el foco para eliminacion de los agentes lesivos
	Mediadores : leucocitos fagocitos, anticuerposs y proteinas del complemento
	Pasos:
		>Reconocimento del agente dañino por las celulas y moleculas del huesped (macrofagos, celulas dendriticas y mastocitos)
		>Reclutamiento de proteinas plasmaticas y leucocitos de la circulacion al foco del agente
		>Activación de las proteinas plasmaticas y leucocitos tras la destrucción y eliminacion de la sustancia dañina
		>Control y termino de reaccion
		>Reparación del tejido (cuando consigue eliminar los agentes lesivos)
	Tipos:
		Aguda: respuesta rápida (minutos a horas)
			Caracteristicas: Exudacion de liquido y proteinas plasmaticas (edema)
					 Migracion de neutrofilos (PMN)
		Cronica: cuando la respuesta inicial NO consigue eliminar el estimulo
			Caracteristicas: Asociase a destrucción tisular
					 Migracion de macrófagos o linfocitos
					 Proliferacion de vasos sanguineos y fibrosis
Signos cardinales: CALOR, ENROJECIMIENTO (RUBOR), EDEMA (TUMOR), DOLOR y PERDIDA DE FUNCIÓN.	
	Producidos como consecuencia de los cambios vasculares y reclutamiento y activacion de leucocitos
La inflamacion termina cuando el agente dañino se elimina. Luego se activa los mecanismos antiinflamatorios, para controlar la respuesta y evitar que cause lesiones	excesivas al huesped
CAUSAS DE LA INFLAMACION:
	Infecciones (bacterianas, viricas, micóticas, parasitarias)
	Distintos patogenos producen reacciones inflamatorias distintas. (leve > lesion tisular extensa)
	Necrosis tisular: por isquemia, traumatismo y lesiones fisicas o quimicas.
	Cuerpos extraños: por provocar lesiones traumáticas o contienen microbios
	Reacciones inmunitarias (hipersensibilidad) : produción de lesiones en los tejidos del propio paciente
		Enfermedades autoinmunitarias, alergias
	No es posible eliminar los estimulos que provocan las respuestas inflamatorias en este caso.
		Persistentes y dificiles de curar
		Asociada a INFLAMACION CRONICA
RECONOCIMIENTO DE MICROBIOS Y CELULAS DAÑADAS
	Receptores celulares para los microbios : 
		de tipo Toll (TLR) - se localizan en las membranas plasmaticacs y endosomas
				 detectan microbios extracelulares e ingeridos
				 Reconocen patrones moleculares asociados a patogeno (PAMP)
				 Reconocimiento estimula produccion y expresion de citocinas (induce inflamacion), interferones.
	Sensores de la lesion celular : Como consecuencia de una lesion celular, son liberadas algunas moleculas y algunos receptores de estas celulas reconocen esto:
			Ácido úrico (degradacion de ADN), ATP (mitocondria dañada), concentracion reducida de K+ intra. (lesion en la membrana plasmatica) y ADN (liberado en el citoplasma)
		Receptores activan > inflamasoma (induce produción de interleucina 1 - recluta leucocitos e induce inflamacion)
	Proteinas circulantes : Sistema complemento > reacciona frente a los microbios y produce mediadores de la inflamacion.
			Lectina trasnsportadora de manosa - fomenta ingesta de microbios y activacion del sistema complemento
			Colectinas - fomentan fagocitosis
INFLAMACION AGUDA
	Componentes principales:
		>DILATACION y aumento de flujo de vasos pequeños
		>Aumento de PERMEABILIDAD microvascular
		>MIGRACION de lo leucocitos con acumulacion en el foco lesional y posterior activacion para eliminar el agente.
	Reacciones de los vasos sanguineos en la inflamacion aguda
		>Exudación: salida de liquido, proteinas y cél. sanguineas desde el sistema vascular a los tejidos intersticiales 
		>Exudado: liquido extravascular proteico (su presencia implica aumento de permeabilidad durante inflamacion)
		>Trasudado: liquido con escaso contenido proteico, baja densidad. (ultrafiltrado de plasma - consecuencia de desiquilibrio osmotico o hidrostatico de los vasos)
		>Edema: exceso de liquido en el tejido intersticial o cavidades serosas (puede ser exudado o trasudado)
		>Pus: exudado inflamatorio rico en leucocitos (neutrofilos), celulas muertas y microbios
	
	Cambios en el flujo y el calibre de los vasos:
		>Vasodilatacion de arteriolas mediado por histamina (musculo liso vascular)	
			Puede venir precedida de VASOCONSTRICCION transitoria	
			Aumento de FLUJO (calor y eritema) en el foco inflamatorio
		>Aumento de PERMEABILIDAD con salida de exudado hacia tejido extravasculares.
		>Redución de VELOCIDAD DEL FLUJO (estasis) > [externamente se ve como eritema], aumento de VISCOSIDAD
		>En ESTASIS, neutrofilos se acumulan a lo largo del endotelio vascular.
		
	
	Aumento de la permeabilidad vascular
		Mecanismos:
			>Retraccion de las celulas endoteliales : apertura de los espacios interendoteliales (estimulado por HISTAMINA, BRADICININA, LEUCOTRIENOS)
				Principales lugares de aumento rapido de permeabilidad: VENULAS POSCAPILARES
			>Lesión endotelial: en lesiones graves (quemaduras, accion microbiana, neutrofilos adheridos al endotelio)
			>Transcitosis: aumento del transporte de liquidos y proteinas - implicado por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) >fomenta la EXTRAVASACIÓN VASCULAR.
			
	Respuesta de los vasos y ganglios linfáticos
		En condiciones normales: Linfáticos drenan pequeña cantidad de liquido extravascular que sale de los capilares 
		En la inflamación: aumento de flujo linfático (drenaje del edema)
				 Pueden entrar en la linfa también > leucocitos, residuos celulares y microbios
				 Hay proliferacion de estos vasos (compensación)
				 Ganglios linfáticos inflamados suelen aumentar de TAMAÑO (estrías rojizas de una herida cutánea - linfangitis)
	Reclutamiento de los leucocitos a los focos inflamatorios
		función: eliminar los agentes lesivos además de tejido necrótico y sustancias extrañas
		Principales: Neutrófilos y macrófagos
				Neutrófilos: actuan en un reordenamiento del citoesqueleto y ensamblaje enzimatico para provocar una RESPUESTA RAPIDA TRANSITORIA
				Macrófagos: duracion mas prolongada, respuesta lenta (dependen de transcripcion de un gen nuevo) - más presente en la inflamacion crónica
					*Elaboran FACTORES DE CRECIMIENTO > para facilitar la REPARACION	
		Puede generar efectos colaterales> daño tisular y prolongar la inflamacion
	El TRAYECTO de los leucocitos hasta los tejidos es mediado y controlado por moleculas de ADHESION y CITOCINAS.
		Este proceso es divido en fases:
			>Adhesión al endotelio
				*Marginación: Por consecuencia de la estasis sanguinea, los leucocitos quedanse PERIFERICOS al endotelio vascular.
				*Rodamineto: adhesión laxa (débil) entre las cel. endoteliales que se ligan y desprenden > haciendo que los leucocitos van "rodando" en el endotelio (mediado por selectina E y P)
				*Adhesión: mediada por moleculas de adhesion firmes (mediado por integrinas) (expresión aumentada por CITOCINAS)
				
Principales moleculas implicadas en ADHESION y MIGRACION de leucocitos: SELECTINAS e INTEGRINAS
					Selectinas: median interacciones debiles entre leucocitos y endotelio
						Selectina E - endotelio
						Selectina P - plaquetas
						Selectina L - leucocitos
					Integrinas: adhesion firme entre leucocitos y endotelio 
						Con asociacion a quimiocinas, las integrinas hacen con que los leucocitos busquen ALTA AFINIDAD.
			>Migración de los leucocitos a través del endotelio
				Leucocitos se exprimen entre las celulas en las uniones intercelulares (TRANSMIGRACIÓN)
				Succede principalmente en las VENULAS POSCAPILARES
				molecula de adhesion entre la celula endotelial y plaqueta (PECAM-1) - intervienen en los procesos para el pasaje de leucocitos a traves del endotelio.
			PARED CELULAR NO SUFRE DAÑO EN LA TRANSMIGRACION
				
*Quimiotaxia de los leucocitos
		salida de los leucocitos hacia el foco de la lesión (a favor del gradiente quimico)
					sustancias quimioatrayentes:
						>Productos bacterianos		
						>Citocinas (quimiocinas)
						>C5a del sistema complemento
						>leucotrieno B4
	*Los neutrófilospredominam en el infiltrado inflamatorio inicial (6-24h) pero posteriormente se sustituyen por monocitos y macrofagos (24-48h)
Fagocitosis y eliminación del agente lesivo
	Fagocitosis:
		1)RECONOCIMIENTO y union de la particula que se debe ingerir por el leucocito
		2)ATRAPAMIENTO > formacion de vacuola fagocitica
		3)DESTRUCCIÓN o degradacion del material ingerido
			Reconocimiento por receptores fagociticos
				-receptor de manosa (lectina)
				-receptores barredores
				-receptores de diversas opsoninas
					La eficiencia de la fagocitosis AUMENTA mucho cuando los microbios se OPSONIZAN	por proteinas especificas > expresa ALTA AFINIDAD
principales opsoninas: IgG, C3b (sist. complemento), lectina ligadoras de manosa
			
Atrapamiento: hay formacion de PSEUDOPODOS y FAGOSOMA cuando una particula se liga a los receptores de fagocitos
					Posteriormente el fagosoma se fusiona a un lisosoma (fagolisosoma). Durante esto el fagocito libera contenidos de los granulos al espacio extracelular > PROVOCA LESIONES EN TEJIDOS VECINOS
			
			Destrucción intracelular: Gracias a las ERO (especies reactivas del oxigeno), especies reactivas de nitrógeno (derivadas de oxido nitrico) y enzimas lisosomicas.
ERO: se generan dentro del fagolisosoma, donde actuan sobre las celulas sin producir lesion							
Se liberan tras la exposicion a los microbios, quimiocinas y complejos antigeno-anticuerpo o despues de una provocacion fagocitica
	
Oxido nitrico: radicales libres derivados de la reaccion de NO con superoxido atacan y lesionan los lipidos, proteinas y acidos nucleicos de los microbios y celulas del huesped.
Además de su papel microbicida, relaja el musculo liso vascular y fomenta vasodilatacion
Enzimas de los granulos:
	neutrófilos y monocitos contienen granulos llenos de enzimas antimicrobianas y contribuyen a las lesiones tisulares.
			proteasas ácidas > degradan bacterias y residuos celulares
		 	proteasas neutras > degradan componentes celulares (colágeno, membrana basal, fibrina, elastina y cartilago)
			elastasas > degrada factores de virulencia de las bacterias
LESION TISULAR MEDIADA POR LEUCOCITOS (patológico)
	>Ocurre cuando los tejidos afectados o proximos a la infeccion sufren lesiones colaterales (dificil erradicacion)
	>Respuesta inflamatoria inadecuada (autoinmune)
	>Hiperacción frente a sustancias ambientalels (ALERGIAS, ASMA, reacciones a farmacos)
	Los leucocitos causan lesiones en los tejidos mediante la liberación de moleculas lesivas
		>Cuando fagocitos encontran dificultad de digerir una sustancia (inmunocomplejo) ::::desencadena potente activacion y liberacion de grandes cantidades de ENZIMAS de los GRANULOS
		hacia el entorno extracelular.
MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN	
	Sustancias que inician y regulan reacciones inflamatorias
	Los principales tipos celulares que producen MEDIADORES de la inflamacion aguda son los MACRÓFAGOS TISULARES, CELULAS DENDRITICAS y MASTOCITOS (pero si inducidos - plaquetas y neutrofilos tabien son mediadores) - MEDIADORES CELULARES
	Los MEDIADORES ACTIVOS se producen solo en respuesta a microbios o tejidos muertos existentes, permitindo garantizar que la inflamacion solamente se active donde y cuando sea PRECISA.
	La mayor parte de los mediadores duran poco (como forma de control y equilibrio)
	Un mediador puede estimular la liberacion de otros mediadores (activacion del complemento > activa liberacion de histamina y citocina factor de necrosis tumoral y posteriormente activacion de interleucina 1)
AMINAS VASOACTIVAS: HISTAMINA Y SEROTONINA
	Mastocitos: principal fuente de histamina, pero se encuentra tambien en los basofilos y plaquetas.
		Se liberan mediante desgranulacion en respuesta a :
			>lesiones fisicas
			>union de anticuerpos a los mastocitos (hipersensibilidad)
			>produtos del complemento (c3a y c5a - anafilotoxinas)
		HISTAMINA produce DILATACION arteriolar y aumenta PERMEABILIDAD las VENULAS.
		SEROTONINA mediador vasoactivo presente en PLAQUETAS
			funcion: neurotransmisor en el tubo digestivo
Metabolitos del ácido araquidónico
	>Prostaglandina y leucotrienos
	>Estimulos mecánicos, quimicos y fisicos y otros mediadores (c5a) POTENCIAN la liberacion de ácido araquidonico (mediante activacion de fosfolipasas celulares)
		Tras liberarse, conviertese en EICOSANOIDES (sintetizados por Ciclooxigenasa -cox- que producen PROSTAGLANDINA y lipooxigenasas que producen LEUCOTRIENOS
Prostaglandinas
	generada por acciones de la COX-1 y COX-2
		COX-1 esta relacionada a los esimulos inflamatorios y realiza funcion HOMEOSTATICA (equilibrio hidrico y eletrolitico en los rinones)
		COX-2 tambien relacionada a estimulos inflamatorios pero en la mayor parte de los tejidos su concentracion es baja o nula.
	Prostaglandinas mas importantes: PGE2, PGD2, PGF2 (prostaciclina), PGI 2 y TXA2(tromboxano - principal eicosanoide de las plaquetas)
	
	PGD2 - principal prostaglandina elaborada por los mastocitos, junto PGE2
		Produce VASODILATACION, aumento de PERMEABILIDAD de venulas poscapilares, POTENCIA la exudacion y provoca EDEMA.
	
	TXA2 - potente agregante plaquetario y VASOCONSTRICTOR y fomenta TROMBOSIS.
	PGF2 - VASODILATADOR y potente inhibidor plaquetário (evita formacion de trombos)
Leucotrienos
	LTB4 - potente quimiotácticos y activador de neutrofilos, provoca AGREGACION y ADHESION de las celulas al ENDOTELIO VENULAR.
		Participa en la formacion de ERO
	LTD4 y LTE4 - provocan intensa vasoconstriccion, broncoespamo y AUMENTO DE PERMEABILIDAD
Lipoxinas
	Funcion: suprimen la inflamacion porque INHIBEN el reclutamiento de los LEUCOCITOS
			inhiben quimiotaxia de neutrofilos y adhesion al endotelio
PAPEL DE LAS CITOCINAS IMPLICADAS EN LA INFLAMACION AGUDA:
	>Factor de necrosis tumoral (producidos por linf. T y mastocitos) e interleucina 1
		Reclutamiento de leucocitos porque fomentan la adhesión de los leucocitos al endotelio y su migracion a través de los vasos.
	::::funcion en la inflamacion:
		>Activacion endotelial: 
				-aumento de expresion de las moleculas de adhesion endotelial (selectinas E y P)
				-aumento de actividad procoagulante del endotelio
		>Activacion de los leucocitos y otras celulas
				-TNF aumenta respuesta de neutrofilos frente a otros estimulos (endotoxina bacteriana)
				-IL-1 y IL-6 generana Linfocitos Th17 (colaboradores de CD4+)
		>Respuesta de fase aguda sistémica
				IL-1, IL-6 y TNF inducen respuesta de fase aguda sistemica >>>> [Encefalo - fiebre, Higado - Proteinas de fase aguda , Medula òsea - produccion de leucocitos]
		>TNF regula equilibrio energetico > catabolismo de los lipidos y proteinas (suprime el APETITO)
				Contribuye a CAQUEXIA.
QUIMIOCINAS
	>Quimiocinas C-X-C: Interleucina 8, produce activación y quimiotaxia de los neutrofilos con una actividad limitada sobre monocitos y eosinofilos.
	>Quimiocinas C-C: quimioatrayentes para monocitos, eosinofilos (de forma selectiva) , basofilos y linfocitos.
	>Quimiocinas C: especificas para linfocitos
	>QUimiocinas CX3C: potente adhesion y quimioatraccion a los MONOCITOS y linfocitos T.
SISTEMA DEL COMPLEMENTO
	Coleccion de proteinas que intervienen en la proteccion del huesped frente a los microbios y reacciones inflamatorias patologicas
	Proteinas inactivas en el plasma
	Paso fundamental en la activacion del complemento: PROTEOLISIS DE C3
 	Esta degradacion puede ocurrir en 3 vías:
		Via clásica: estimula fijacion de C1 a un anticuerpo combinado a antigeno
		Via alternativa: estimula moleculas de la superficie de los microbios (LPS) en AUSENCIA DE ANTICUERPOS
		Via de las lectinas: lectina transportadora de manosa se une a los hidratos de carbono de los microbios y activa de forma directa c1.
			Las 3 vías culminam en la formacion de C3 CONVERTASA (c3a y c3b) hasta la formacion del complejo de ataque de la membrana (MAC)
Funciones:
	>Inflamacion: c5a, c4a y c3a = estimulan liberacion de HISTAMINA por los mastocitos (aumenta permeabilidad y vasodilatacion)
	>Opsonizacion y fagocitosis = C3b se comporta como opsonina cuando se fija en la pared celular microbiana y fomentaFAGOCITOSIS por neutrofilos y macrofagos
	>Lisis celular = deposito de MAC abre agujeros en la membrana causando muerte osmotica (lisis)
OTROS MEDIADORES DE LA INFLAMACION
	Factor activador de plaquetas (PAF)
		>derivado de fosfolipidos
		>Agregacion plaquetaria, vasoconstriccion y broncoconstriccion
	Productores de coagulacion
		>Coagulacion e inflamacion son procesos vinculados
		>Receptores activados por proteasa (PAR) se activan por trombina y son expresados en los leucocitos
				trombina = potente estimulante de agregacion plaquetaria (proceso de coagulacion)
	Cininas
		> peptido vasoactivo derivados de proteinas plasmaticas que al final producen BRADICININA
		> Bradicinina: aumenta permeabilidad vascular, contraccion del musculo liso
				dilatacion de los vasos y dolor cuando se inyecta en la piel
				Accion de corta duracion (reaccion alergica, anafilaxia)
	Neuropéptidos
		>Secretados por los nervios sensitivos y diversos leucocitos
		>regulan de respuesta inflamatoria
		>Sustancia P (fibras nerviosas del pulmon y tubo digestivo) y neurocinina A
			Funciones sustancia P: Transmision de señales dolorosas, regulacion de presion arterial y estimulacion de secrecion hormonal
						aumenta la permeabilidad vascular.
INFLAMACION SEROSA
	Caracterizada por exudacion de un liquido poco celular hacia espacios creados por las lesiones
	Liquido normalmente no esta infectado por germenes destructivos ni contienen muchos leucocitos
	DERRAME: La acumulacion de este liquido en las cavidades
	Ej: Liquido en las ampollas asociadas a quemadura
INFLAMACION FIBRINOSA
	Caracterizada por extravasaciones vasculares grandes o existe un estimulo procoagulante local
	Aumento de permeabilidad > Fibrinógeno sale de la sangre y se forma FIBRINA (en espacio extracelular)
INFLAMACION SUPURATIVA (PURULENTA) ABSCESO
	Caracterizada por producción de pus
	Causa: infeccion por bacterias que producen necrosis por licuefaccion del tejido
	Ej: Apendicitis aguda
ULCERAS 
	Defecto local o excavación en la superficie de un organo o tejido, causado por desprendimiento de tejido necrotico inflamado.
	Se produce cuando hay necrosis tisular y inflamacion
	Suele encontrarse:
		Mucosa oral
		Mucosa gastrica
		Mucosa intestinal
		Mucosa genitourinaria
		Piel (o tejido subcutaneo de las extremidades inferiores)
	Frecuente COEXISTENCIA inflamacion aguda y cronica 
EVOLUCION DE LA INFLAMACION AGUDA:
	3 evoluciones:
		>Resolucion completa
		>Curación mediante sustitución por tejido conjuntivo (cicatrizacion, o fibrosis)
			Destruccion importante del tejido, cuando el tejido no puede regenerarse o cuando existe mucho EXUDADO de fibrina (que no se puede eliminar de forma adecuada)
		>Inflamación crónica
			no se consigue resolver la respuesta inflamatoria aguda, persistencia del agente o interferencia en la cicatrizacion
INFLAMACION CRÓNICA
	Duracion prolongada (semanas o meses)
	Coexistencia de INFLAMACION, DAÑO TISULAR e INTENTOS DE REPARACION
Causas:
	>Infecciones persistentes: germenes que inducen reaccion de HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO TARDIO
				asociase a inflamacion granulomatosa
	>Enfermedades por hipersensibilidad: Autoantigenos inducen reaccion inmune autoperpetuada y produce inflam. crónica y lesiones tisulares
	Enfermadades alérgicas> respuesta inmune excesiva (asma bronquial)
	>Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos o endógenos
Caracteristicas morfologicas:
	>Infiltrado de células MONONUCLEARES: macrófagos, linfocitos y celulas plasmaticas.
	>Destruccion tisular: Persistencia del agente lesivo
	>Intentos de curacion: sustitucion del tejido lesionado por TEJIDO CONJUNTIVO (realizado por angiogenia y fibrosis)
Mediadores de la inflamacion crónica
	Macrófagos > Contribuyen con la secrecion de citocinas y factores de crecimiento que actuan en diversas celulas mediante destrucción de invasores extraños y tejidos
			y mediante activacion de linfocitos T.
			Semivida de un macrófagos tienen duración de varios meses a años.
			POBLACION DOMINANTE en las 48h de evolucion inflamatoria.
			
			Vías de activacion de macrófagos:
				>Vía clásica: induce por productos microbianos (endotoxinas) (linfocitos Th1)
		Macrofagos activados por esta via PRODUCEN ERO y OXIDO NITRICO
				>Vía alternativa: Inducida por interferon gamma, IL-4 e IL-13 (elaboradas por linfocitos T - Th2)
				Principal funcion: Reparacion tisular, secretan factores de crecimiento (angiogenia), activan los fibroblastos y sintesis de colageno
		 Los productos de los macrófagos activados ELIMINAN agentes lesivos (microbios) e INICIAN el proceso de REPARACION, pero tambien son responsables de gran parte de LESIONES TISULARES en la inflamacion cronica.
			
		*Algunas funciones de los macrófagos son importantes para la PERSISTENCIA de la inflamacion crónica:
			>Secreción de mediadores de la inflamacion (TNF, IL-1, quimiocinas) y eicosanoides.
			>Presentan antigenos a los linfocitos T y responden a señales procedentes de estas células
	
	Linfocitos > microbios y otros antigenos activan a los linfocitos B y T (amplificando y propagando la INFLAMACION CRONICA)	
		Cuando activadas en la inflamacion cronica, suelen ser persistentes y graves
		En trastornos AUTOINMUNITARIOS suelen ser POBLACION DOMINANTE
		
		Linfocitos Th1 y Th17 - implicados en la defensa frente a bacterias, virus y enfermedades autoinmunes
		Linfocitos Th2 - defensa contra infecciones por helmintos y inflamacion alérgica
	Eosinofilos > son abundantes en reacciones inmunes mediadas por IgE y parasitarias
			Presencia de PROTEINA BASICA MAYOR - toxica para parasitos y produce lesion en las celulas
	Neutrófilos > infecciones bacterianas cronicas del hueso (osteomielitis) hay presencia de exudado neutrofilico por meses
			Importancia en lesiones cronicas en los pulmones por tabaco.
INFLAMACION GRANULOMATOSA
	Variante de la crónica, caracterizada por COLECCION DE MACROFAGOS ACTIVADOS, asociados a linfocitos T, ocurrencia de NECROSIS CENTRAL
	Macrófagos se denominam CELULAS EPILIOIDES (aumento de citoplasma)
	Algunos macrófagod pueden se fusionar - CELULAS GIGANTES MULTINUCLEADAS
	
		Tipos de granulomas:
	Granulomas inmunitarios: Respuesta inmune genera granuloma cuando no es posible eliminar el agente lesivo
				Producion de interleucina 2 por los macrofagos
	Granulomas de cuerpo extraño: En respuesta a cuerpos extraños relativamente inertes, NO EXISTE respuesta mediada por linfocitos T
	
	****La tuberculosis es una enfermedad granulomatosa provocada por una infeccion y siempre se deberia DESCARTAR como CAUSA cuando se identifiquen granulomas
EFECTOS SISTÉMICOS DE LA INFLAMACION
	>FIEBRE - debido a prostaglandinas elaboradas
			LPS bacteriano > IL-1 y TNF > ácido araquidonico > Prostaglandina
	>PROTEINAS DE FASE AGUDA - sintetizadas en el higado - efectos beneficos en inflamacion aguda
							 - causa AMILOIDOSIS secundaria en inflamacion crónica
	
	>LEUCOCITOSIS - produción medular aumenta en inflamacion mantenida
	>Otras - aumento de frecuencia cardiaca y presion arterial, menos sudoracion, escalofrios, temblor
REPARACION TISULAR
	Dos tipos de reacciones: 
		>Regeneracion por proliferacion de las celulas residuales (no dañadas)
		>Maduracion de las celulas madres tisulares y deposito de tejido conjuntivo (cicatriz)
	
	Regeneración: Sustitucion de los componentes lesionados por tejidos volvendo a una situacion de normalidad
			Ocurre por media de proliferacion de celulas que superviven a la agresión
			En otros casos la regeneracion se hace por medio de las celulas madres tisulares
			Capacidad LIMITADA
	Deposito de tejido conjuntivo (cicatriz):
			Cuando no hay recuperacion completa, la cicatriz (fibrosa) consigue aportar una ESTABILIDAD ESTRUCTURAL suficiente para que el tejido consiga recuperar la funcion.
		
	Regeneracion de celulas y tejido
			Se basa en la proliferacion celular (regulada por fatores de crecimiento, dependiendo de la integridad de la matriz extracelular y desarrollo de celulas maduras)
			
Proliferacion celular: 
			Tejidos lábiles: celulasse pierden de forma constante y se deben sustituir por nuevas celulas procedentes de cel. madres tisulares que proliferan con rapidez
						Ej: epitelio escamoso de la piel, cavidad oral, vagina, cuello uterino.
			Tejidos estables: constituido por celulas que estan en la fase G0 del ciclo celular, con proliferacion somente en respuesta a una lesion o perdida de masa tisular.
						Ej: parenquima hepatico, pancreas, riñon
			Tejido permanentes: constituido por celulas no proliferativas, lesiones irreversibles
						Ej: Neuronas y celulas musculares cardiacas
		La proliferacion es regulada por:
			>Factores de crecimiento y matriz extracelular
			>factores de crecimiento son producidos por celulas proximas al foco de lesion (macrófagos, cel. epiteliales y estromales)
					*Activan vías de transmision de señales que inducen CAMBIOS en expresion de GENES que EMPUJAN a la celula a seguir con el CICLO CELULAR y apoyan sintesis
					de moleculas y organulos esenciales.
Mecanismos de regeneracion de tejido:
	La recuperacion de la arquitectura normal del tejido solo ocurre si el tejido residual está intacto a nivel ESTRUCTURAL (reseccion quirurgica parcial del higado)
	Por otro lado, se el tejido está dañado por infeccion o inflamacion, se da una recuperacion incompleta, llevando a una CICATRIZ.
Regeneracion hepática
	Proliferacion de hepatocitos residuales y replobacion a partir de celulas progenitoras
	
REPARACION MEDIANTE CICATRIZACION
	Es una respuesta que parchea en lugar de recuperar el tejido.
	>SUSTITUCION DE LAS CELULAS PARENQUIMATOSAS DE CUALQUIER TEJIDO POR COLÁGENO.
Formacion de cicatriz:
	>Lesion
	>Tampón plaquetario
	>Inflamación
	>Proliferacion celular
			-celulas epiteliales responden a factores de crecimiento y migran por encima de la herida para CUBRIRLA
			-celulas endoteliales y vasculares - angiogenia
			-fibroblastos proliferan y migran hacia el foco de lesion, depositan fibras de COLAGENO
			-la combinacion de estos 3 factores forma = TEJIDO DE GRANULACION
	>Remodelacion
		Tejido conjuntivo se reorganiza para generar cicatriz fibrosa estable (2-3 semanas despues de la lesion)
		Con objetivo de aumentar su fuerza y contraerse (enlaces cruzados de colageno)
		
	Curacion por primera intención > cicatriz minima (incisiones quirurgicas)
	Curacion por segunda intencion > heridas grandes que se curan por una combinacion de regeneracion y cicatrizacion
ANGIOGENIA
	Fundamental en la cicatrizacion para desarrollo de CIRCULACION COLATERAL en focos de ISQUEMIA
	Pasos de la angiogenia:
		>Vasodilatacion y aumento de permeabilidad
		>Degradacion de la lamina basal
		>Migracion de las celulas endoteliales hacia el área de daño tisular
		>Proliferacion de las celulas endoteliales
		>Remodelacion de los tubos capilares
		>Reclutamiento de cel. periendoteliales para formacion de VASO MADURO
		>Supresión de proliferacion y migracion endotelial y deposito de membrana basal
	
	Vias de transmision
		Factores de crecimiento: Los VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) estimulan migracion y proliferacion de cel. endoteliales
						Fomenta la VASODILATACION (estimula produccion de NO)
					 Los FGF (factor de crecimiento de fibroblastos) estimulan migracion de macrófagos y fibroblatos a la zona lesionada
		Transmision de señales de Notch: regula ramificacion de los nuevos vasos, garantizando espacio adecuado para irrigar el tejido en curacion
		Enzimas de la MEC: permiten remodelacion y extension de los tubos vasculares
Factores que alteran la reparacion tisular
	>Infeccion : retrasa la cicatrizacion, prolonga inflamacion y puede aumentar lesiones locales
	>Diabetes : causa importante de tipo sistémico en alteracion de cicatrizacion
	>Estado nutricional : Mal nutricion protreica y deficiencia de vit. C retrasan cicatrizacion
	>Glucocorticoides (esteroides) : efectos antiinflamatorios, producion de cicatrices debiles
	>Factores mecánicos : aumento de presión local o la torsión (dehiscencia)
	>Mala perfusión: secundaria a arterosclerosis y diabetes = obstrucion de drenaje venoso (varices venosas), altera cicatrizacion
	>Cuerpos extraños : Dificultan cicatrizacion
	>Localizacion de la herida
Cicatrizacion excesiva
	Formacion excesiva puede producir cicatrices hipertróficas (lesion termica o traumatica en las capas profundas de la dermis) y QUELOIDES (tejido cicatricial supera las margenes de la herida orginal y NO REGRESA)
	Granulacion exuberante : bloquea reepitelizacion
FIBROSIS EN ORGANOS PARENQUIMATOSOS
	Deposito excesivo de colágeno y otros componentes de la MEC en un tejido
	Inducido por estimulos lesivos persistentes (infecciones cronicas y reacciones inmunitarias - perdida de tejido)
	Puede provocar DISFUNCION importante del organo (insuficiencia)
		Ej: Cirrosis hepática, esclerosis sistémica, fibrosis pulmonar, nefropatia terminal y pericarditis constrictiva.