Genética Clínica

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Genética clínica
EL LIBRO MUERE CUANDO LO FOTOCOPIA
AMIGO LECTOR:
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En ella, su autor ha vertido conocimientos, experiencia y mucho trabajo. El editor
ha procurado una presentación digna de su contenido y está poniendo todo su empe-
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Al fotocopiar este libro, el autor y el editor dejan de percibir lo que corresponde a la
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zo del autor y del editor.
La reproducción no autorizada de obras protegidas por el derecho de autor no sólo
es un delito, sino que atenta contra la creatividad y la difusión de la cultura.
Para mayor información comuníquese con nosotros:
Genética clínica
VICTORIA DEL CASTILLO RUIZ
Jefa del Departamento de Genética Humana, 
Instituto Nacional de Pediatría, Facultad de Medicina, 
Universidad Nacional Autónoma de México
RAFAEL DULIJH URANGA HERNÁNDEZ
Médico Genetista, 
Profesor titular de la Asignatura de 
Genética Clínica, Facultad de Medicina, 
Universidad Nacional Autónoma de México
GILDARDO ZAFRA DE LA ROSA
Jefe del Departamento de Genética, 
Hospital Español de México, Facultad de Medicina, 
Universidad Nacional Autónoma de México
Dr. Carlos A. Mendoza Murillo
es marca registrada de 
Editorial El Manual Moderno S.A. de C.V
.
Editorial El Manual Moderno, S.A. de C.V.,
Av. Sonora núm. 206,
Col. Hipódromo,
Deleg. Cuauhtémoc,
06100 México, D.F.
quejas@manualmoderno.com
(52-55)52-65-11-00
info@manualmoderno.com@
Director editorial y de producción:
Dr. José Luis Morales Saavedra
 Editora asociada:
Lic. Vanessa Berenice Torres Rodríguez
 Portada:
 
D.R. 2012 por Editorial El Manual Moderno, S.A de C.V.
ISBN: 978-607-448-251-5
Genética clínica 
ISBN: 978-607-448-252-2 versión electrónica
Todos los derechos reservados. Ninguna parte de
esta publicación puede ser reproducida, almacenada
en sistema alguno de tarjetas perforadas o transmitida
por otro medio —electrónico, mecánico, fotocopiador
registrador, etcétera— sin permiso previo por escrito
de la Editorial.
Miembro de la Cámara Nacional
de la Industria Editorial Mexicana, Reg. núm. 39
DG. Víctor Hugo Gonzalez Antele
 Genética clínica / Victoria del Castillo Ruiz, Rafael Dulijh Uranga 
 Hernández, Gildardo Zafra de la Rosa. -- México : Editorial El 
 Manual Moderno, 2012. 
 x ii , . 
 
 Incluye índice 
 ISBN 978-607-448-251-5 
 ISBN 978-607-448-252-2 (versión electrónica) 
 
 1. Genética médica – Sinopsis, etc. 2. Desórdenes genéticos – 
 Sinopsis, etc. 3. Metabolismo, Errores innatos del – Sinopsis, etc. 
 4. Polimorfismo genético – Sinopsis, etc. I. Castillo Ruiz, Victoria 
 del. II. Uranga Hernández, Rafael Dulijh. III. Zafra de la Rosa, 
 Gildardo. 
 
616.042-scdd21 Biblioteca Nacional de México 
Dra. Carmen Aláez Verson
Jefa del Laboratorio de Biología Molecular. Instituto
Nacional de Diagnóstico y Referencia Epidemioló-
gicos, (InDRE).
Tema selecto de genética II
Dr. Miguel Ángel Alcántara Ortigoza 
Jefe del Laboratorio de Biología Molecular,
Departamento de Genética Humana, Instituto Nacio-
nal de Pediatría. 
Anexo III del Capítulo 2, Anexos I y II del Capítulo 6
Dra. María Elisa Alonso Vilatela
Jefa del Departamento de Genética. Instituto Nacional
de Neurología y Neurocirugía Dr. Manuel Velasco
Suárez.
Capítulo 8 y Anexo II del Capítulo 8
Dra. Claudia Álvarez Carreño
División de Inmunogenética, Departamento de
Trasplantes, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y
Nutrición “Salvador Zubirán”
Tema selecto de genética IV
Dr. Adolfo Aguayo Gómez
Departamento de Genética, Instituto Nacional de
Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”
Anexo VI del Capítulo VII
Dra. Ma. Antonieta de Jesús Aráujo Solís
Jefe del Departamento Clínico de Genética Médica.
Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo
XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.
Anexos II y III del Capítulo 5
Dr. Diego J. Arenas Aranda
Unidad de Investigación Médica en Genética Humana,
UMAE Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional
Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social
Capítulos 2 y 12 y Anexo IV del Capítulo 2
M. en C. Jazmín Arteaga Vázquez
Departamento de Genética, Instituto Nacional de
Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”
Anexos I y IV del Capítulo VII
Dr. Jaime Berumen Campos
Jefe del Laboratorio de Medicina Genómica,
Departamento de Medicina Experimental, Facultad de
Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México,
Hospital General de México, OD.
Tema selecto de genética VII
Dr. Antonio Bravo Oro 
Departamento de Neurología. División de Pediatría.
Hospital Central Dr. Ignacio Morones Prieto
Capítulo 11 y Anexo II del Capítulo 11
Dra. Alessandra Carnevale Cantoni
Directora de Investigación, Instituto Nacional de
Medicina Genómica.
Capítulo 13
M. en C. Beatriz Castrejón Gallegos
Unidad de Investigación Médica en Genética Humana,
Hospital de Pediatría. Centro Médico Nacional Siglo
XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social
Anexo IV del Capítulo 12
M. en C. Ricardo Martín Cerda Flores. 
Facultad de Enfermería, Universidad Autónoma de
Nuevo León.
Anexo II del Capítulo 2
Dr. Daniel Cervantes García
Centro de Investigación y Desarrollo en Ciencias de la
Salud, Universidad Autónoma de Nuevo León
Capítulo 14
M. en C. Alicia B. Cervantes Peredo
Servicio de Genética, Hospital General de México, OD
y Facultad de Medicina, Universidad Nacional
Autónoma de México.
Capítulos 2 y 9, Anexo I del Capítulo 2 y Tema selecto de
genética I
Dra. Victoria Del Castillo Ruíz 
Jefa del Departamento de Genética Humana, Instituto
Nacional de Pediatría, Facultad de Medicina,
Universidad Nacional Autónoma de México
Capítulos 3, 6 y 11, Anexos I, II y III del Capítulo 3 y
Anexos I y II del Capítulo 11
Dra. María del Carmen Esmer Sánchez
Departamento de Enseñanza e Investigación, Hospital
Central “Dr. Ignacio Morones Prieto”, San Luís Potosí
Capítulo 11 y Anexo I del Capítulo 11
Dr. Hilario Flores Aguilar
Investigador, Laboratorio de Biología Molecular y
Encargado del Área Informática, Departamento de
Inmunología e Inmunogenética, Instituto Nacional de
Diagnóstico y Referencia Epidemiológicos, (InDRE)
Tema selecto de genética II
Colaboradores
V
VI Colaboradores
Dr. Francisco Flores Ramírez
Departamento de Genética, Hospital Infantil de
México Federico Gómez
Anexo I del Capítulo 5 y Anexo IV del Capítulo 6
Dra. Sara Frías Vázquez
Investigador en Ciencias Médicas, Laboratorio de
Citogenética, Departamento de Investigación en
Genética Humana, Instituto Nacional de Pediatría
Capítulo 4 y Anexo III del Capítulo IV
Dra. Constanza García Delgado
Departamento de Genética, Hospital Infantil de
México Federico Gómez
Anexo I del Capítulo 5 y Anexo IV del Capítulo 6
Dra. Laura Gómez Laguna
Servicio de Genética, Hospital General de México, OD
y Facultad de Medicina, Universidad Nacional
Autónoma de México
Capítulo 9
Dra. Ariadna Estela González del Ángel 
Subdirectora de Investigación Médica. Instituto
Nacional de Pediatría. 
Anexo III del Capítulo 2 y Anexo III del Capítulo 3
Dra. María de Lourdes González del Rincón
Médico Genetista. Departamento de Genética
Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía
Manuel Velasco Suárez
Capítulo 8 y Anexo I del Capítulo 8
Dra. Clara Gorodezky Lauferman
Jefa del Departamento de Inmunología e
Inmunogenética, Instituto Nacional de Diagnóstico y
Referencia Epidemiológicos, (InDRE). Presidenta del
Consejo Directivo de la Fundación Comparte Vida,
A.C., 
Tema selecto de genética II
Dr. Julio Granados Arriola
División de Inmunogenética, Departamento de
Trasplantes, Instituto Nacional
de Ciencias Médicas y
Nutrición “Salvador Zubirán”
Tema selecto de genética IV
Dra. Patricia Grether González
Médica cirujana especialista en Genética Médica. Jefa
del Departamento de Genética del Instituto Nacional
de Perinatología
Capítulo 13
Dr. Mariano Guardado Estrada
Unidad de Medicina Genómica, Hospital General de
México O. D. Departamento de Medicina Experimen-
tal, Facultad de Medicina, Universidad Nacional
Autónoma de México.
Tema selecto de genética VII
M. en C. Roberto Guevara Yáñez
Director del Laboratorio de Análisis Clínicos y
Citogenéticos BIOGEN.
Anexo II del Capítulo 4
Dr. Luis Felipe Guzmán Rodríguez
División de Genética, Centro de Investigación
Biomédica de Occidente, Instituto Mexicano del
Seguro Social. Centro Universitario de Ciencias de la
Salud, Universidad de Guadalajara. Guadalajara,
Jalisco, México.
Anexo IV. Capítulo 5
Dr. Jorge Luis Hernández Arriaga
Centro de Investigaciones en Bioética. Universidad de
Guanajuato
Tema selecto de genética VI
Dr. Juan Carlos Huicochea Montien
Departamento Clínico de Genética Médica. Hospital
de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI,
Instituto Mexicano del Seguro Social.
Anexos II y III del Capítulo 5
Dra. Bertha Ibarra Cortés 
División de Genética, Centro de Investigación
Biomédica de Occidente, Instituto Mexicano del
Seguro Social. Centro Universitario de Ciencias de la
Salud, Universidad de Guadalajara. Guadalajara,
Jalisco, México.
Anexo IV del Capítulo 5
Dra. Eligia Juárez Torres
Unidad de Medicina Genómica, Hospital General
de México O. D. Departamento de Medicina
Experimental, Facultad de Medicina, Universidad
Nacional Autónoma de México.
Tema selecto de genética VII
Dra. Silvia Jiménez-Morales
Laboratorio de Inmunogenómica y Enfermedades
Metabólicas, Instituto Nacional de Medicina
Genómica
Anexo II del Capítulo VII
Dra. Susana Kofman Alfaro
Servicio de Genética, Hospital General de México, O.
D. Facultad de Medicina Universidad Nacional
Autónoma de México
Capítulos 9 y 10
Dra. Alejandra Lara Mejía
División de Inmunogenética, Departamento de
Trasplantes, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y
Nutrición “Salvador Zubirán”
Tema selecto de genética IV
Dra. Esther Lieberman Hernández
Departamento de Genética Humana, Instituto
Nacional de Pediatría, Facultad de Medicina,
Universidad Nacional Autónoma de México
Capítulo 11 y Anexo II del Capítulo 11
Dr. Saúl Lira Albarrán
Departamento de Biología de la Reproducción “Dr.
Carlos Gual Castro”, Instituto Nacional de Ciencias
Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”
Capítulo 10
Colaboradores VII
Dr. Ruben Lisker Yourkowitzky
Profesor Emérito de la UNAM, Dirección de
Investigación del Instituto Nacional de Ciencias
Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”
Capítulo 1
QFB. María A. López Hernández
Departamento de Genética, Instituto Nacional de
Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”
Anexo VI del Capítulo VII
Dra. Marisol López López
Departamento de Sistemas Biológicos, División de
Ciencias Biológicas y de la Salud. Universidad
Autónoma Metropolitana, Unidad Xochimilco
Capítulo 2, Anexo I del Capítulo 2 y Tema selecto de
genética I
Dra. Eunice López Muñoz
Unidad de Investigación Médica en Genética Humana,
Hospital de Pediatría. Centro Médico Nacional Siglo
XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social
Anexo III del Capítulo 12
Dra. Leonora Luna Muñoz
Departamento de Genética, Instituto Nacional de
Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”
Anexo I del Capítulo VII
Dr. Carlos Manzano Sierra
Departamento de Genética, Hospital Infantil de
México Federico Gómez
Anexo I del Capítulo 5
Dra. Gabriela Martínez Cortes
Instituto de Investigación en Genética Molecular,
Centro Universitario de la Ciénega, Universidad de
Guadalajara (CUCI-UdeG)
Anexo I del Tema selecto de genética V
Dr. Julio Mayorga Camargo
Departamento de Biología de la Reproducción “Dr.
Carlos Gual Castro”, Instituto Nacional de Ciencias
Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”
Capítulo 10
Dr. Juan Pablo Méndez Blanco 
Unidad de Investigación en Obesidad, Instituto
Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador
Zubirán”
Anexo V del Capítulo VII
M. en C. Dra. Bertha Molina Álvarez
Laboratorio de Citogenética, Departamento de
Investigación en Genética Humana, Instituto Nacional
de Pediatría
Capítulo 4
M. en C. Nancy Monroy Jaramillo
Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía
Manuel Velasco Suárez
Anexo I del Capítulo 2 y Tema selecto de genética I
Dra. Verónica Fabiola Morán Barroso
Jefa del Departamento de Genética, Hospital Infantil
de México Federico Gómez
Anexo I del Capítulo 5 y Anexo IV del Capítulo 6
Dr. Osvaldo M. Mutchinick Baringoltz 
Jefe del Departamento de Genética, Instituto Nacional
de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”
Universidad Nacional Autónoma de México.
Capítulo 7 y Anexo I del Capítulo 7
Dra. Karem Nieto Martínez 
Servicio de Genética, Hospital General de México, OD
y Facultad de Medicina, Universidad Nacional
Autónoma de México
Capítulo 9
Dra. Lorena Orozco Orozco
Departamento de Biología Molecular, Instituto
Nacional de Pediatría, SSA
Anexo II del Capítulo VII
Dr. David José Dávila Ortíz de Montellano
Médico Genetista. Departamento de Genética
Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía
Manuel Velasco Suárez
Capítulo 8 y Anexo III del Capítulo 8
Dra. Rocío Ortiz López
Centro de Investigación y Desarrollo en Ciencias de la
Salud, Universidad Autónoma de Nuevo León
Capítulo 14
Dra. Rosenda Isabel Peñaloza Espinosa
Departamento de Sistemas Biológicos, Universidad
Autónoma Metropolitana, Unidad Xochimilco
Capítulo 2 y Anexo II del Capítulo 2
Dr. Francisco Javier Perea Díaz
División de Genética, Centro de Investigación
Biomédica de Occidente, Instituto Mexicano del
Seguro Social. Centro Universitario de Ciencias de la
Salud, Universidad de Guadalajara.
Anexo IV del Capítulo 5
Biol. Fernanda Pérez Villagomez
Encargada del área de preservación. Departamento de
Inmunología e Inmunogenética, Instituto Nacional de
Diagnóstico y Referencia Epidemiológicos, (InDRE)
Tema selecto de genética II
Dra. Ma. Guadalupe Quiñonez Silva
Unidad de Investigación Médica en Genética Humana,
Hospital de Pediatría. Centro Médico Nacional Siglo
XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social
Anexo I del Capítulo 12
QFB. Miguel Ángel Ramírez Fernández
Huella Génica S.A. de C.V.
Tema selecto de genética VII
M. en C. Sandra Elena Ramos Ángeles
Departamento de Investigación en Genética Humana,
Instituto Nacional de Pediatría, 
Capítulo 4 y Anexo III del Capítulo 4
Dr. en C. Héctor Rangel Villalobos
Instituto de Investigación en Genética Molecular,
Centro Universitario de la Ciénega, Universidad de
Guadalajara (CUCI-UdeG)
Tema selecto de genética V y Anexo I del Tema selecto de
genética V
Dr. Miguel Ángel Reyes Servín
División de Inmunogenética, Departamento de
Trasplantes, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y
Nutrición “Salvador Zubirán”
Tema selecto de genética IV
Biol. Danaeé Rodríguez Uribe
Encargada de Histocompatibilidad. Departamento de
Inmunología e Inmunogenética, Instituto Nacional de
Diagnóstico y Referencia Epidemiológicos, (InDRE)
Tema selecto de genética II
Biol. Alfredo de Jesús Rodríguez Gómez
Departamento de Investigación en Genética Humana,
Instituto Nacional de Pediatría, 
Capítulo 4
Dr. Augusto Rojas Martínez
Centro de Investigación y Desarrollo en Ciencias de la
Salud, Universidad Autónoma de Nuevo León
Capítulo 14
M. en C. Ruth Ruíz-Esparza Garrido
Unidad de Investigación Médica en Genética Humana,
Hospital de Pediatría. Centro Médico Nacional Siglo
XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social
Anexo IV del Capítulo 12
Dra. Martha Eugenia Ruiz Tachiquín
Unidad de Investigación Médica en Genética Humana,
Hospital de Pediatría. Centro Médico Nacional Siglo
XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social
Anexo V del Capítulo 12
Dr. Fabio Abdel Salamanca Gómez.
Titular de la Coordinación de Investigación en Salud,
Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto
Mexicano del Seguro Social
Capítulo 12
M. en C. Silvia Rosalía Sánchez Sandoval
Departamento de
Investigación en Genética Humana,
Instituto Nacional de Pediatría, 
Capítulo 4 y Anexo III del Capítulo 4
Dr. Rafael Dulijh Uranga Hernández
Médico Genetista, Profesor titular de la Asignatura de
Genética Clínica, Facultad de Medicina, Universidad
Nacional Autónoma de México
Anexo VI del Capítulo 12
Dr. Luis F. Valdés Corona
División de Inmunogenética, Departamento de
Trasplantes, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y
Nutrición “Salvador Zubirán”
Tema selecto de genética IV
Biol. Alejandra Vázquez Abundes
Encargada de Citofluorometría y Acreditación.
Departamento de Inmunología e Inmunogenética,
Instituto Nacional de Diagnóstico y Referencia
Epidemiológicos, (InDRE)
Tema selecto de genética II
M. en C. José Velázquez Aragón. 
Laboratorio de Biología Molecular. Instituto Nacional
de Pediatría. Facultad Mexicana de Medicina de la
Universidad la Salle.
Anexo III del Capítulo 2
M. en C. Ana Claudia Velázquez Wong
Unidad de Investigación Médica en Genética Humana,
Hospital de Pediatría. Centro Médico Nacional Siglo
XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social
Anexo II del Capítulo 12
Dr. Carlos Alberto Venegas Vega
Médico Especialista en Genética Médica, Servicio de
Genética, Hospital General de México, O. D.
Capítulo 10, Tema selecto de genética III
Dra. María Teresa Villarreal Molina
Dirección de Investigación, Instituto Nacional de
Medicina Genómica
Anexo III del Capítulo VII
Dr. Camilo E. Villarroel Cortés
Departamento de Investigación en Genética Humana,
Instituto Nacional de Pediatría,
Capítulo 4 y Anexo I del Capítulo 4
Dra. Emiy Yokoyama Rebollar
Departamento de Investigación en Genética Humana,
Instituto Nacional de Pediatría
Capítulo 6 y Anexo III del Capítulo 6
Dr. Gildardo Zafra de la Rosa
Jefe del Departamento de Genética, Hospital Español
de México, Facultad de Medicina, Universidad
Nacional Autónoma de México
Capítulo 5
VIII Colaboradores
IX
Prólogo
Opiniones y hablares de hoy día, ya catalogan como empre-
sa riesgosa y acto de valentía, la elaboración y ulterior publi-
cación, a la manera tradicional, del libro científico. Augures
de mal agüero predicen su pronta y definitiva sumisión ante
el tan mal llamado libro electrónico. Por fortuna, aún preva-
lecemos quienes por convicción sostenemos que la obra
científica impresa en papel de calidad tipográfica, obviamen-
te a tono con los dictados tecnológicos modernos, perdura-
rán como fuente permanente y privilegiada de información
y referencia, y por lo tanto, instrumento principal para el
aprendizaje sólido y a profundidad y única manera de
cimentar el saber. La lectura concentrada del libro científico,
sea o no de intención e índole didáctica, es pues requisito
ineludible para sustentar y dar sentido a cualquier informa-
ción de último minuto obtenida mediante la ya omnipresen-
te parafernalia digital. Más que leer en línea conviene hacer-
lo línea por línea.
Es pues motivo de alabanza y hora de saludar a la
parición de esta nueva aportación al conocimiento de la
vertiente clínica de las ciencias de la genética.
Antecedente claro de este nuevo libro lo son las tres edi-
ciones de la obra que con igual título emanara del talento
y la visión de J. Jesús Guízar Vázquez, con la colabora-
ción de expertos allegados. Cometido necesariamente
pluriautorial, dada la enorme diversidad de nociones y
habilidades involucradas, ambas obras comparten coau-
tores, si bien no en todos los casos disertan acerca de los
mismos tópicos. Alternan con ellos genetistas de la nueva
hornada, investigadores en específicas áreas de nuevo
conocimiento, tecnología y habilidades. Porque casi ine-
vitablemente, en los tiempos que corren en el ámbito
científico, progreso implica parcelación.
Es decir, la tasa evolutiva actual de las ciencias genéti-
co-genómicas es de tal enormidad, que no basta ya la
permanente actualización nocional y de habilidades. No
es raro que novedades tecnológicas incuben una nueva
área de especialización profesional. Tampoco resulta
pues aventurado, predecir prontas ediciones subsecuen-
tes de esta importante obra.
Porque sin duda alguna, Genética Clínica de los doc-
tores Victoria del Castillo-Ruiz, Rafael D. Uranga-
Hernandez y Gildardo Zafra-de la Rosa, por sus altos
méritos, ingresa hoy al universo de los libros imprescin-
dibles para quienes, en una calidad u otra, se desempe-
ñan, o viven en necesidad de saber más de esta no por
añosa menos actual área de la medicina de hoy.
Silvestre Frenk
XI
Dedicatoria
A mi familia por su estímulo y apoyo incondicional para realizar esta obra.
A mi gran amigo el Dr. Jesús Guízar Vázquez (QEPD) por haberme invitado a participar en sus proyectos de difu-
sión de la Genética Clínica.
A la Dra. Ma. Elena Castillo Romero (QEPD) y al Dr. Gildardo Espinosa de Luna del Departamento de Embriología
de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Autónoma de México por el esfuerzo realizado para la ense-
ñanza de la Genética Clínica en la carrera de Medicina.
A mis pacientes por ser siempre un reto y gran incentivo de estudio. 
Dra. Victoria del Castillo Ruíz.
Poco son los momentos que tenemos en la vida para honrar a quien lo merece y nunca las circunstancias parecen ser
suficientes. No somos muchos lo que hemos tenido la oportunidad de conocer a un verdadero maestro, y aunque
podemos ofrecer muchas acepciones al término, yo me quedo con la siguiente: “persona sabia, con la suficiente humildad
para compartir su conocimiento, con la capacidad para graduar la dosis exacta de disciplina y cordialidad para formar
a un ser humano”.
En cada línea de la presente obra, se aprecia su injerencia, pues como si se tratara de transmisión mendeliana, gene-
tistas de varias generaciones vertieron su conocimiento de la misma forma en que él lo hacía. Dentro de sus anhelos
e inquietudes, muchas veces compartidos, nos motivaba a tener siempre la mente inquieta, aportando a la construc-
ción del conocimiento.
Su legado perdurará en la genética clínica del país y es un ejemplo claro de la fortaleza de la intelectualidad mexicana,
base de la subsistencia de nuestra tan golpeada patria.
Con respeto y agradecimiento, se dedica esta obra a la memoria del Dr. J. Jesús Guízar Vázquez.
Dr. R. Dulijh Uranga H.
A J. Jesús Guízar Vázquez.
Es justo reconocer en esta obra al Dr. José de Jesús Guízar Vázquez, quien logró conjuntar la labor editorial de más
de 70 especialistas en genética, con el fin crear una obra accesible, didáctica y actualizada, dirigida especialmente a los
estudiantes de medicina, pero también de utilidad para los médicos generales y especialistas.
En todo momento de la creación de esta obra lo recordamos como el sembrador editorial de la genética clínica en
México.
A la Maestra María Elena Castillo y del Dr. Gildardo Espinosa de Luna.
La asignatura de Genética Clínica en la Facultad de Medicina de la UNAM, se instituyó gracias a la apertura y disposi-
ción de la Maestra María Elena Castillo y del Dr. Gildardo Espinosa de Luna, quienes pusieron todo su entusiasmo, 
trabajando junto con los profesores para el óptimo desarrollo del programa del Curso. Posteriormente continuaron
manteniendo su participación e interés para mejorar el contenido. Desafortunadamente la muerte sorprendió a María
Elena, a quien recordamos por su fino trato, siempre vigorosa, entusiasta y alegre.
El Dr. Gildardo Espinosa de Luna ha continuado la labor y ahora contamos con su participación y estímulo para
llevar al cabo esta obra, de la cual se debe sentir orgulloso puesto que él la inició y la impulsó; queda en nosotros nuestro
más sincero reconocimiento.
Dr. Gildardo Zafra de la Rosa.
XIII
Contenido
Colaboradores...........................................................................................................................................................V
Prólogo....................................................................................................................................................................IX
Dedicatoria.......................................................................................................................................................XI
Capítulo 1. Importancia de la genética en medicina....................................................................................................1
Ruben Lisker Yourkowitzky
Capítulo 2. Bases moleculares de la herencia............................................................................................................11
Alicia B. Cervantes Peredo, Marisol López López, 
Diego J. Arenas Aranda, Rosenda I. Peñaloza Espinosa
ANEXO I. Variación genética humana.............................................................................................................39
Marisol López López, Alicia B. Cervantes Peredo, Nancy Monroy Jaramillo
ANEXO II. DNA mitocondrial humano: polimorfismo y variabilidad en las poblaciones.................................45
Rosenda I. Peñaloza Espinosa, Ricardo M. Cerda Flores
ANEXO III. Fundamentos y aplicaciones de las principales técnicas 
de diagnóstico molecular en enfermedades mendelianas............................................................49
Miguel Ángel Alcántara Ortigoza, Ariadna Estela González del Ángel, 
José Velázquez Aragón
ANEXO IV. Telómero y telomerasa..................................................................................................................59
Diego J. Arenas Aranda
Capítulo 3. Nosología genética.................................................................................................................................63
Victoria del Castillo Ruíz
ANEXO I. Árbol genealógico en la historia genética........................................................................................85
Victoria del Castillo Ruíz
ANEXO II. Otros diagramas familiares............................................................................................................91
Victoria del Castillo Ruíz
ANEXO III. Abordaje del paciente dismorfológico..........................................................................................95
Victoria del Castillo Ruíz, Ariadna González del Ángel
Capítulo 4. Patología cromosómica.........................................................................................................................101
Sara Frías Vázquez, Bertha Molina Álvarez, Alfredo de Jesús Rodríguez Gómez,
Sandra Elena Ramos Ángeles, Silvia Rosalía Sánchez Sandoval, Camilo Villarroel
ANEXO I. Características clínicas de las autosomopatías...............................................................................127
Camilo Villarroel
ANEXO II. Técnicas de citogenética convencional.........................................................................................133
Roberto Guevara Yáñez
ANEXO III. Citogenética molecular...............................................................................................................141
Sara Frías, Sandra Elena Ramos Ángeles, Silvia Rosalía Sánchez Sandoval
Capítulo 5. Herencia mendeliana: parte I ...............................................................................................................147
Gildardo Zafra de la Rosa
ANEXO I. Acondroplasia..............................................................................................................................155
Verónica Fabiola Morán Barroso, Constanza García Delgado, 
Carlos Manzano Sierra, Francisco Flores Ramírez
ANEXO II. Neurofibromatosis tipo 1.............................................................................................................161
Ma. Antonieta de Jesús Araujo Solís, Juan Carlos Huicochea Montien
ANEXO III. Síndrome de Marfan..................................................................................................................165
Ma. Antonieta de Jesús Araujo Solís, Juan Carlos Huicochea Montien
ANEXO IV. Anemia drepanocítica.................................................................................................................169
Bertha Ibarra, Luis Felipe Guzmán, F. Javier Perea
Capítulo 6. Herencia mendeliana: parte 2...............................................................................................................171
Victoria del Castillo Ruíz, Emiy Yokoyama Rebollar
ANEXO I. Distrofia muscular de Duchenne y Becker....................................................................................187
Miguel Ángel Alcántara Ortigoza
ANEXO II. Hemofilia tipo A..........................................................................................................................193
Miguel Ángel Alcántara Ortigoza
ANEXO III. Raquitismo hipofosfatémico ligado al X.....................................................................................199
Emiy Yokoyama Rebollar
ANEXO IV. Síndrome de Rett.......................................................................................................................203
Constanza García Delgado, Verónica Fabiola Morán Barroso, Francisco Flores Ramírez
Capítulo 7. Herencia multifactorial.........................................................................................................................207
Osvaldo Mutchinick Baringoltz
ANEXO I. Malformaciones congénitas...........................................................................................................215
Osvaldo M. Mutchinick, Jazmín Arteaga Vázquez,
Leonora Luna Muñoz
ANEXO II. Genómica del asma.....................................................................................................................221
Lorena Orozco, Silvia Jiménez-Morales
ANEXO III. Genética de la diabetes mellitus tipo 2.......................................................................................227
María Teresa Villarreal Molina
ANEXO IV. Genética de la hipertensión arterial esencial...............................................................................231
Jazmín Arteaga Vázquez
ANEXO V. Genética de la obesidad...............................................................................................................235
Juan Pablo Méndez Blanco
ANEXO VI. Genómica de la osteoporosis......................................................................................................239
María Aurelia López Hernández, Adolfo Aguayo Gómez
Capítulo 8. Mecanismos no clásicos de herencia.....................................................................................................243
María Elisa Alonso Vilatela, María de Lourdes González del Rincón,
David José Dávila Ortiz de Montellano
XIV Contenido
Contenido XV
ANEXO I. Síndrome de Prader Willi.............................................................................................................261
María de Lourdes González del Rincón
ANEXO II. Enfermedad de Huntington.........................................................................................................263
María Elisa Alonso Vilatela
ANEXO III. Enfermedad mitocondrial...........................................................................................................265
David José Dávila Ortiz de Montellano
Capítulo 9. Aspectos genéticos, moleculares y celulares de la diferenciación gonadal................................... .....269
Susana Kofman Alfaro, Karem Nieto Martínez, 
Laura Gómez Laguna, Alicia Cervantes Peredo
Capítulo 10. Desórdenes del desarrollo sexual.......................................................................................................281
Susana Kofman Alfaro, Julio Mayorga Camargo,
Carlos Alberto Venegas Vega, Saúl Lira Albarrán
Capítulo 11. Errores innatos del metabolismo.........................................................................................................295
María del Carmen Esmer Sánchez, Antonio Bravo Oro,
Esther Lieberman Hernández, Victoria del Castillo Ruíz
ANEXO I. Fenilcetonuria...............................................................................................................................323
María del Carmen Esmer Sánchez, Victoria del Castillo Ruíz
ANEXO II. Mucopolisacaridosis con terapia de reemplazo enzimático..........................................................327
Victoria del Castillo Ruíz, Antonio Bravo Oro,
Esther Lieberman Hernández
Capítulo 12. Genética y cáncer...............................................................................................................................333
Diego J. Arenas Aranda, Fabio Abdel Salamanca Gómez
ANEXO I. Cáncer familiar.............................................................................................................................341
Ma. Guadalupe Quiñonez Silva
ANEXO II. Estudios citogenéticos en cáncer..................................................................................................345
Ana Claudia Velázquez Wong
ANEXO III. Cáncer de mama........................................................................................................................349
Eunice López Muñoz
ANEXO IV. Genómica y proteómica en cáncer..............................................................................................353
Beatriz Castrejón Gallegos, Ruth Ruíz Esparza Garrido
ANEXO V. Virus y cáncer..............................................................................................................................357
Martha Eugenia Ruiz Tachiquín
ANEXO VI. Poliposis adenomatosa familiar...................................................................................................361
Rafael Dulijh Uranga Hernández
Capítulo 13. Asesoramiento genético: diagnóstico predictivo y prenatal.................................................................365
Alessandra Carnevale, Patricia Grether González
Capítulo 14. Recursos terapéuticos y medicina genómica.......................................................................................381
Augusto Rojas Martínez, Rocío Ortiz López y Daniel Cervantes García
Temas selectos de genética
Tema selecto I. Farmacogenética y farmacogenómica.....................................................................................403
Marisol López López, Alicia Cervantes Peredo,
Nancy Monroy Jaramillo
Tema selecto II. Aplicaciones terapéuticas de las células 
progenitoras y aspectos éticos........................................................................................ ......421
Clara Gorodezky, Carmen Aláez, Fernanda Pérez, Alejandra Vázquez,
Danaeé Rodríguez, Hilario Flores
Tema selecto III. Pruebas citogenéticas basadas en microarreglos...................................................................439
Carlos Alberto Venegas Vega
Tema selecto IV. Inmunogenética del complejo principal de histocompatibilidad...........................................445
Julio Granados Arriola, Claudia Álvarez Carreño, Alejandra Lara Mejía,
Miguel Angel Reyes Servín, Luis F. Valdés Corona
Tema selecto V. Genética de poblaciones........................................................................................................461
Héctor Rangel Villalobos
Anexo I. Orígenes y estructura vía paterna y materna de la población mestiza mexicana........................477
Héctor Rangel Villalobos, Gabriela Martínez Cortes
Tema selecto VI. Genética y bioética.............................................................................................................485
Jorge Luis Hernández Arriaga
Tema selecto VII. Tecnología de DNA para identificar individuos..................................................................495
Jaime Berumen Campos, Mariano Guardado Estrada,
Eligia Juárez Torres, Miguel Angel Ramírez Fernández
Índice......................................................................................................................................................................521
XVI Genética clínica
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Importancia 
de la genética 
en medicina
El ser humano se origina de la unión de dos células
sexuales, el óvulo y el espermatozoide que al juntarse
dan lugar al cigoto. La mitad de la dotación cromosó-
mica de esta célula, proviene de la madre y el resto del
padre. Por divisiones celulares sucesivas y el proceso de
diferenciación celular, esta célula se convierte en
recién nacido a menos que se pierda, ya que la tasa de
abortos espontáneos es elevada, para algunos autores
de más de 50%.
Todas las características fisiológicas o patológicas del
individuo, son resultado de la interacción entre su estruc-
tura genética y el ambiente en que se desarrolla. Para
algunas características son más importantes los factores
hereditarios y para otras predominan las ambientales. Por
ejemplo, el grupo sanguíneo al que se pertenece depen-
de en especial de los genes que se heredan de los padres,
mientras que los traumatismos son principal, pero no
exclusivamente ambientales. Por ejemplo, una persona
con problemas de visión o audición de origen genético,
es más probable que tenga un accidente en la calle, que
quienes ven y escuchan con normalidad. 
A pesar de lo anterior, por muchos años hubo desin-
terés por parte de médicos y genetistas de los proble-
mas hereditarios en la especie. Los primeros pensaban
que los padecimientos genéticos eran demasiado infre-
cuentes como para ser de interés médico y los segun-
dos consideraban que eran poco útiles para estudios
genéticos. El tiempo de gestación es muy prolongado
(nueve meses), el tiempo requerido para que un recién
nacido se pueda reproducir es largo, no menos de 13
años en las mujeres, más en los varones y, por último,
no se pueden aparear al gusto del investigador como
para hacer “experimentos de interés científico”. Sin
embargo, resulta que las enfermedades hereditarias no
son raras, sino que en su conjunto tienen trascendencia
y el hombre es el animal que mejor se conoce, ya que
de ningún otro se tiene información similar y las cru-
zas de interés científico se realizan por azar con sufi-
ciente frecuencia como para ser informativas.
ALGO DE HISTORIA
Knudson (2005), conocido genetista médico recién falle-
cido, señala en un escrito en que describe su experiencia
personal sobre la evolución de la genética y la medicina,
que en el decenio de 1940-49, la disciplina que se cono-
ce hoy día como genética médica, no parecía existir,
cuando menos en EUA. Otros autores de esa época opi-
naron que la única tecnología disponible para los estu-
dios genéticos en nuestra especie era el árbol genealógi-
co y que no fue sino hasta que Beadle y Tatum (1941)
definieran la función de los genes con su propuesta de -
un gen una enzima- que marca el inicio de la bioquími-
ca genética. De hecho completan la descripción de
Garrod en 1902, de un error congénito del metabolismo,
la alcaptonuria, ya que aunque este autor sí se refirió a
que una deficiencia enzimática era responsable de la
acumulación de sustrato, lo que a su vez producía la
enfermedad, omitió relacionarlo con un gen defectuoso.
En el mismo sentido, cabe la observación de Pauling et
al., (1949) de que la hemoglobina S tenía una movilidad
electroforética distinta a la hemoglobina normal, indi-
cando un cambio en su carga eléctrica y por tanto de la
secuencia de aminoácidos, lo que le dio pie a plantear el
concepto de enfermedad molecular, que abrió un campo
fértil en la genética humana. 
El número correcto de cromosomas en la especie, se
desconocía, hasta la publicación de Tjio y Levan en 1956
y no menos importantes fueron dos datos citogenéticos,
primero la identificación de la trisomía 21 como respon-
sable del mongolismo por Lejeune en 1959 y luego la
descripción de Nowell y Hungerford un año después, del
cromosoma “Philadelphia”, primera aberración cromosó-
mica específica de una enfermedad maligna. Algo más de
una década después se describió la técnica para obtener
las bandas Q en los cromosomas (Caspersson et al.,
1971), lo que detonó el crecimiento explosivo de la cito-
genética, hasta la actualidad. La genética humana siguió
creciendo con mayor o menor rapidez, hasta el adveni-
1
Ruben Lisker Yourkowitzky
miento de nuevas tecnologías, que dieron lugar a lo que
se llamó
Nueva genética
Este término fue acuñado por Comings en 1980 en refe-
rencia al uso de las nuevas técnicas de biología molecu-
lar para el diagnóstico prenatal de diversas enfermedades
en lo particular y para el estudio del genoma humano en
lo general. Algunas de ellas son: 1) las enzimas de restric-
ción, también llamadas endonucleasas, que son compo-
nentes normales de las bacterias que se caracterizan por
cortar el DNA de manera selectiva, en los sitios donde
reconocen una secuencia dada de nucleótidos (sitios de
restricción) lo que permitió por un lado fabricar molécu-
las híbridas de DNA procedentes de especies diferentes,
y por el otro identificar la presencia de sitios de restric-
ción específicos en el genoma, lo que se utiliza para el
diagnóstico prenatal de diversas enfermedades; 2) la téc-
nica de Southern desarrollada por un investigador britá-
nico de ese apellido, permite seleccionar in vitro dentro
de muchos fragmentos de DNA producidos de forma
experimental, aquel que es de interés; y 3) la reacción en
cadena de la polimerasa que permite amplificar con rapi-
dez fragmentos cortos de DNA que han resultado de
gran ayuda para el diagnóstico de muchas enfermedades
genéticas. Éstas y otras tecnologías, sirvieron para que en
1990 se iniciara un proyecto internacional que está revo-
lucionando la práctica de la genética médica y que se
conoció como el proyecto internacional del genoma
humano (PIGH)
Participaron en este proyecto seis países: Alemania,
Francia e Inglaterra de Europa, China y Japón de Asia y
EUA del continente americano, siendo este último el que
contribuyó con mayor número de laboratorios e infor-
mación. Sus dos objetivos principales fueron: 1) conocer
la ubicación cromosómica de todos los genes (elaborar
un mapa genético); y 2) averiguar la secuencia completa
de las 3 200 millones de pares de bases que integran el
genoma. Además se pretendía obtener la secuencia del
DNA de otros animales y plantas y se dedicó 5% del pre-
supuesto para estudiar los efectos éticos, legales y socia-
les del proyecto. Hubo dos esfuerzos paralelos uno, el
internacional al que se hace referencia en este capítulo,
cuya cabeza inicial fue J. Watson y el otro liderado por C.
Venter de los laboratorios Celera Genomics, que usando
una metodología diferente tuvo los mismos propósitos.
El PIGH se inició en 1990 y se planeó que duraría 15
años, pero ya para el inicios del 2001, se publicó el pri-
mer borrador de más de 90% del genoma humano, que
apareció en la revista Nature (Lander et al., 2001). En
abril del 2003, se anunció la terminación del proyecto
pocos días antes del 50 aniversario de la publicación
semanal de Watson y Crick proponiendo la estructura
del DNA. Hasta mayo de 2002 se habían secuenciado los
genomas de 877 virus, 81 microbios, la levadura
Saccharomyces cerevisiae, el nemátodo Caenorhabditis ele-
gans, el parásito del paludismo y otros organismos más.
Para septiembre del 2008, la obra Mendelian Inheritance
in Man de McKusick identificaba a 18 961 genes o feno-
tipos con herencia mendeliana. Un dato importante
emanado del análisis de todos estos genomas es la gran
homología que hay entre las diferentes especies que es
mayor entre más cercanas están, lo que apoya de mane-
ra contundente la evolución de las especies por selección
natural propuesta por Darwin en 1859. A manera de
ejemplo, la proporción de diferencias entre los humanos
entre sí es del orden de 0.1% y las del humano con los
chimpancés, los “primos” más cercanos, es de alrededor
de 1.5%.
MEDICINA GENÓMICA
Conforme avanzó el PIGH resultó fácil predecir que los
resultados serían importantes para la medicina. La pala-
bra genomics fue acuñada en 1987 en el primer número
de la revista Genomics, cuyo principal artículo se llamó:
“Una nueva disciplina, un nombre nuevo y una nueva
revista”. Por algún tiempo parecía que todo el asunto era
difícil y complejo. Sin embargo Beaudet (1999) en su
discurso de salida como presidente de la Asociación
Americana de Genética Humana, sugirió que la medici-
na genómica era simplemente el uso sistemático del aná-
lisis genotípico, de preferencia por el estudio directo del
DNA, para mejorar la calidad de la atención médica. Al
principio y como ya se señaló, la única tecnología dispo-
nible era la elaboración del árbol genealógico (en espe-
cial datos clínicos), después se añadieron estudios de
laboratorio para identificar algunos metabolitos alterados
en enfermedades genéticas (p. ej., fenilcetonuria), análi-
sis electroforético de hemoglobina (hemoglobinas anor-
males), deficiencias enzimáticas (deficiencia de G-6-PD
eritrocítica), alteraciones numéricas de los cromosomas
(Down) y aberraciones estructurales diversas, desde
grandes como los isocromosomas y pequeñas, como las
microdeleciones. Al inicio las alteraciones del DNA se
inferían por los datos clínicos o por los trastornos en sus
productos (proteínas) y ahora se pasa al estudio directo
del DNA. Estas consideraciones deben desmitificar la
percepción de que la medina genómica es complicada y
sólo asequible a los iluminados (as), ya que se trata sólo
del uso de nuevas tecnologías. Esto lleva a realizar los
comentarios que siguen sobre algunos aspectos puntua-
les de la genética humana actual.
Ejercicio de la medicina
Hasta hace poco, el paradigma médico era diagnóstico,
seguido de tratamiento y ahora está cambiando a predic-
ción seguida de prevención. Antes el enfermo acudía al
médico por presentar alguna molestia y después de diag-
nosticarse el padecimiento, se le daba un tratamiento con
una tasa de éxito variable. Ahora, gracias a las herramien-
tas proporcionadas por la medicina genómica, se podrán
identificar desde la más tierna edad muchas enfermeda-
des de forma total o parcial genéticas que podrán aque-
jar a cada sujeto en el curso de su vida (predicción) y
podrán desarrollarse las estrategias necesarias para preve-
nirlas, que no necesariamente serán de tecnología com-
pleja. Un ejemplo sería el de los sujetos homocigotos
para la variante Z de la α-1 antitripsina, cuya frecuencia
en población blanca estadounidense es de 1 en 5 000.
Este genotipo se asocia a un alto riesgo de padecer enfi-
sema pulmonar y 50% de supervivencia para quienes ©
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2 Genética clínica
fuman es del orden de 40 años, cifra que sube a los 60
años para quienes se abstienen de hacerlo. La medida
preventiva es no fumar y resulta obvia la ventaja de pre-
venir sobre curar, tanto para el enfermo como para la
sociedad. Se pueden distinguir dos casos diferentes: 1) la
identificación de los genes que necesariamente causan
una enfermedad; y 2) la identificación de genes que
aumentan la probabilidad de padecer una enfermedad y
que se pueden definir como genes de susceptibilidad.
Identificación de genes cuya presencia se asocia siem-
pre a enfermedad. Deben considerarse dos situaciones,
aquellas en que es posible tomar medidas preventivas y
en las que esto todavía no es posible hacerlo. Un ejemplo
de las primeras es la fenilcetonuria. Ésta es una enferme-
dad devastadora que se hereda en forma mendeliana
recesiva y cuya sintomatología, principalmente retraso
mental profundo, puede evitarse por completo mediante
medidas dietéticas sencillas, como el cuidar que el recién
nacido afectado se alimente con leche libre de fenilalani-
na o con concentraciones muy bajas de este aminoácido.
Para que la estrategia funcione se requiere que el trata-
miento se inicie lo más temprano posible, de preferencia
antes de cumplir un mes de edad y que se prolongue
durante años. La logística para lograr esto en México se
puede complicar, porque se requiere de un programa
permanente de tamiz neonatal y de un seguimiento efi-
ciente de los pacientes cuyas pruebas diagnósticas al ini-
cio son positivas, lo cual no parece ser la regla en la medi-
cina pública. Una situación diferente es la de la fibrosis
quística del páncreas, padecimiento caracterizado por
problemas pulmonares
y del páncreas, que también se
puede diagnosticar muy temprano, pero no hay medidas
para prevenirla en la actualidad y los pacientes suelen
morir en la juventud. La única opción actual sería el
aborto electivo si se hace el diagnóstico cuando el emba-
razo es lo suficiente joven, lo que puede ser en embara-
zos de alto riesgo, que son aquellos que ocurren en muje-
res con hijos previos afectados de esta enfermedad y la
otra es esperar el nacimiento con la esperanza de que
entre tanto surja algún tratamiento efectivo.
Una variante de esta situación lo constituyen los pade-
cimientos de aparición tardía como por ejemplo la corea
de Huntington. Los hijos de pacientes con esta enferme-
dad tienen 50% de riesgo de tenerla, según que hereden
o no el gen anormal del paciente y la sintomatología
comienza a manifestarse alrededor de los 40 años de
edad. El diagnóstico molecular se puede realizar desde
muy temprano y el dilema radica cuando hay que comu-
nicárselo al paciente y a su familia. La prueba diagnósti-
ca debe realizarse, porque los resultados negativos dan
tranquilidad. Hay cierto acuerdo en que puede pospo-
nerse la información hasta que los individuos presinto-
máticos sean adultos jóvenes y estén pensando en formar
su propia familia, ya que eso les permite informar al cón-
yuge potencial y planear su descendencia. Informar antes
tiene quizá efectos negativos en la conducta y estilo de
vida de los pacientes, quienes ni siquiera saben si van a
vivir el tiempo suficiente para manifestar la enfermedad,
que por cierto es altamente incapacitante y lleva a la
muerte en un promedio de 10 años.
Identificación de genes de susceptibilidad. Son aque-
llos cuya presencia significa un aumento en el riesgo de
padecer una enfermedad, más no hay seguridad de ello.
Ésta es la situación en que se encuentran los padecimien-
tos multifactoriales, además de que el riesgo puede
aumentar conforme avanza la edad del sujeto, lo que per-
mite tomar medidas preventivas más o menos exitosas.
El mejor ejemplo de esta situación es el carcinoma de
mama y ovario familiar. Una mujer nacida en una fami-
lia con esta problemática, cuando tiene una mutación de
varias posible en los genes BCRA-1, BCRA-2 o ambos,
tiene una probabilidad de 90% de desarrollar cáncer de
mamá si vive hasta los 80 años. La conducta a seguir es
difícil, se puede recomendar un seguimiento cuidadoso
con mastografías periódicas a partir de cierta edad, pero
se ignora cuál es la edad para iniciar dicho programa y se
corre el riesgo de retrasarlo demasiado.
Hay evidencia empírica de que la mastectomía bilate-
ral preventiva reduce de manera considerable la morbili-
dad y mortalidad del padecimiento, pero se desconoce a
qué edad realizarla y no se puede garantizar 100% de efi-
cacia, ya que aun con mastectomías radicales pueden
permanecer algunas células glandulares capaces de vol-
verse malignas en el futuro. En una publicación de la
Clínica Mayo en 1999, aparecida en el New England
Journal of Medicine, mencionan que en un lapso de 33
años se realizaron 639 mastectomías bilaterales a muje-
res con riesgo elevado de tener este padecimiento, a juz-
gar por su historia familiar. Se esperaba que sin la opera-
ción 70 de ellas desarrollaran el tumor y sólo siete lo
hicieron, y se esperaba que 25 murieran y sólo dos lo
hicieron. Sin embargo, mucha gente está en contra de
esta solución, ya que además de lo dicho, está el dilema
de realizar una cirugía mayor con consecuencias psicoló-
gicas potencialmente graves, para quitar un tejido sano
con el objeto de prevenir una enfermedad que tal vez
nunca ocurra.
Por último es importante plantear un problema de la
medicina predictiva. Se trata de cómo explicar a los
enfermos que 1) una prueba positiva no es igual a estar
enfermos, que sólo indica un aumento de riesgo en rela-
ción con la que tiene la población general; y 2) que exis-
ten resultados falsos negativos, porque las pruebas habi-
tuales sólo identifican las mutaciones más comunes en
determinada población y que existen otras más que tam-
bién pueden producir la enfermedad, y que ni siquiera
son estudiadas con las pruebas habituales. 
Asociación gen enfermedad
El resultado del PIGH mostró que una de las fuentes
principales de variabilidad genética entre las personas
son los llamados SNP (single nucleotide polymorphisms).
Existen cuando menos tres millones de ellos en el
genoma y se pensó que serian útiles para identificar el
componente genético de las características humanas nor-
males como la estatura o la inteligencia y, sobre todo, de
enfermedades comunes como diabetes, hipertensión
arterial, cáncer y muchas otras. La estrategia para lograr-
lo ha sido el comparar la distribución de decenas de
miles de SNP a lo largo del genoma, en grupos de pacien-
tes y sus respectivos controles, en estudios conocidos en
epidemiología como de “casos y controles”. La estrategia
se denomina en inglés como “genome wide association stu-
dies (GWAS)”, que puede traducirse como “estudios de
asociación genómica total (asociación entre algunas©
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Importancia de la genética en medicina 3
enfermedades y los marcadores genéticos [SNP] investi-
gados)”. La idea es que si algún marcador es más frecuen-
te en los casos que en los controles, pudieran estar de
manera directa o indirecta involucrados en el padeci-
miento y considerarse como factores de riesgo.
Un buen ejemplo de este tipo de estudios es una
publicación de The Wellcome Trust Case Control
Consortium (2007) en que investigaron en población bri-
tánica alrededor de 2 000 individuos para cada uno de
siete enfermedades diferentes y los compararon con 
3 000 controles compartidos para los siete grupos de
enfermos. Estudiaron en cada caso a 500 568 SNP y las
enfermedades fueron: trastorno bipolar, enfermedad
coronaria, hipertensión arterial, enfermedad de Crohn,
artritis reumatoide, y diabetes mellitus tipos 1 y 2.
Encontraron varias asociaciones en las diferentes enfer-
medades, todas con un efecto modesto en la presencia de
la misma, pero concluyen diciendo que será una herra-
mienta útil para conocer la fisiopatología de las enferme-
dades genéticas multifactoriales.
A pesar de los buenos deseos, puede afirmarse que se
han realizado numerosas investigaciones de GWAS y la
realidad es que en muchos de los estudios se encuentra
asociación estadística entre un padecimiento y uno o
más marcadores, pero cada uno de ellos explica poco de
la carga genética y su valor predictivo es bajo. Varios
investigadores empiezan a desesperarse y consideran que
los GWAS no resultan adecuados para conocer el com-
ponente genético de las enfermedades estudiadas y apro-
vechando la tecnología para obtener la secuencia de
bases del DNA ha mejorado de forma notable y se ha
vuelto mucho más económica, lo conveniente es realizar
la secuencia total del genoma de varios miles de personas
y correlacionarlos con todas las características de los par-
ticipantes, incluyendo datos personales, estado de salud,
características antropológicas y resultados de estudios de
laboratorio y gabinete. El líder de este esfuerzo es Frank
Church de la Universidad de Harvard y los primeros
resultados se subieron a Internet en 2008.
Para terminar con los GWAS, se debe señalar, que
dado que se han vuelto muy populares (no requieren de
hipótesis sólidas y los resultados son casi siempre publi-
cables), para lograr resultados útiles, se requieren cuando
menos tres condiciones: 1) que las pruebas de laborato-
rio empleadas sean confiables e identifiquen siempre los
mismos marcadores; 2) que el grupo de enfermos tengan
en realidad el mismo padecimiento; y 3) que el grupo
control sea apropiado. Lo más fácil de conseguir es lo pri-
mero, ya que hay excelentes equipos de laboratorio para
el propósito y la tradición de control de calidad de las
pruebas de laboratorio es ya antigua y exitosa. Otro
punto es motivo de cierta preocupación, ya que el diag-
nóstico de cualquier “enfermedad” se hace cuando se
asocian una serie de síntomas y signos de ella, pero en
rigor pocas veces se dispone de alguna prueba indepen-
diente de que tengan en realidad el mismo padecimien-
to. Por último el asunto del grupo control correcto puede
ser complejo, en particular cuando los casos, como es
común provienen de población hospitalaria. De manera
ideal, los controles deben obtenerse del mismo universo
que los casos y no tener la enfermedad en cuestión. El no
prestar debida atención al asunto puede llevar a resulta-
dos espurios, que no son raros en este campo, aunque
existen diversos métodos para contender con este pro-
blema. El asunto es preocuparse por esto y pensar bien
como integrar el grupo control. 
Pruebas genéticas por Internet
Poco tiempo después de terminado el PIGH, se empezó
a ofrecer por Internet pruebas genéticas para diagnosti-
car diversas enfermedades, lo que se conoce como DTC
(direct-to-consumer genetic testing). La propaganda de los
vendedores hace énfasis en que los resultados ayudan a
los usuarios y sus médicos a identificar genes de riesgo
para diversas enfermedades y tomar medidas para redu-
cirlas. También los usan para dar recomendaciones dieté-
ticas diversas como el uso de suplementos nutricionales
individualizados con base en el genoma personal. Otros
supuestos usos de estas pruebas, van desde la obtención
del componente étnico del usuario, hasta predecir en qué
deporte podrían destacar los hijos de alguna persona.
Aparte de que algunos de los objetivos son de entrada
muy poco probables, la diferencia fundamental entre las
DTC y las pruebas genéticas tradicionales, es que en la pri-
mera, tanto la solicitud de la prueba como el consejo deri-
vado de los resultados, se realiza sin la intervención de un
intermediario (casi siempre un médico) lo que no ocurre
en el contexto habitual. Las pruebas se ofrecen y venden
por Internet y cuando el usuario la compra, recibe del ven-
dedor un material para obtener la muestra biológica, que
puede ser un simple hisopo para recoger células por raspa-
do de la mucosa bucal y se le regresan para procesarse. Al
cabo del tiempo convenido, el consumidor recibe los
resultados con recomendaciones adicionales.
Las supuestas ventajas del procedimiento, son que
incrementan el acceso a diversas pruebas genéticas, lo
que da mayor autonomía y poder de decisión al usuario,
además de aumentar la confidencialidad del resultado, ya
que no forma parte de un expediente médico. Tengo
dudas sin embargo, de qué tan confidencial es el resulta-
do, ya que todo el proceso se realiza por vía electrónica,
además de que los problemas potenciales son de peso. El
usuario puede escoger pruebas fuera de contexto y sin
entender bien sus alcances además de que en la actuali-
dad no hay garantía de que las pruebas tengan validez
analítica (que den resultados exactos) y validez clínica
(que existan datos científicos que avalen el decir de las
compañías que venden las pruebas).
En 2006 la GAO (United States Government
Accountability Office) investigó varias compañías que
ofrecían pruebas genéticas por Internet, concluyendo
que realizaban predicciones sobre la posibilidad de tener
enfermedades genéticas sin fundamento científico. De
entonces a la fecha han aparecido nuevas compañías,
supuestamente de buena calidad y decidieron realizar
una investigación al respecto.
Obtuvieron muestras duplicadas de cinco donadores y
las enviaron para analizar a cuatro laboratorios diferen-
tes. Una de las muestras de cada laboratorio tenía datos
reales sobre el género, edad, etnicidad e historia clínica
resumida y el duplicado se alteró cambiando la edad,
etnicidad e historia clínica. Se pidió a las compañías que
hicieran predicciones relacionadas con 15 enfermedades
diferentes. Los resultados obtenidos diferían con fre-
cuencia entre los cuatro laboratorios y no se alineaban ©
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4 Genética clínica
con la historia clínica real de los participantes. Hubo
poca coincidencia entre las muestras que se enviaron
duplicadas y se encontraron varios ejemplos en que las
compañías hacían afirmaciones inadecuadas sobre el uso
de las pruebas e incluían en su publicidad propaganda
con afirmaciones no validadas, hechas sólo con el propó-
sito aparente de vender los productos. El documento
(GAO-10-847T) que contiene en detalle lo anterior, se
puede obtener de manera gratuita de la página web de
esta oficina.
A continuación se presenta de forma abreviada, las
recomendaciones recientes que hizo la Asociación
Americana de Genética Humana sobre el particular, que
tiene tres puntos principales:
• Transparencia. Con el objeto de promover la transparen-
cia y lograr que los proveedores y consumidores hagan
decisiones informadas sobe la realización de DTC, las
compañías deben proporcionar toda la información rele-
vante de una manera fácil de entender. Esto incluye los
datos relativos a la sensibilidad, especificidad y valor pre-
dictivo de las diferentes pruebas. También se deben pre-
sentar las pruebas científicas en que se basan tanto los
supuestos beneficios como las limitaciones de cada prue-
ba. El proveedor debe hacer explícita su política sobre la
privacidad de la información.
• Educación a los proveedores. Los proveedores de las
pruebas genéticas deben ser educados por organizacio-
nes profesionales para asegurarse que comprenden los
conceptos de validez analítica y validez clínica de las
pruebas, que les permita aconsejar a los usuarios sobre
los supuestos beneficios y limitaciones de las pruebas.
• Vigilancia de la calidad de las pruebas y los laborato-
rios. El gobierno federal debe certificar la calidad de
los proveedores de estos servicios, para asegurar que
los posibles beneficios sean ciertos, además de estable-
cer mecanismos de regulación permanentes.
Estas recomendaciones parecen aceptables, pero es
importante agregar que otro punto en contra de la prác-
tica de las DTC, ejercidas con poco rigor científico, es
que si no se obtienen los resultados deseados, en el caso
de la nutrigenética por ejemplo, no sólo se desprestigian
las pruebas realizadas, sino también las demás que en
realidad pueden ser valiosas en el cuidado de la salud. El
punto es disminuir el énfasis de lo comercial y perseguir
la buena ciencia.
Confidencialidad
Es un acuerdo implícito entre el médico y paciente en el
que el médico se compromete a no revelar la informa-
ción del enfermo sin su permiso. Esto puede complicar-
se, en particular en el campo de la genética médica, si al
realizar algún estudio surgen datos que fuera pertinente
revelar a: 1) el mismo paciente ante resultados inespera-
dos no relacionados con el motivo de la consulta; 2)
familiares cercanos porque surge la posibilidad de que
ellos puedan transmitir alguna enfermedad genética a su
descendencia; y 3) a terceras personas que pudieran
verse afectadas por la patología encontrada en el pacien-
te. El asunto no es sencillo, ya que el médico tiene como
obligación, además de conservar el secreto profesional, el
proteger a terceros de posibles daños. Es posible que si
en la primera entrevista que se tiene con el paciente se
discute esta problemática se eviten un sinnúmero de
problemas.
Resultados inesperados. En un estudio hecho con
otro propósito puede sugerir la existencia de no paterni-
dad o que un hijo sea adoptado y debe decidirse de ante-
mano a quién se le va a informar. Se puede averiguar si
el padre o la madre es quien está transmitiendo la enfer-
medad y ello puede llevar a problemas en la pareja y, por
último debe discutirse con los enfermos cuál es la postu-
ra del médico con relación a informar a terceros, como
compañías de seguros, empleadores potenciales y otros
grupos.
Riesgos para familiares cercanos. Qué hacer cuando
los resultados del paciente sugieren la posibilidad de que
algún miembro de su familia inmediata pueda estar afec-
tado y el paciente no quiere que se les
informe.
Aceptando que la confidencialidad es un deber del médi-
co, también lo es la protección de terceros y surge un
dilema. Esto no es común, pero cuando ocurre se piensa
que pesa más el proteger a terceros, que respetar la con-
fidencialidad si concurre lo siguiente: a) se agotan todos
los esfuerzos para convencer al paciente que debe pro-
porcionarse la información relevante a la familia; b) hay
alta probabilidad de daño para los familiares, incluyendo
futuros hijos y que la información sería útil para evitar el
daño; c) el daño por evitar es grave; y d) sólo se planea
dar información directamente relevante a la salud de los
familiares. Ejemplos de familiares a quienes se le debe
informar son hermanos de personas con enfermedades
autosómicas dominantes, con padecimientos ligados al
cromosoma X y aquellas en que la sintomatología incre-
menta en generaciones sucesivas como la distrofia mio-
tónica o el síndrome del cromosoma X frágil.
Información al cónyuge. Debe tenerse presente que
algunas enfermedades genéticas afectan de manera con-
siderable la vida del cónyuge, aunque el o ella no la
padezcan. Un buen ejemplo sería una historia familiar
positiva para la enfermedad de Huntington, en que si el
sujeto a riesgo desarrolla la enfermedad, no sólo tiene
50% de riesgo de transmitirla a sus hijos, sino también, a
partir del inicio del cuadro clínico, por lo general al ini-
cio del quinto decenio, el cónyuge sano deberá dedicar
alrededor de 10 años a cuidar de cerca al enfermo, quien
con rapidez estará incapacitado para desarrollar cual-
quier tarea y después morir.
Por último, es necesario pensar que en poco tiempo
habrá grandes bancos de datos con información genética
de numerosas personas y debe garantizarse la confiden-
cialidad. Debe decidirse quién puede tener acceso a esta
información y en qué condiciones. No es difícil que las
compañías de seguros, escuelas, gobierno y patrones
potenciales quieran acceso a esta información, lo que sin
duda llevaría a una forma de discriminación genética que
es necesario evitar.
Farmacogenómica
La variabilidad en la respuesta a medicamentos no sólo
es de origen genético, sino que depende, entre otros, de
factores como edad, sexo, estado funcional hepático y
renal, así como tipo y gravedad de la enfermedad. Se©
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Importancia de la genética en medicina 5
buscan en la actualidad diferencias heredadas entre indi-
viduos que permitan predecir la respuesta a sus medica-
mentos, tanto en términos de eficiencia como de toxicidad.
La meta de llegar a una medicina del todo personalizada
está aún lejana, pero ya es posible individualizar algunos
tratamientos farmacológicos, con base en datos genómi-
cos, para evitar aquellos mortales o inútiles en un indivi-
duo en particular, como en pacientes con leucemia aguda
que reciben 6-mercaptopurina.
La importancia de los factores hereditarios en la res-
puesta al uso de fármacos se identificó desde mediados
del siglo pasado. En esa época se identificaron casos de
apnea prolongada después de administrar un relajante
muscular, la succinilcolina, utilizada de manera sistemá-
tica para entubar a los enfermos quirúrgicos. Este rela-
jante es metabolizado por lo común por la seudocolines-
terasa sérica y cuando existe el estado homocigoto para
la variante denominada atípica, el medicamento puede
persistir durante horas en la circulación, lo que lleva a
prolongadas apneas. También es historia vieja la ocurren-
cia de crisis hemolíticas consecutivas a la administración
de un antipalúdico, la primaquina en sujetos con defi-
ciencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa eritrocíti-
ca, la cual es común en la cuenca del Mediterráneo y el
África ecuatorial. Esta deficiencia se describió desde el
punto de vista clínico primero en la zona del Mediterrá-
neo y se denominó favismo, porque las crisis hemolíticas
ocurrían después de la ingestión de habas y siglos des-
pués se descubrió la deficiencia enzimática en soldados
negros durante la Guerra de Corea que presentaban cri-
sis hemolíticas al consumir primaquina. Se comprobó
después que el favismo se debía a la misma alteración,
aunque más acentuada. Un último ejemplo es la neuro-
patía periférica inducida por la isoniazida, utilizada en el
tratamiento de la tuberculosis. Ella se debe a diferencias
hereditarias en la capacidad de metabolizar (acetilar) a la
isoniazida, y entre más lento ocurre el fenómeno, mayor
la posibilidad de que se presente la neuropatía. Éstas y
otras observaciones constituyeron el campo de la farma-
cogenética dedicado al estudio de variaciones (polimor-
fismos) de los genes encargados de codificar enzimas
necesarias para el metabolismo de ciertos fármacos.
La farmacogenómica, por otra parte, difiere de la far-
macogenética, ya que el nuevo campo trata de estudiar
a todos los genes involucrados en el metabolismo de un
fármaco, y no sólo a uno de ellos. Además, analiza la
variación genética de receptores de medicamentos en
las células blanco, lo cual puede determinar asimismo
su eficacia. 
Hay ejemplos claros de una vía metabólica que tiene
que ver con el metabolismo de uno o varios grupos de
medicamentos. Uno de ellos son las variantes del gen de
la enzima tiopurina metiltransferasa, que metaboliza a
los compuestos que contienen dos azufres. Éstos en cir-
cunstancias normales no tienen ninguna importancia,
pero los pacientes con el defecto manejan con lentitud
varios fármacos antileucémicos, por ejemplo, mercapto-
purina, tioguanina o azatiopurina. Esta lentitud puede
llevar a toxicidad en la médula ósea y el hígado con
resultados fatales. De hecho, se recomienda ahora identi-
ficar dichas variantes enzimáticas antes de que los enfer-
mos reciban estos medicamentos y la FDA (Food and
Drug Administration) considera la posibilidad de etique-
tar fármacos para ser utilizados por sujetos con determi-
nado perfil genético.
Un segundo ejemplo de enzimas que metabolizan
varios fármacos, son los de la familia P450. Estas enzimas
oxidantes se producen en el hígado e inactivan diversos
productos químicos. De los 57 genes de esta familia
identificados en humanos, hay dos muy importantes en
el manejo de medicamentos: uno es el que codifica para
la enzima CYP3A4 que está involucrada con el metabo-
lismo de alrededor de la mitad de los medicamentos que
recetan los médicos; el otro gen es de la enzima
CYP2D6, que metaboliza la cuarta parte de los fármacos
recetados. Las variantes de estos genes determinan el
grado de actividad enzimática, clasificando a las personas
como con capacidad enzimática pobre, normal y elevada.
Dependiendo de la etnia, hasta 17% de la población
puede tener variantes que afectan la velocidad metabóli-
ca y por consiguiente hacer variar las concentraciones
circulantes de varios antihipertensivos, antiarrítmicos,
antidepresivos, neurolépticos y de otros fármacos como
la codeína. 
Es evidente que el desarrollo tecnológico permitirá
estudios genotípicos en posibles usuarios de medicamen-
tos. Ello hará posible establecer la dosis óptima para cada
persona, lo cual tendrá un impacto positivo en la calidad
de vida de los enfermos.
Terapia génica
Es la manipulación del DNA de células vivas con el fin
de curar o mejorar enfermedades. Se puede realizar en
células somáticas o células germinales. En el primer caso,
las complicaciones que puedan surgir no afectan más
que al sujeto en que se realizó el procedimiento, pero en
el caso de las células germinales, se podría afectar a una
o más generaciones de individuos, lo cual ha conducido
al consenso de que no se utilice más que en células somá-
ticas hasta adquirir mucha más experiencia. 
El procedimiento consiste en introducir DNA purifi-
cado al paciente para restablecer la función de algún gen
anormal. Un ejemplo es el de la hemofilia y otros son los
intentos de destruir células cuyo crecimiento está fuera
de control como el cáncer. El gen terapéutico se introdu-
ce a las células
deseadas mediante algún vector (por lo
general un virus), lo que se puede realizar in vivo o más
comúnmente en lo que se llama ex vivo. En este caso se
requiere extraer del paciente las células relevantes, para
exponerlas al agente terapéutico, y después reintroducir-
las al organismo con la esperanza de haber “infectado” un
número suficiente de células. Este tipo de procedimien-
to tiene el potencial no sólo para curar enfermedades,
sino de “mejorar” algunas características personales, lo
que entra en el campo de la eugenesia. En este caso se
suele hablar de ingeniería genética y no de terapia géni-
ca, e involucra antes que nada la necesidad de realizar
juicios de calidad altamente discriminatorios de cuáles
son las características deseables de nuestra especie.
Hasta hace poco había 907 proyectos de terapia géni-
ca aprobados a nivel mundial. En su mayoría son esta-
dounidenses (613 de 907 = 60%) seguidos por 248 de los
países europeos (27%). Los 46 restantes (5%) están
repartidos entre 10 países, incluyendo uno de México. Es
importante hacer énfasis que la terapia génica es un tra- ©
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6 Genética clínica
tamiento experimental que, a más de 15 años de haberse
iniciado, sólo ha mostrado eficacia en niños con inmuno-
deficiencia grave combinada conocida más por el acróni-
mo SCID del inglés severe combined inmunodeficency. 
La SCID es una falla poco común del desarrollo del
sistema inmunitario y los afectados mueren en los prime-
ros años de vida. Hay un SCID de herencia autosómica
recesiva por deficiencia de la adenosina deaminasa. La
otra se hereda en forma recesiva ligada al cromosoma X
y se conoce también como deficiencia de cadenas gama.
A la fecha se ha empleado la terapia génica en 18 enfer-
mos de los que curaron 17 personas, restituyendo sus
funciones inmunes por cuando menos cinco años.
Lo anterior se consideró como el primer éxito real de
terapia génica en el hombre, con corrección de la anoma-
lía al insertar el gen terapéutico unido a un retrovirus
atenuado que funcionó como vector. El procedimiento
se hizo ex vivo “infectando” células troncales de médula
ósea de los propios pacientes. Por desgracia, tres de los
pacientes más jóvenes, a continuación desarrollaron cua-
dros muy parecidos a la leucemia aguda, que podían
explicarse por activación de algún encogen producido
por la terapia misma, lo cual produjo una reacción muy
negativa contra la terapia génica. Sin embargo, el autor
está de acuerdo con quienes piensan que el procedimien-
to debe considerarse como un tratamiento en fase expe-
rimental, y que debe trabajarse más en ello por ser un
procedimiento capaz de salvar vidas si se logra aprender
a evitar sus complicaciones.
GENÉTICA ÉTICA Y SOCIEDAD
La principal preocupación de la sociedad ante el progre-
so de la genética, es que no se use de manera adecuada y
en lugar de ayudar a la gente, la perjudique. Hay temor
de que pudiera usarse, por ejemplo, para negar el acceso
a seguros de gastos médicos o de vida, e interferir con la
adjudicación de empleos, en que lo que cuente ya no sea
la capacidad de desempeñarlos bien, sino si la “genética”
de la persona es adecuada o no para el trabajo. Podría
convertirse en una nueva forma de discriminación, basa-
da en datos genéticos, que interpretados con ligereza lle-
varían a muchas injusticias. Por fortuna todo esto se ha
discutido de manera abierta y debe servir para evitar su
ocurrencia. Al autor le parece útil discutir con cierto
detalle dos puntos: 1) el comité internacional de bioéti-
ca de la UNESCO, que ha producido documentos nor-
mativos internacionales; y 2) el asunto del aborto electi-
vo, problema ético controvertido cuya discusión en el
ámbito de la genética médica es común.
Comité Internacional de Bioética 
(CIB) de la UNESCO
Este comité se creó en 1993 y al principio lo constituyeron
alrededor de 50 personas, la mitad de países en desarrollo,
incluyendo cuatro de América Latina (Argentina, Chile,
México y Uruguay). Su tarea fue generar un documento
denominado Declaración Universal sobre el Genoma
Humano y los Derechos Humanos que tras muchas modi-
ficaciones se aprobó en la 29 Conferencia General de la
UNESCO el 11 de noviembre de 1997. En las palabras de
Federico Mayor, presidente de ese organismo, “el compro-
miso moral contraído por los Estados al adoptar dicha
Declaración es un punto de partida: anuncia una toma de
conciencia mundial de la necesidad de una reflexión ética
sobre las ciencias y las tecnologías. Incumbe ahora a los
Estados dar vida a la Declaración con las medidas que deci-
dan adoptar garantizándoles así su perenidad”.
El documento resalta que el genoma humano es patri-
monio de la humanidad y que su protección tiene por obje-
to garantizar la integridad de la especie y la dignidad de cada
uno de sus miembros con independencia de sus caracterís-
ticas genéticas. La Declaración se integra por 25 artículos
que se refieren a: 1) la dignidad humana y el genoma huma-
no; 2) los derechos de las personas; 3) la investigación sobre
el genoma humano; 4) las condiciones del ejercicio de la
actividad científica; 5) solidaridad y cooperación internacio-
nal; 6) el fomento de los principios de la Declaración; y 7)
la aplicación de la Declaración.
No se comentan aquí otras declaraciones del comité
arriba citado, por no ser directamente pertinentes al
tema de este capítulo.
Aborto electivo
Las opiniones de los genetistas mexicanos sobre diversos
asuntos éticos de la práctica de la medicina han sido ana-
lizadas con cierto cuidado por Lisker y Carnevale
(2006). El asunto del aborto electivo ante la presencia de
un embarazo cuyo producto tiene un problema genético
o malformación congénita graves es uno de los más dis-
cutidos y por mayor tiempo. Hasta hace poco sólo se
podían diagnosticar in utero los trastornos cromosómicos
y pocos trastornos metabólicos, pero la situación está
cambiando y pronto se podrán identificar la mayoría de
las enfermedades mendelianas incluyendo algunas relati-
vamente frecuentes. El aborto inducido es ilegal en la
mayoría de los Estados mexicanos excepto cuando el
embarazo resulta de una violación o pone en peligro la
vida de la madre. En varios Estados se permite el proce-
dimiento cuando el feto tiene una malformación o enfer-
medad genética graves y en el Distrito Federal se permi-
te por mera solicitud de la mujer hasta la semana 12 del
embarazo. La principal razón por la que las mujeres se
realizan un aborto es de tipo socioeconómico y rara vez,
tal vez 1% de las solicitudes obedecen a problemas gené-
ticos. Una razón de peso para despenalizar el aborto es
que cuando se hace de manera ilegal conlleva una alta
mortalidad y es problema de salud pública. 
El aborto electivo debido a la presencia de un proble-
ma genético o malformación se le conoce en México y
otros países como aborto eugenésico, apelativo que en la
opinión de autor busca descalificar de entrada al proce-
dimiento, ya que la palabra eugenesia se ha convertido
en un término negativo por los excesos cometidos en la
Alemania nazi en nombre de la eugenesia. Por otro lado
la eugenesia tiene dos elementos: ser obligatoria y tratar
de mejorar la composición genética de la especie, que no
se cumplen en el aborto electivo del que se está hablan-
do, que es voluntario y busca evitar sufrimiento a las
familias y no mejorar la especie. De hecho el nombre
más apropiado es el de aborto por embriopatía, que des-
cribe con exactitud la situación.©
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Importancia de la genética en medicina 7
Es importante recalcar que la decisión de un aborto le
corresponde a la pareja o a la mujer en caso de desacuerdo,
porque es su cuerpo y carga con la mayor responsabilidad
en el cuidado de los hijos. El genetista sólo debe informar y
asegurarse que la información se comprenda. El autor apro-
vecha para decir que las parejas también tienen el derecho
a decidir continuar los embarazos con fetos afectados de
enfermedades genéticas graves si así lo desean, pues para
algunas, ello es preferible sobre realizar un aborto. Una últi-
ma consideración sería el señalar que el autor no conoce a
nadie que esté a favor o “le gusten” los abortos. Se trata de
una decisión difícil y siempre dolorosa para los padres, que
algunos médicos aceptan como legítima, planteada como el
mal menor en circunstancias específicas.
Se han realizado numerosa encuestas en México sobre
la opinión del aborto inducido de la población general y de
médicos y estudiantes de medicina. En la experiencia de
autor, la minoría está de acuerdo con el aborto por mera
solicitud de la pareja, alrededor de 50% está de acuerdo
cuando el producto tiene una malformación y la cifra de
aprobación sube a más de 80% cuando la malformación es
grave como la anencefalia. Las características de los médi-
cos tales como sexo, edad, especialidad o experiencia labo-
ral no tienen relación en su opinión sobre el aborto y lo
único que influye de manera definitiva es el grado de reli-
giosidad, a mayor grado corresponde mayor rechazo del
aborto inducido (Lisker et al 2006). 
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8 Genética clínica
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Importancia de la genética en medicina 9
Palabras clave
Proyecto Internacional del Genoma Humano
Medicina genómica
Medicina predictiva
Asociación gen enfermedad
Pruebas genéticas por Internet
Confidencialidad
Farmacogenómica 
Terapia génica 
Comité Internacional de Bioética 
Aborto electivo
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10 Genética clínica
1. Uno de los objetivos principales del proyecto inter-
nacional del genoma humanos fue:
A. Desarrollar las nuevas tecnologías.
B. Conocer el genoma del maíz y del ratón.
C.Averiguar la secuencia de los 3 200 millones de
pares de bases del genoma.
D. Aprender cómo se trata la progerie.
2. La medicina genómica es:
A. Muy difícil de comprender.
B. Es el uso sistemático del análisis genotípico para
ejercer la medicina.
C.Complicará mucho el quehacer médico.
D. Imposible de realizar en los países pobres.
3. El nuevo paradigma médico: predicción seguida de
tratamiento es:
A. Poco lógico para pensar que se pueda realizar.
B. Es claramente superior al actual paradigma, diag-
nostico seguido de tratamiento.
C.Es más caro para los enfermos.
D. Es más caro para la sociedad.
4. Los estudios de asociación gen-enfermedad
A. Utilizan la distribución de los SNP en grupos de
casos y controles como criterio.
B. No pueden servir para informar sobre el compo-
nente genético de caracteres normales, como la
estatura.
C.Ya identificó el componente genético de la inteli-
gencia. 
D. Ha mostrado resultados muy satisfactorios
5. La oferta de pruebas genéticas por Internet
A. Es del decenio 1970-79.
B. Los resultados de distintas compañías no coinci-
den con frecuencia.
C.Son muy confiables.
D. No requieren de mayor reglamentación. 
6. La confidencialidad entre el paciente y su médicoes:
A. Un compromiso casi irrelevante.
B. Nunca debe romperse.
C.Hay situaciones en que puede romperse.
D. Nunca debe darse información al cónyuge.
7. La farmacogenómica:
A. Propicia la búsqueda de nuevos fármacos.
B. Busca individualizar la dosis de cada medicamento.
C.Es irrelevante para el bienestar del enfermo.
D. No se ocupa de los asuntos de toxicidad.
8. Terapia génica
A. Debe realizarse en células germinales.
B. Busca averiguar la etiología de las enfermedades.
C.Ha sido útil en el tratamiento del síndrome de
inmunodeficiencia grave combinada.
D. No tiene ningún peligro.
9. El Comité Internacional de Bioética
A. Se creó a mediados del siglo XX.
B. Su primera tarea fue redactar un documento
sobre el genoma humano y los derechos humanos.
C.El documento nunca se aprobó. 
D. No tiene ninguna utilidad.
10. El aborto electivo
A. Plantea una problemática novedosa.
B. Se aceptó libremente en todo el mundo.
C.Es legal en Distrito Federal (México) hasta la
semana 12 del embarazo por solicitud de la
madre.
D. Recibió gran apoyo de las iglesias.
PREGUNTAS DE AUTOEVALUACIÓN
Respuestas correctas
1.C
2.B
3.B
4.A
5.B
6.C
7.B
8.C
9.B
10.C 
Bases moleculares 
de la herencia
INTRODUCCIÓN
La vida como se conoce está especificada por los geno-
mas. Cada organismo posee un genoma que contiene la
información biológica necesaria para construir y mante-
ner un ejemplo viviente de ese organismo. La mayoría de
los genomas están constituidos de ácido desoxirribonu-
cleico (DNA), a excepción de algunos genomas virales
en los que la información genética está contenida en
moléculas de ácido ribonucleico (RNA). Este capítulo se
enfocará al genoma de los organismos eucariontes y en
particular al humano.
En las células eucariontes las moléculas individuales
de DNA se encuentran en los cromosomas del núcleo y
de manera adicional cada mitocondria posee varias
copias de una pequeña molécula de DNA, al igual que
los cloroplastos de las células vegetales. Las principales
funciones de un genoma son almacenar la información
genética, duplicarla para transmitirla de una generación
a otra (replicación), permitir su expresión (transcripción
y traducción), y su capacidad para sufrir cambios (muta-
ción) que lleven a evolución. Una mutación es un cam-
bio en la secuencia de nucleótidos del genoma que es
permanente y heredable.
La información biológica contenida en un genoma
está codificada en la secuencias de nucleótidos de sus
moléculas de DNA o RNA y está dividida en unidades
discretas denominadas genes. La información contenida
en un gen es leída en posiciones adecuadas que inician
una serie de reacciones bioquímicas que se conocen
como expresión génica. Este proceso comprende dos
etapas: transcripción y traducción. En la primera se
produce una copia de RNA del gen y la segunda resul-
ta en la síntesis de una cadena polipeptídica cuya
secuencia de aminoácidos está determinada, vía códi-
go genético, por la secuencia de nucleótidos del RNA
mensajero (mRNA). El dogma central, propuesto en
1956 por F. Crick, establece el flujo de la información
genética de DNA a DNA, de DNA a RNA, y de RNA
a proteínas. En los retrovirus, virus con genomas de
RNA, la información genética fluye de RNA a DNA
durante la conversión de los genomas virales a sus pro-
genomas celulares de DNA. Este proceso, conocido
como transcripción inversa,
es catalizado por la enzi-
ma transcriptasa inversa. Otro flujo posible de la
información genética es de RNA a RNA, proceso que
permite replicar los genomas presentes en la mayoría
de los virus de RNA (figura 2-1).
La transcripción genera diferentes tipos de moléculas
de RNA, clasificadas en dos grupos principales: RNA
codificantes y RNA no codificantes (ncRNA). Los
mRNA son los únicos que contienen una secuencia que
puede ser decodificada para generar una molécula poli-
peptídica. Los ncRNA no sirven como molde para sinte-
tizar polipéptidos y están implicados tanto en el proceso
de la expresión génica como en su regulación.
En todos los seres vivos los genomas están constitui-
dos por moléculas de DNA de doble cadena. La cadena
de DNA que tiene la misma secuencia que la molécula
de RNA se nombra como cadena sentido, mientras que
la que sirve como molde o templado para la transcrip-
ción es la antisentido. Para que una secuencia de DNA
pueda ser transcrita requiere de una secuencia específica
de nucleótidos, llamada promotor. Cuando se transcriben
ambas cadenas de una molécula de DNA, al transcrito
resultante de la cadena sentido se le llama RNA antisen-
tido. Para que una molécula de RNA pueda ser traduci-
da debe tener un marco de lectura abierto (ORF, open
reading frame), esto es contener un codón de inicio para
la síntesis proteica y continuar con codones para al
menos 100 aminoácidos, antes de la presencia de un
codón de paro. Dado que no existe puntuación en el
código genético toda molécula de DNA puede tener
potencialmente 6 diferentes marcos de lectura, tres para
cada molécula de RNA, sentido y antisentido. Los
mRNA incluyen en su parte central un ORF y en sus
extremos se encuentran secuencias que no se traducen y
se conocen como UTR 5’ y 3’ (untranslated regions), y
que son importantes en la estabilidad y unión de los
mensajeros a los ribosomas para su traducción.
Alicia B. Cervantes Peredo, Marisol López López, Diego J. Arenas Aranda, Rosenda I. Peñaloza Espinosa
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En la mayoría de los eucariontes las regiones codi-
ficantes, tanto para polipéptidos como para moléculas
de ncRNA, están interrumpidas en segmentos deno-
minados exones separados por secuencias de interven-
ción no codificantes llamadas intrones. Ambos tipos
de secuencias son transcritas a partir de la secuencia
del gen y, a continuación, los transcritos primarios son
procesados para obtener las moléculas de RNA madu-
ras o funcionales. Durante la transcripción de los
genes que codifican para polipéptidos, se sintetizan
transcritos primarios o RNA premensajeros, también
llamados RNA heteronucleares (hnRNA). A conti-
nuación los transcritos primarios son procesados en el
núcleo para remover los intrones y empalmar a los
exones, generando RNA maduros que son transporta-
dos al citoplasma en donde los mRNA son traducidos
a polipéptidos.
De forma clásica un gen había sido visualizado
como una unidad hereditaria constituida por una
secuencia nucleotídica de DNA o RNA que contiene
la información biológica que codifica para un produc-
to de RNA o para un polipéptido, e incluye las regio-
nes que están implicadas en regular su transcripción y
traducción. Sin embargo, en una región genómica,
pueden ser transcritas ambas cadenas de la molécula
del DNA, lo que implica que haya genes traslapados
con direcciones opuestas de transcripción. Por otra
parte, debido a que en una misma cadena pueden
emplearse varios ORF generando diferentes productos
y al uso alternativo de exones, entre otros mecanis-
mos, los genes humanos por lo común codifican para
varios productos funcionales, que pueden ser ncRNA,
polipéptidos o ambos. Por ello, la definición de gen
debe permanecer como un término flexible y adaptar-
se a los nuevos datos científicos.
ESTRUCTURA DE LOS ÁCIDOS 
NUCLEICOS: DNA Y RNA
Las moléculas de DNA y RNA están formadas por cadenas
de polinucleótidos unidos por enlaces fosfodiéster y cada
nucleótido consta de una base nitrogenada, un azúcar y un
grupo fosfato. Las bases nitrogenadas son derivadas de la
purina, adenina (A) y guanina (G) o de la pirimidina, cito-
sina (C), timina (T) y uracilo (U). Las cuatro primeras se
encuentran en el DNA, y la timina es reemplazada por el
uracilo en el RNA. Las bases nitrogenadas se unen con una
pentosa formando un nucleósido. En el RNA, el azúcar es
la ribosa y en el DNA es la 2’-desoxirribosa. Los átomos de
los anillos de las pentosas se designan con números primos
para distinguirlos de los de las bases. La unión entre la base
y el azúcar es un enlace N - glucosídico, que se establece
entre el N1 de las pirimidinas o el N9 de las purinas y la
posición 1’ de la pentosa. Los nucleótidos se forman por la
unión de un grupo fosfato a cada nucleósido en el carbono
5’ del azúcar. Para formar una cadena de polinucleótidos, el
grupo 5’- fosfato de un nucleótido se une de manera cova-
lente formando un enlace fosfodiéster con el grupo 3’-
hidroxilo de la pentosa de otro nucleótido. Por lo tanto, una
cadena de polinucleótidos tendrá un grupo 5’ -fosfato libre
en un extremo y un grupo 3’- hidroxilo libre en el otro. Esto
permite determinar la polaridad de cada cadena que puede
ir de 5’ → 3’ ó de 3’ → 5’ (figura 2-2). 
En una célula, por lo general las moléculas de RNA
existen como moléculas de una sola cadena, mientras
que la estructura del DNA es una doble hélice compues-
ta por dos cadenas antiparalelas de polinucleótidos. La
estructura tridimensional de la doble hélice del DNA fue
propuesta en 1953 por J. Watson y F. Crick. Para ello, se
basaron en tres evidencias fundamentales:
DNA
RNA
Proteína
Ribosomas
DNA
Núcleo
Citoplasma
Exón Intrón
5´CAP-
5´CAP-
hnRNA
AAAAAA-3
AAAAAA-3
ProteínaPéptido naciente
5´- -3´
5´CAP- AAAAAA-3
mRNA
Replicación
TranscripciónTranscripción
 inversa
Replicación
Traducción
Figura 2-1. Dogma Central de Biología Molecular. Flujo de la información genética en una célula eucarionte.
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Bases nitrogenadas
Purinas
Guanina (G) Adenina (A)
Doble hélice de DNA
2’ Desoxirribosa Ribosa
Nucleósido Nucleótido
N
N N
N
H
O
NH2
NH2
N
N N
N
H
H
OHOCH2
H
H H
H
H
OH
OH
OHOCH2
H
H H
OH
H
OH
OH
OHOCH2
H
H H
H
H
 N
OH
 N
H
H
O
NH2
O
H
H H
H
H
 N
OH
 N
H
H
O
NH2
CH2
R O P O
O
O 5´ 3´
T A
C G
T A
C G
C G
T A
T A
C G
T A
C G
T A
C G
T A
 Esqueleto
azúcar-fosfato
 Pares
de bases
0.34 nm
Surco menor
Surco mayor
2.0 nm
3.4 nm
Pirimidinas
Citosina (C) Timina (T) Uracilo (U)
H
N
NO
O
CH3
H
NH2
N
H
H
NO
O
O
H
H
H N
N
Complementariedad entre las bases del DNA
N
N
N
N
N
NN
N
H
H
H
H
H
O
O
Guanina Citosina
N
N
N N
NN H
H
O
ON
H
Timina Adenina
Figura 2-2. Componentes estructurales de los ácidos
nucleicos y estructura de la doble hélice del DNA.
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1. El conocimiento de que la molécula de DNA estaba
compuesta de bases nitrogenadas, azúcares y grupos fos-
fatos unidos en una cadena de polinucleótidos.
2. Los resultados de los experimentos de E. Chargaff, que
demostraron que en moléculas de DNA de diferentes
organismos, la cantidad de adenina siempre era igual a la
de timina y la cantidad de guanina a la de citosina; por lo
que en una molécula de DNA la cantidad de purinas
siempre es igual a la de pirimidinas (reglas de Chargaff).
3. Las fotografías de difracción de rayos X de fibras de
DNA, realizadas por R. Franklin y M.Wilkins, que mos-
traban que la molécula de DNA estaba organizada en
una estructura helicoidal dextrógira altamente ordenada
con dos periodicidades,
una de 0.34 nm y otra de 3.4 nm
a lo largo de toda la hélice, la cual tenía un diámetro
constante de 2 nm.
En la doble hélice de DNA los azúcares y grupos fos-
fatos quedan en el exterior de la molécula, formando
un polianión debido a las cargas negativas de los gru-
pos fosfato, mientras que las bases nitrogenadas, de
naturaleza hidrofóbica quedan en el interior de la
hélice, orientadas paralelas entre sí y perpendiculares
con respecto a un eje central de la molécula del DNA.
Las cadenas se mantienen unidas por puentes de
hidrógeno entre las bases nitrogenadas complementa-
rias: A con T mediante dos puentes de hidrógeno y C
con G formando tres (figura 2-2).
La estructura descrita antes corresponde a la forma
B (DNA B), que se encuentra más en las condiciones
fisiológicas en las células procariontes y eucariontes.
Sin embargo, el DNA puede adoptar diferentes tipos
de estructuras dextrógiras dependiendo del grado de
hidratación (DNA A, C, D y E). Una forma más, el
DNA Z, es la única con giro hacia la izquierda cada 12
pares de bases y sólo se forma con una secuencia alter-
nada de purina y pirimidina, por lo general GC. El
DNA Z existe en las células en ciertas regiones ricas
en GC. Se han reconocido proteínas que interaccio-
nan con estructuras de DNA-Z por lo que éste pare-
cería ser un mecanismo más de regulación de la
expresión génica.
Las moléculas de RNA forman estructuras de doble
hélice intracadena por apareamiento entre adenina y
uracilo, y entre guanina y citosina, generando estructuras
tallo-asa; estas estructuras se observan en todos los RNA,
y son necesarias para que realicen sus funciones. También
el RNA puede aparearse con el DNA (como ocurre
durante la transcripción) o con una segunda molécula de
RNA (p. ej., durante la remoción de intrones). En algu-
nas regiones del genoma, como en una pequeña región
del DNA mitocondrial (mtDNA) humano o en los teló-
meros de los cromosomas humanos, las moléculas de
DNA pueden formar estructuras de triple hélice, forma-
das por tres cadenas de polinucleótidos. De manera adi-
cional pueden encontrarse apareamientos no usuales
entre las bases nitrogenadas como los cuartetos de gua-
nina o apareamiento de Hoogsteen presentes en los teló-
meros humanos.
ESTRUCTURA Y ORGANIZACIÓN DEL
GENOMA HUMANO
De todos los genomas existentes, el nuestro es el que
reviste una mayor relevancia e interés en el área de la
genética médica. El genoma humano está compuesto
por dos genomas: un genoma nuclear complejo que
constituye 99.9995% de la información genética total
y un genoma mitocondrial simple que aporta el
0.0005% restante. El genoma nuclear haploide está
constituido por 3 200 Mb (mega bases) y cada una de
los 13 millones de células que componen el cuerpo
humano contiene básicamente la misma secuencia de
nucleótidos (cuadro 2-1).
Cuadro 2-1. Características principales del genoma nuclear y mitocondrial humano
Característica
Tamaño
N° de moléculas de DNA diferentes
N° total de moléculas por célula
Proteínas asociadas
N° de genes que codifican para proteínas
N° de genes para ncRNA
Densidad génica
DNA repetitivo
Transcripción
Intrones
Porcentaje de DNA que codifica para
proteínas
Uso de codones
Recombinación
Herencia
Genoma mitocondrial
16.6 kb
Una molécula DNA circular
Varios miles (varía por tipo celular)
Casi libre de proteínas
13
24
1/0.45 kb
Muy poco
Transcritos multigénicos se producen de
ambas cadenas, pesada y ligera
Ausentes
~ 66%
60 codones para aminoácidos y 4 codones
de alto UAG, UAA, AGA y AGG
No evidente
Exclusivamente materna
Genoma nuclear
3.1 Gb
23 (células XX) o 24 (células XY)
46 en células diploide, 23 en gametos
Varias clases de proteínas histonas y no
histonas
~ 21,000
Desconocido, actualmente ~ 6,000
~ 1/120 kb, no conocido
> 50 % del genoma 
Transcripción individual de la mayoría de 
los genes
Presentes en la mayoría de los genes
~ 1.1%
61 codones para aminoácidos y 3 codones
de alto UAG, UAA, y UGA 
Al menos un evento para cada par de
homólogos durante la meiosis
Mendeliana para los genes en el X y
autosomas, paterna para los genes del Y
Gb = 109 pares de bases. kb = 103 pares de bases.
14 Genética clínica
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Genoma nuclear
El genoma nuclear humano se encuentra dividido en 24
moléculas lineales de DNA de doble cadena, la más corta
de 50 Mb y la más larga de 263 Mb, cada una contenida
en un cromosoma diferente. La cromatina es la estructu-
ra macromolecular compleja formada por DNA, RNA y
proteínas que forma los cromosomas de las células euca-
riontes. La eucromatina tiene una estructura relativa-
mente descondensada y en ella se encuentran las secuen-
cias transcripcionalmente activas, a diferencia de la hete-
rocromatina que está altamente condensada y puede ser
constitutiva o facultativa. El contenido de pares G-C
promedio del componente eucromático del genoma
nuclear humano es 41%, sin embargo, existe una varia-
ción considerable entre los cromosomas, desde 38% en
los cromosomas 4 y 13 hasta 49% en el cromosoma 19.
La composición de nucleótidos también varía a lo largo
de cada cromosoma, lo que se manifiesta con propieda-
des de tinción diferentes (bandas). Interesantemente, la
proporción del dinucleótido CpG, es decir una citosina
adyacente a una guanina en la misma cadena en direc-
ción 5’→3’, se encuentra en el genoma con una frecuen-
cia cinco veces menor a la esperada de acuerdo al conte-
nido de G-C. En el DNA de mamíferos, las citosinas de
los dinucleótidos CpG están metiladas en el carbono 5,
produciendo 5-metil citosina (5mC) en ambas cadenas
del DNA. A través de la evolución la desaminación gra-
dual de los residuos de 5mC llevó al cambio de CpG por
TpG, lo que explica su baja frecuencia. Estos dinucleóti-
dos metilados constituyen puntos calientes para muta-
ciones en el genoma humano. En contraste, ciertas
regiones del genoma contienen una densidad mayor
de secuencias CpG y reciben el nombre de islas CpG.
Éstas por lo general se encuentran en los extremos 5’
(promotor o primer exón) de la mayoría de los genes
de mantenimiento celular, tienen un contenido de G-
C mayor de 50%, abarcan 1 a 2 kb y se encuentran
desmetiladas para permitir la transcripción de los
genes adyacentes.
En el genoma humano nuclear la densidad génica
varía considerablemente en las regiones cromosómicas.
Esto fue inferido a partir de los patrones de bandas de los
cromosomas metafásicos. A continuación, la hibridación
de fracciones purificadas de islas CpG sobre los cromo-
somas corroboró que la densidad génica mayor se
encuentra en las regiones subteloméricas, existiendo cro-
mosomas ricos en genes como el 19 y el 22, y otros
pobres como el 4. 18, X y Y. Estos datos fueron a conti-
nuación confirmados por el análisis de la secuencia del
genoma humano.
En la actualidad se asume que el genoma humano
nuclear contiene alrededor de 20 000 genes codifican-
tes para proteínas (1.1% del genoma nuclear) y al
menos 6 000 genes codificantes para moléculas fun-
cionales de ncRNA, dando un total de 26 000 genes.
Sin embargo, este número debe ser tomado de mane-
ra provisional. Es interesante señalar que aunque la
porción traducida del genoma es muy pequeña, una
parte importante de él se transcribe, ésta incluye a los
intrones de los genes que codifican para proteínas,
(alrededor de 26% del genoma) y muchas otras
secuencias cuya función aún se desconoce.
Los genomas eucariontes contienen DNA con secuen-
cias de bases que se repiten en grado variable y que van
desde secuencias de copia única, hasta secuencias alta-
mente repetitivas. Las secuencias de copia única o de
bajo número de copias comprenden cerca de 40% del
genoma humano. El resto, corresponde a secuencias de
DNA moderada o altamente repetitivas. Éstas pueden
encontrarse
repetidas en tándem, agrupadas en una
región particular o dispersas por todo el genoma.
Genes que codifican para polipéptidos
La mayoría de los genes que codifican para cadenas polipep-
tídicas se encuentran en las secuencias de copia única. Pocos
polipéptidos humanos están codificados por dos o más
copias de un gen. Cuando esto ocurre, con frecuencia están
codificados por genes que se han duplicado y tienen estruc-
turas y funciones similares por la subsecuente divergencia
evolutiva. Algunos se agrupan en regiones cromosómicas
específicas (clusters), mientras que otros están dispersos en el
genoma constituyendo las familias multigénicas. Éstas pue-
den ser de dos tipos: las familias génicas clásicas que mues-
tran un alto grado de homología en sus secuencias y funcio-
nes, y las superfamilias génicas que tienen una limitada
homología en sus secuencias, pero que están de manera fun-
cional relacionadas. Los genes de familias génicas clásicas que
producen proteínas tanto con similitud funcional como
estructural tienden a estar agrupados. Algunos ejemplos son
los agrupamientos génicos de α-globina en el cromosoma
16p y de β-globina en 11p, o la familia génica HOX (home-
obox) que consiste en agrupamientos de cerca de 10 genes en
cuatro cromosomas. Las superfamilias de los genes, que están
relacionados de manera distante en la evolución, tienden a
situarse de manera dispersa en diferentes localizaciones cro-
mosómicas. Por ejemplo, los genes que codifican para la insu-
lina (cromosoma 11p) y su receptor (19p). 
Genes que codifican para moléculas de
ncRNA
Algunos genes nucleares codifican para moléculas madu-
ras de ncRNA con diversas funciones. Entre ellas están
los que participan en el proceso de la expresión génica
que incluye a los RNA ribosomales (rRNA) y a los RNA
de transferencia (tRNA), implicados en la traducción del
mRNA. Existen múltiples genes para rRNA, las molécu-
las 28S, 18S y 5.8S de los rRNA citoplásmicos están
codificados en una sola unidad transcripcional que se
repite en tándem 250 veces, comprendiendo cinco gru-
pos de aproximadamente 50 repetidos localizados en los
brazos cortos (p) de todos los cromosomas acrocéntricos
humanos 13, 14, 15, 21 y 22. El rRNA 5S citoplásmico
está codificado por varios cientos de copias génicas en 3
regiones del brazo largo (q) del cromosoma 1. Los genes
para los tRNA pertenecen a una gran familia génica dis-
persa que comprende más de 49 subfamilias diferentes,
cada una con varios miembros que codifican para las
diferentes especies de tRNA (cuadro 2-2).
Los ncRNA incluyen a los RNA pequeños nucleares
(snRNA) (small nuclear) implicados en especial en el
proceso de remoción de intrones, así como a un gran
número de microRNA (miRNA) y RNA pequeños
nucleolares (snoRNA) (muchos, sino la mayoría de los
cuales aún no han sido identificados), así como también
otras clases de RNA pequeños reguladores (< 200 nt), y
decenas de miles de trascritos largos (> 200nt), incluyen-
do patrones complejos de transcritos sentido y antisenti-
do superpuestos, de los cuales se ignora su función en la
mayoría de los casos y a los que se les conoce como TUF
(transcript unknown function). Otros genes codifican
ncRNA con funciones diferentes, como el RNA 7SL que
es un componente de la partícula de reconocimiento del
péptido señal requerido para la exportación de proteínas
y TERC que codifica para el componente de RNA de la
telomerasa, la enzima necesaria para la síntesis de DNA
en los telómeros. Los ncRNA, incluyendo muchos deri-
vados de intrones, parece que componen una plataforma
oculta de señales internas que controlan en varios nive-
les la expresión génica desde la arquitectura de la croma-
tina a la memoria epigenética (Anexo regulación epige-
nética y por RNAi).
Seudogenes y genes procesados
Existen secuencias en el genoma que tienen una gran
similitud con genes conocidos, pero que no son funcio-
Cuadro 2-2. Tipos de RNA no codificante (ncRNA) humano y sus funciones
Clase
RNA ribosomal (rRNA)
~120 a 5 000 nt
RNA transferencia (tRNA)
~70 a 80 nt
RNA pequeño nuclear (snRNA)
~60 a 360 nt 
RNA pequeño nucleolar (snoRNA) 
~60 a 300 nt
Clase
MicroRNA (miRNA) ~22 nt
Piwi RNA (piRNA) ~ 24 a 31 nt
RNA pequeños de cuerpos de 
Cajal (scaRNA)
RNA pequeño interferente (siRNA)
~ 21 a 22 nt
RNA antisentido
Funciones
Componentes en ribosomas de mitocondrias
Componentes en ribosomas del citoplasma
Unión a los codones del mRNA mitocondrial
Unión a los codones del mRNA citoplásmico
Componentes principales del complejo removedor de
intrones y empalmador de exones
Componentes menores del complejo removedor de
intrones y empalmador de exones
Terminación transcripción mRNA histonas.
Metilación sitio específica de 2’ OH de rRNA
Modificación específica de rRNA por formación de
pseudouridina
Procesamiento de rRNA
Implicados en regulación de expresión, incluyendo RNAi
Funciones
Regulación expresión, RNAi
Defensa contra transposones en línea germinal
principalmente
Maduración de ciertas clases de snRNA en cuerpos de
Cajal del núcleo
Derivados de pseudogenes y repetidos invertidos,
regulación de la expresión génica
Inicio inactivación cromosoma X
Transcrito antisentido, apagado de XIST en X activo
Apagado alelo materno de IGF2
Apagado de varios alelos paternos
Apagado de genes HOX
Regulación de MSX1
Componente de la telomerasa, templado para la síntesis
de DNA telomérico
Regulador negativo de la elongación por RNA polimerasa II
Componente de la partícula de reconocimiento (SRP)
para el transporte de proteínas de secreción en retículo
endoplasmático
Procesamiento de los tRNA nucleares
Co-activador de algunos receptores de esteroides
Familia transcritos específica de testículo
Ejemplos
12S y 16S rRNA
28S, 5.8S, 18S y 5S rRNA
22 tipos tRNA mitocondriales
49 tipos tRNA citoplásmicos
Muchos, incluyendo
U1, U2, U4, U5 y U6 snRNA
U5, U4atac, U6atac,U11 y U12 snRNA
U7 snRNA
Más de 100 tipos diferentes
80 snoRNA con caja C/D
15 snoRNA con caja H/ACA
U3 y U8 snoRNA
Muchos más
Ejemplos
~ 1 000 tipos
> 15 000
~ 25 tipos
Endógenos >10 000
XIST RNA (19.3 kb)
TSIX RNA (37.0 kb)
H19 RNA (2.3 kb)
KCNQOT1 (59.5 kb)
desconocido > 1500
HOTAIR (2.2 kb)
Antisentido MSX1
RNA telomerasa (TERC)
7SK RNA
7SL RNA
RNasa P 
SRA1 RNA
TTY2 RNA
Principales tipos implicados en la expresión génica
Otras clases de ncRNA
No codificantes pequeños < 200nt
No codificantes pequeños < 200nt
Relacionados con inactivación del cromosoma X
Relacionados con el establecimiento de impronta
Misceláneos ~ 80 a 500 nt
nt= nucleótido.
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nales y que se denominan pseudogenes. Estas secuencias
son producto de eventos de duplicación génica, las cua-
les adquieren mutaciones en regiones codificantes o
regulatorias que las vuelven defectuosas, lo cual resulta
en un pseudogén convencional o no procesado. Por
ejemplo, existe un pseudogén para α-globina y tres de β-
globina en sus respectivos agrupamientos. En otros casos
existen varios seudogenes localizados en cromosomas
diferentes, como para el gen NF1 (neurofibromatosis
tipo 1) del que hay al menos 11 seudogenes distribuidos
en cromosomas diferentes, incluso algunos de ellos loca-
lizados en regiones pericentroméricas. Otras copias géni-
cas defectuosas pueden tener sólo algunas porciones de
las secuencias génicas, algunas veces un solo exón, y se
describen como fragmentos génicos. De manera alterna-
tiva, existen seudogenes procesados, los cuales quizá se
originaron por la inserción en el genoma de secuencias
de DNA complementario o copia (cDNA) producidas
por la acción de la transcriptasa inversa sobre un mRNA
transcrito a partir de un gen funcional (retrotransposi-
ción). Al provenir de moléculas
de cDNA los seudogenes
procesados carecen de intrones. Debido a que la reinser-
ción de los seudogenes procesados ocurre en posiciones
al azar, rara vez se encuentran dentro de agrupamientos
de familias multigénicas por lo que por lo general están
dispersos en el genoma. Es interesante señalar que en
algunos casos este proceso ha generado genes procesa-
dos o retrogenes que mantienen un ORF funcional y que
pueden expresarse por poseer promotores internos o
quedar bajo el control de secuencias en la zona de inser-
ción. Un ejemplo de retrogén es el gen SRY del cromo-
soma Y responsable de la diferenciación testicular en
mamíferos, cuyo homólogo en el cromosoma X, SOX3,
si presenta intrones. Es importante señalar que aunque
los seudogenes y los seudogenes procesados no tengan un
producto proteico funcional, una proporción significati-
va de ellos se transcribe, y aun cuando esto no es sufi-
ciente para indicar si tienen una función biológica signi-
ficativa, los datos actuales muestran que esta transcrip-
ción se realiza en un nivel bajo y con un patrón específi-
co de tejido o línea celular, lo cual podría generar ncRNA
funcionales.
DNA no codificante altamente repetido
El genoma humano nuclear contiene una gran cantidad
de familias de secuencias altamente repetidas. Al igual
que las familias multigénicas, el DNA repetitivo no codi-
ficante muestra dos tipos principales de organización:
repetido en tándem y repetido disperso (cuadro 2-3).
DNA no codificante repetido en tándem. Las secuen-
cias de DNA repetidas en tándem consisten en bloques
de DNA no codificante que tienen una localización pre-
cisa en el genoma. Este tipo de secuencias se pueden
subdividir en tres clases de acuerdo a su extensión y al
tamaño de la unidad de repetición: DNA satélite, mini-
satélite y microsatélite (cuadro 2-3).
Cuando se fracciona el DNA por sedimentación en un
gradiente de densidad, las secuencias altamente repetidas
en tándem forman bandas satélites con respecto a los
picos principales del DNA genómico. Este DNA se
conoce como DNA satélite y está formado por series lar-
gas de cientos de kilobases (kb) de repetidos en tándem
de 5 a 171 pb. La mayor parte del DNA satélite se loca-
liza en los centrómeros de todos los cromosomas (hete-
rocromatina constitutiva pericentromérica), por lo que
se ha sugerido que tenga una función estructural. Otros
tipos de secuencias de DNA satélite no pueden ser iden-
tificados mediante centrifugación en gradientes de den-
sidad. Se identificaron al inicio por la digestión de DNA
genómico con una endonucleasa de restricción que típi-
camente tiene un sitio de reconocimiento en la unidad
de repetición básica de 171pb presente en todos los cen-
trómeros humanos. Estas secuencias alfa satélite o DNA
alfoide constituyen la mayor parte de la heterocromati-
na centromérica, existiendo por divergencia evolutiva
secuencias específicas de cada cromosoma.
El DNA minisatélite comprende dos familias de
secuencias cortas de DNA: la telomérica y la hipervaria-
ble. Las secuencias repetidas teloméricas son necesarias
para mantener la integridad de los cromosomas durante
la replicación y son añadidas por una enzima especializa-
da denominada telomerasa. Además actúan protegiendo
de degradación y pérdida de material genético a los
extremos de los cromosomas y son responsables de la
función de los telómeros (Anexo Telómero). El DNA
minisatélite hipervariable se localiza por lo común en
regiones subteloméricas, aunque también se halla en
otras regiones del genoma incluidos intrones, y es alta-
mente polimórfico por lo que utiliza para la identifica-
ción de individuos (huellas de DNA) (Anexo Variación
genética humana). Las secuencias de DNA microsatélite
se localizan a lo largo de todo el genoma, también son
altamente polimórficas y se utilizan como marcadores
genéticos en estudios de evolución, ligamiento génico y
huellas de DNA (anexo variabilidad humana). Algunos
se encuentran en regiones intragénicas y sus variaciones
se asocian con la etiopatogenia de un grupo de padeci-
mientos conocidos como enfermedades por amplifica-
ción de microsatélites (Anexo Mutación y enfermedad).
DNA no codificante repetido disperso. En el genoma
humano también se encuentran secuencias de DNA no
codificante altamente repetido que se encuentran dispersas
en todo el genoma y que se denominan repetidos dispersos
o interespaciados. La mayor parte de este tipo de repetidos
han derivado de transposones (secuencias de DNA móviles
que pueden migrar a diferentes regiones del genoma) y se
ha reconocido que más de 40% del genoma humano perte-
nece a esta clase. Con base en la forma de transposición se
pueden clasificar en dos grupos: retrotransposones y trans-
posones de DNA (cuadro 2-3).
El mecanismo de transposición en los retrotransposo-
nes o retroposones es similar al que genera seudogenes
procesados y retrogenes: una trasncriptasa inversa con-
vierte al transcrito de RNA del retrotransposón en un
cDNA que se integra en diferentes posiciones del DNA
genómico, generando nuevas copias del mismo. Tres cla-
ses de transposones de humanos utilizan este mecanismo
de copia y pegado: los elementos nucleares interespacia-
dos largos, LINE (Long Interspersed Nuclear Elements),
los elementos nucleares interespaciados cortos, SINE
(Short Interspersed Nuclear Elements), y los elementos
tipo retrovirus que contienen repetidos terminales lar-
gos, retrotransposones LTR (Long Terminal Repeats). Los
retrotransposones pueden ser autónomos o no autóno-
mos. Por otro lado, los transposones de DNA migran de
manera directa sin necesidad de copiar la secuencia: la
secuencia se escinde y se reinserta en otro sitio del geno-
ma (mecanismo de corte y pegado o conservativo).
El tipo más común de la familia LINE son las secuen-
cias LINE1 o L1. En humanos, esta familia es la única
que continúa teniendo miembros activos que contienen
dos ORF. El ORF1 (1kb) codifica para una proteína de
unión a RNA (P40) y el ORF2 (4kb) codifica para una
proteína con un dominio de endonucleasa y otro domi-
nio de transcriptasa inversa; ambos transcritos provienen
de un promotor interno en el UTR 5’. La familia ALU es
la más prominente de las SINE, el nombre de esta fami-
lia se debe a que fue originalmente identificada median-
te la enzima de restricción AluI. Estas secuencias se ori-
ginaron por un evento de retrotransposición del gen que
codifica para el RNA 7SL y que retuvo el promotor
interno para la RNA polimerasa III. Estas secuencias se
transcriben activamente aun cuando carecen de un
marco de lectura abierto. Los miembros de la familia Alu
están flanqueados por secuencias repetidas directas de 6
a 18 pb, por lo que se asemejan a los transposones clási-
cos de DNA. Tanto los repetidos Alu como los LINE1
pueden promover eventos de recombinación homóloga
no alélica, lo cual lleva a duplicaciones, deleciones o
inversiones que conducen a mutaciones patogénicas, o
que proveen una ventaja selectiva en la evolución. Estos
eventos de recombinación anormales pueden ocurrir
tanto intra como intercromosomas (Anexo Mutación y
enfermedad).
Genoma mitocondrial
El genoma mitocondrial humano está definido por un
solo tipo de molécula de DNA circular cerrada cuya
secuencia completa de nucleótidos fue establecida en
1981. Tiene 16, 569 bp y 44% de G + C. Las dos cade-
nas tienen una composición de bases diferente: la cade-
na pesada (H) es rica en guaninas y la cadena ligera (L)
en citosinas. A pesar de que el genoma mitocondrial es
básicamente de doble cadena existe una pequeña región
en la cual es de triple hélice. Esto es debido a que un seg-
mento corto de la cadena pesada es replicado en un
segundo tiempo, dando una estructura conocida como
DNA 7S o asa de desplazamiento (asa D). Las células
Cuadro 2-3. Principales clases de DNA humano altamente repetido
Secuencias repetidas en tándem (~7% del genoma nuclear humano)
Clase
DNA satélite
α (DNA alfoide)
β (familia Sau3A)
Satélite 1
Satélite 2
Satélite 3
DYZ19
DYZ2
DNA minisatélite
Telomérico
Hipervariable
DNA microsatélite
Clase
LINE
Familia L1
Familia L2
Familia L3
SINE
Familia Alu
MIR
MIR3
Transposones LTR
Familias HERV
MaLR
Transposones DNA
MER1 (Charlie)
MER2 (Tigre)
Otros (ej. marino)
Tamaño de la 
unidad repetida
5 a 171 bp
171 bp
68 bp
25 a 48 bp (rico A a T)
Formas divergentes 
de ATTCC/GGAAT
ATTCC/GGAAT
125 pb
Rico en A a T
TTAGGG
9 a 64 bp
1 a 4 bp
N° de copias en el
genoma (%)
~ 1 000 000 (20%)
~ 600 000 (17%)
~ 370 000
~ 44 000
~ 1 750 000 (13%)
~ 1 200 000 (12%)
~ 450 000
~ 85 000
~ 600 000 (9%)
~ 240 000 (4.6%)
~ 285 000 (4%)
~ 330 000 (3%)
~ 213 000
~ 68 000
~ 60 000
Localización cromosómica
Asociado con heterocromatina constitutiva
Heterocromatina centromérica de todos los cromosomas
Heterocromatina centromérica del 1, 9, 13, 14, 15, 21, 22, Y
Heterocromatina centromérica de la mayoría de los cromoso
mas y otras regiones heterocromáticas
La mayoría, posiblemente todos los cromosomas
Brazos p acrocéntricos y heterocromatina en 1q, 9q y Yq12
~ 400 kb en Yq11
Yq12, periodicidad mayor de ~ 2470 bp
En o cerca de todos los telómeros
Todos los telómeros
Todos los cromosomas, regiones eucromáticas, y
notablemente en regiones subteloméricas
Ampliamente distribuido a lo largo de todos los cromosomas
Localización cromosómica
Preferencialmente en bandas G oscuras, regiones ricas 
en A a T
Preferencialmente en bandas G claras, regiones ricas en
G a C
Dispersas en todos los cromosomas
Dispersas en todos los cromosomas
Tamaño 
(% del genoma)
Cientos de kb (6.5%)
0.1 a 20 kb
< 100 bp
Tamaño
6 a 8 kb
100 a 400 bp
1.5 a 11kb
6 a 11 kb
1.5 a 3 kb
80 bp a 3 kb
bp= pares de bases. kb= kilo pares de bases.
Secuencias repetidas dispersas (~45% del genoma nuclear humano)
18 Genética clínica
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humanas por lo regular contienen miles de copias de la
molécula de DNA mitocondrial, mtDNA. A pesar de
que la molécula de mtDNA es sólo 1/8 000 de un cro-
mosoma, en una célula nucleada humana el genoma
mitocondrial constituye 0.5% del DNA total. En ovoci-
tos maduros existen más de 100 000 copias del DNA
mitocondrial, por lo que en este caso comprende la ter-
cera parte del contenido del DNA celular total.
Al contrario de lo que ocurre con el genoma nuclear
humano, 93% del mtDNA corresponde a secuencias con
productos funcionales. Contiene 37 genes, de ellos, 24
codifican para ncRNA: 22 moléculas de tRNA y dos
moléculas de rRNA, uno 16S (componente de la subu-
nidad grande del ribosoma mitocondrial) y otro 12S
(componente de la subunidad pequeña del ribosoma
mitocondrial). Los 13 genes restantes codifican para 13
polipéptidos que forman parte de los complejos mul-
tienzimáticos de la fosforilación oxidativa (sistema
OXPHOS): 7 subunidades del complejo I (NADH des-
hidrogenasa), 1 subunidad del complejo III (citocromo
b), 3 subunidades del complejo IV (citocromo oxidasa)
y 2 subunidades del complejo V (ATP sintasa) que son
sintetizadas en los ribosomas mitocondriales. El resto de
las proteínas mitocondriales, incluyendo la DNA pol γ,
RNA pol, proteínas ribosomales y de los complejos de
fosforilación oxidativa, están codificadas en el genoma
nuclear y son traducidas en los ribosomas citoplasmáti-
cos para a continuación ser importadas por la mitocon-
dria. En la cadena H del mtDNA se encuentran 28 genes
(2 rRNA, 14 tRNA y 12 polipéptidos) y los nueve res-
tantes en la L. En ambas cadenas, los genes de los tRNA
están distribuidos entre los genes rRNA o codificantes de
proteínas, lo cual es de gran importancia para el procesa-
miento del RNA mitocondrial. El código genético mito-
condrial es usado para descifrar sólo 13 mRNA y difiere
ligeramente del código genético nuclear; es decir, se pier-
de su universalidad en algunos tripletes, por ejemplo,
UGA codifica para triptófano, en lugar de ser señal de
paro, como lo es en el código nuclear.
La única región del genoma mitocondrial que real-
mente carece de una secuencia codificante es la región
del asa D. La replicación de las cadenas pesada y ligera es
unidireccional y comienza en orígenes específicos. En el
primer caso, el origen es el asa D y hasta que se han sin-
tetizado alrededor de dos terceras partes de esta cadena,
queda expuesto el origen de la cadena ligera y puede
comenzar su síntesis. La transcripción de los genes mito-
condriales, a diferencia de los nucleares, se inicia en pro-
motores presentes en el asa D y continúa en direcciones
opuestas para las dos cadenas, recorriendo el círculo y
generando transcritos multigénicos. Los RNA maduros
son generados subsecuentemente por el corte de los
transcritos policistrónicos, aprovechando las secuencias
de los tRNA.
El mtDNA tiene una tasa de mutación mucho más
alta que el genoma nuclear. Es más susceptible de sufrir
cambios en su secuencia de nucleótidos y además existen
mecanismos que permiten su fijación rápida. Esto último
parecería ocurrir por un mecanismo en cuello de botella
debido a la reducción en el número de mitocondrias en
la célula germinal femenina, 100 a 500 y su posterior
proliferación en el ovocito maduro. Este mecanismo
parecería ser el responsable de que fije mutaciones 10
veces más rápido que el genoma nuclear, aun cuando no
realice recombinación homóloga como un mecanismo
obligatorio.
Se ha postulado que la alta inestabilidad del mtDNA
es resultado de varios factores, entre los que destacan: el
alto índice de producción de intermediarios de oxígeno
reactivo, a partir de la cadena respiratoria, capaces de
producir daño oxidativo al genoma mitocondrial despro-
visto de histonas; el hecho de que el genoma mitocon-
drial se replique más que el nuclear. La mitocondria
cuenta con mecanismos análogos a los que operan en el
núcleo para la reparación de las lesiones producidas por
exposición a oxidantes o a diversos fármacos. Estos inclu-
yen a todos los sistemas de reparación, incluyendo la
maquinaría para la recombinación homóloga, sin embar-
go carece de los componentes del sistema de reparación
por escisión de nucleótidos. La capacidad del genoma
mitocondrial para fijar mutaciones rápidamente, aunada
a su mecanismo de herencia permitió realizar estudios
evolutivos. El trabajo de Wilson et al., estudiando las
variaciones en la secuencia del genoma mitocondrial en
diversos grupos humanos, sugiere fuertemente que el
DNA mitocondrial de todos los grupos humanos moder-
nos desciende de una secuencia ancestral única prove-
niente de una mujer que vivió hace alrededor de 200
000 años en el centro de África. Aplicando una metáfo-
ra bíblica, la prensa bautizó a esta teoría como la “Eva
Africana” (Anexo Variabilidad mtDNA).
REPLICACIÓN
La molécula de DNA debe duplicarse para que al divi-
dirse la célula cada descendiente reciba la misma infor-
mación genética; a este mecanismo se le conoce como
autoduplicación o replicación. Para el inicio de la síntesis
de DNA, las dos cadenas de una molécula deben ser
separadas. Cada cadena sirve como molde o templado
para que las DNA polimerasas (DNA pol) sinteticen
nuevas cadenas de DNA complementarias, utilizando los
cuatro deoxinucleósidos trifosfatados (dATP, dCTP,
dGTP y dTTP) y a partir de la liberación de pirofosfato
obtienen la energía necesaria para formar los enlaces fos-
fodiéster de la molécula en crecimiento. Las moléculas
hijas se forman por una cadena de la molécula original y
una recién sintetizada. Este mecanismo se denomina
semiconservativo y fue demostrado de forma experi-
mental por Meselson y Stahl en 1958.
La replicación del DNA se inicia en una secuencia
específica llamada origen de replicación (oriC en E. coli),
a partir de la cual procede en forma bidireccional y cons-
tituye un replicón. Debido a la enorme cantidad de
DNA, en el genoma humano existen múltiples replico-
nes. A partir
de cada uno se forma una horquilla en la
cual la replicación prosigue en forma bidireccional y ter-
mina donde se encuentra con la horquilla del siguiente
replicón. La replicación se realiza durante la fase S del
ciclo celular, los replicones en la eucromatina inician
antes que los replicones en la heterocromatina; los repli-
cones en o cerca de genes activos inician antes que los
replicones en regiones inactivas. Las secuencias de los
orígenes de replicación en eucariontes no están bien
definidas a excepción de los de levaduras denominados
ARS (por su nombre en inglés autonomously replicating
sequences in S. cerevisiae). La distribución en el genoma
humano de los orígenes de replicación está asociada a loci
específicos localizados por lo general en genes que desde
el punto de vista transcripcional activos, codificantes
como los de β-globina, MYC o DNMT1 (DNA methyl-
transferase 1) o no codificantes como los de rRNA. La
expresión génica permite establecer dominios en la cro-
matina para que se establezcan las condiciones epigené-
ticas necesarias para determinar su empleo como oríge-
nes de replicación.
En general, todas las células eucariontes hacen sólo
una copia precisa de cada uno de sus cromosomas en
cada vuelta del ciclo celular. Esto significa que cada ori-
gen de replicación debe activarse sólo una vez por ciclo
y para ello se ensamblan complejos pre-replicativos en
los orígenes de replicación, los cuales sólo podrán ser
activados in situ en la fase S. Estos complejos incluyen un
heterohexámero formado por las proteínas ORC1-6
(origin replication complex 1-6) que se ensambla al final
de la fase M y al que detrás se unen las DNA helicasas
replicativas al final de la fase G1. Este complejo de heli-
casa es un hetero-hexámero formado por seis proteínas
relacionadas MCM2-7 (minichromosome maintenance 2-
7), el cual para poder unirse requiere de otras proteínas
como CDT1 (chromatin licensing and DNA replication
factor 1) y CDC6 (cell division cycle 6) que forman parte
de los complejos prerreplicativos de G1. La activación de
MCM2-7 en los orígenes de replicación requiere, entre
otras, de la cinasa CDC7 (cell division cycle 7) e implica
el reclutamiento de muchos otros factores a los orígenes
de replicación. Recién se describieron mutaciones en
componentes de los complejos prerreplicativos (ORC1,
ORC4, ORC6, CDT1 y CDC6) asociadas con el síndro-
me de Meier-Gorlin (MIM 224690), un tipo de enanis-
mo autosómico recesivo, con rótula ausente o hipoplási-
ca y orejas muy pequeñas. La apertura inicial de la doble
hélice del DNA permite el establecimiento de dos hor-
quillas de replicación con direcciones opuestas en donde
podrán actuar las DNA polimerasas (figura 2-3).
Las DNA pol catalizan la adición de nuevos nucleóti-
dos al extremo 3’ OH de la cadena en crecimiento, por
lo que en ambas cadenas la síntesis siempre procede en
dirección 5’→3’. La síntesis es continua en la cadena de
DNA que utiliza como molde a la orientada en la direc-
ción 3’→5’ y se le denomina cadena líder; mientras que
la síntesis es discontinua en la cadena que usa como tem-
plado a la cadena complementaria 5’→3’ y se conoce
como cadena rezagada. Como resultado de esto la repli-
cación es un proceso semidiscontinuo. Los segmentos de
DNA sintetizados de forma progresiva durante la sínte-
sis de la cadena rezagada son llamados fragmentos de
Okazaki, en E. coli éstos abarcan de 2 000 a 3 000 nucle-
ótidos y en los eucariontes de 100 a 200 nucleótidos
(figura 2-3).
Existen cerca de 20 tipos diferentes de DNA pol en
las células de mamíferos, la mayoría utilizan DNA como
molde para sintetizar DNA y pertenecen a 4 familias. La
replicación del DNA nuclear requiere de las DNA pol α,
δ y ε, mientras que el mtDNA es replicado por la DNA
pol γ, el resto de estas enzimas participa en especial en
procesos de reparación del DNA (cuadro 2-4). La DNA
pol α es la única que posee la habilidad de iniciar una
nueva cadena de DNA, tanto en la cadena líder como en
la rezagada; el resto requiere de una región de doble
cadena con un extremo 3’ OH libre. La DNA pol α
forma parte del complejo DNA pol α/primasa que con-
siste de la subunidad catalítica (DNA polimerasa) y otras
3 subunidades: la subunidad B, necesaria para el ensam-
blado y dos subunidades pequeñas que confieren la acti-
vidad de primasa (RNA polimerasa). La cadena pequeña
de RNA-DNA (10 nt y 20 a 30 nt, respectivamente)
producida por el complejo primasa/DNA pol α se deno-
mina cebador y es necesaria para iniciar la replicación de
la cadena líder y de cada uno de los fragmentos de
Okazaki de la cadena rezagada. El complejo DNA pol
α/primasa es precedido por el complejo MCM, y las pro-
Dirección de crecimiento
3´
5´
Topoosomerasas I y II
MCM2-7
DNA pol α/
 primasa
RPA
RFC/PCNA
 Síntesis 
discontinua RPA
FEN1
DNA ligasa I 5´
3´
Cadena rezagada
Complejo
DNA pol δ
Complejo 
DNA pol εCebador
RPA RPA
Síntesis continua 
PCNA/RFC
Cadena líder
5´
3´
Figura 2-3. Avance de una horquilla de replicación. Se muestran los complejos proteícos y actividades enzimáticas que actúan en las células
humanas. El origen de replicación de este replicón se encuentra a la derecha de la figura y a partir de ese punto, cuando el complejo MCM2-
7 es reclutado por los complejos pre-replicativos ORC1-6 y activado, la replicación procede en forma bidireccional, con cada horquilla avan-
zando en dirección opuesta. MCM: Complejo de mantenimiento del minicrosoma (Minichromosome maintenance complex); RPA: Proteína A de
replicación (Replication protein A); RFC: Factor C de replicación (Replication factor C); PCNA: Antígeno nuclear de proliferación celular
(Proliferating cell nuclear antigen); FEN1: Endonucleasa flap 1 (Flap endonuclease-1).
20 Genética clínica
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teínas de unión a cadena sencilla (RPA, replicating prote-
ína A) que mantienen las cadenas separadas; formando el
primosoma.
De manera adicional, el desenrollamiento de la doble
hélice es facilitado por la acción de las topoisomerasas.
Estas enzimas pueden cortar una sola cadena del DNA
(topoisomerasas I) o doble cadena (toposisomerasas II)
para liberar la tensión generada y evitar el superenrolla-
miento. Asimismo las toposisomerasas pueden aumentar
los giros de la doble hélice para generar superenrolla-
miento. Una vez formados los cebadores, el primosoma
es reemplazado por las enzimas que alargan la cadena, en
la cadena líder actúa la DNA pol ε y en la rezagada la
DNA pol δ. Las DNA pol de la familia B, excepto la α y
ζ, pueden remover nucleótidos del extremo 3’ por lo que
además tienen actividad de exonucleasas 3’ →5’, lo que
les confiere capacidad de edición para quitar bases mal
apareadas y aumentar la fidelidad de la replicación.
La DNA pol ε es una enzima con una alta eficiencia en
el proceso de incorporación de nucleótidos, que requiere
para ello de la interacción con otras dos proteína, PCNA
(proliferating cell nuclear antigen, por razones históricas) y
RFC (replication factor C) que forman una abrazadera des-
lizante para la polimerasa y la anclan a la horquilla de repli-
cación. De manera similar, la DNA pol δ forma también un
complejo de elongación con PCNA y RFC para continuar
la síntesis en la cadena rezagada. Cuando el complejo de
elongación encuentra el extremo 5’ de fragmento de
Okazaki (RNA) la síntesis de la cadena lo desplaza crean-
do una estructura tipo alerón (flap) en 5’, sobre la cual
actúa la endonucleasa FEN1 (flap endonuclease-1) liberan-
do el cebador. La DNA ligasa I forma el enlace fosfodiéster
entre el extremo 3’- OH recién sintetizado y el 5’-P gene-
rado por el corte (cuadro 2-5).
Existen otras helicasas, que pertenecen a la familia
RECQ, que permiten abrir estructuras complejas que se
generan durante la replicación, en especial en la cadena
rezagada, como la helicasa BLM (mutada en el síndrome
de Bloom) (MIM 210900) y la helicasa WRN (mutada
en el síndrome de Werner)
(MIM 277700), entre otras.
Ésta última también participa en la apertura de los cuar-
tetos de guanina presentes en los telómeros. Las horqui-
llas de replicación avanzan a lo largo de los genomas line-
ales, por lo general sin ningún impedimento y de mane-
ra eventual la replicación alcanza el extremo de la molé-
cula o se encuentra una segunda horquilla de replicación
moviéndose en dirección opuesta. En eucariontes, tam-
poco existen secuencias terminadoras homólogas a las de
las bacterias. Es posible que al alcanzar la horquilla posi-
ciones al azar, en que se encuentra con la siguiente, la ter-
minación simplemente implique el ligamiento de los
extremos.
Una consecuencia de que las DNA polimerasas sólo
puedan extender los cebadores en dirección 5’→ 3’ es
que son incapaces de copiar los extremos 5’ de los cro-
mosomas lineales. Este problema es resuelto por la enzi-
ma telomerasa quien extiende la síntesis de la cadena líder.
Esta enzima tiene actividad de transcriptasa inversa y está
Cuadro 2-4. Características de las DNA polimerasas humanas
DNA polimerasa dirigidas por DNA
DNA polimerasa
α (alfa)
β (beta)
γ (gamma)
δ (delta)
ε (épsilon)
ζ (zeta)
η (eta)
θ (teta)
ι (iota)
κ (kappa)
λ (lambda)
μ (mu)
ν (nu)
REV 1
TDT
Características
Forma parte del primosoma
Alta fidelidad en la reparación
Actividad exonucleasa 3’ 5’
Actividad exonucleasa 3’ 5’
Actividad exonucleasa 3’ 5’
Propensa a error
Libre de error en dímeros TT
Hipermutación somática
Propensa a error
Se requiere en meiosis
Propensa a error
Propensa a error
Propensa a error
Propensa a error
Transferasa terminal de
deoxinucleótidos 
Función en replicación y/o reparación
Inicia la síntesis en los orígenes de replicación y de los fragmentos
de Okasaky en la cadena retrasada
Síntesis en reparación por escisión de bases
Síntesis y reparación del DNA mitocondrial
Principal polimerasa en la síntesis de la cadena rezagada, múltiples
funciones en reparación, incluyendo por escisión de nucleótidos
Síntesis de la cadena líder, múltiples funciones en reparación,
incluyendo por escisión de nucleótidos
Síntesis sobre lesión
Síntesis sobre lesión
Probable en reparación de enlaces cruzados entre las cadenas 
del DNA, reparación por escisión de bases, síntesis sobre lesión
Síntesis sobre lesión, probable en reparación por escisión de
bases y de bases mal apareadas
Síntesis sobre lesión, reparación por escisión de nucleótidos
Reparación por escisión de base, rupturas de doble cadena y 
recombinación VDJ
Probable en reparación de enlaces cruzados entre las cadenas
del DNA
Síntesis sobre lesión
Recombinación VDJ
Familia
B
X
A
B
B
B
Y
A
Y
Y
X
X
A
Y
X
DNA polimerasas dirigidas por RNA (Transcriptasas Reversas)
Retrotranscriptasas de elementos LINE-1 
o de elementos retrovirales endógenos
Telomerasa (TERT)
La mayoría se encuentran silenciadas
Utiliza un templado interno de RNA (TERC)
Ocasionalmente convierten mRNA y otros
RNA en cDNA, los cuales pueden integrarse
en cualquier sitio del genoma
Replica el DNA de los extremos de los
cromosomas lineales para evitar su
acortamiento
*Recombinación VDJ: rearreglos en genes de inmunoglobulinas.
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formada por dos componentes: uno de naturaleza proteica
llamado TERT que presenta la actividad de transcriptasa
reversa y otro de RNA denominado TERC, que sirve como
plantilla para la síntesis de novo del hexanucleótido repeti-
do en la secuencia telomérica. En ausencia de actividad de
telomerasa los telómeros se acortan después de cada ciclo
de replicación (Anexo Telómero y telomerasa).
Es importante recordar que en las células eucariontes el
DNA se encuentra en forma de cromatina, por lo que real-
mente la replicación implica la duplicación de esta estruc-
tura durante la fase S del ciclo celular. Los nucleosomas son
desplazados hacia una u otra cadena durante el avance de
la horquilla de replicación y rápidamente se incorporan
histonas recién sintetizadas, las cuales llegan a la cadena de
DNA por la acción de chaperonas como CAF1 (chromati-
ne assembly 1) y ASF1 (antisilencing function 1) las cuales
interactúan con PCNA y permiten la incorporación de los
dímeros de H3 y H4 para el ensamblado de los nuevos
nucleosomas. El ensamblaje de los nuevos nucleosomas
termina con la asociación de dos dímeros de H2A y H2B,
mediada por NAP1 (nucleosome assembly protein 1), con-
servándose las modificaciones presentes en los nucleoso-
mas de la molécula progenitora por acción de las enzimas
que generan las modificaciones postraduccionales de las
histonas y manteniendo el estado epigenético (Anexos
Fundamentos y aplicaciones de las principales técnicas de
diagnóstico molecular en enfermedades mendelianas).
MUTACIÓN Y REPARACIÓN
El DNA es una molécula estable que tiene la capacidad
de mantener la información genética. Los trastornos que
se producen por lo general son corregidos a través de
diferentes mecanismos de reparación; no obstante, pue-
den generarse cambios estables en la secuencia de nucle-
ótidos, proceso conocido como mutación. Las mutacio-
nes se producen por dos mecanismo principales: trastor-
nos químicos de las bases que llevan a la incorporación
de nucleótidos erróneos, o por errores en la replicación y
reparación del DNA que se traducen en la incorporación
incorrecta de un nucleótido o en pérdida o adición de
nucleótidos. Cuando se presenta el cambio de un nucle-
ótido por otro, mutación puntual, si una purina es reem-
plazada por otra purina o una pirimidina por otra pirimi-
dina, este cambio se conoce como transición, mientras
que si una purina es reemplazada por una pirimidina o
viceversa se genera una transversión.
Los agentes físicos (rayos ultravioleta, X, gamma,
entre otros), químicos (agentes alquilantes, oxidantes,
entre otros) y biológicos (virus, transposones, entre
otros) son capaces de producir mutaciones. Contra ellos,
las células tienen diversos sistemas de protección: las
membranas celular y nuclear, la agrupación de genes en
cromosomas y sistemas enzimáticos donde los mutáge-
nos son destruidos antes de que lesionen al DNA. En
caso de que éste resulte dañado todavía existen procesos
capaces de repararlo de una manera exacta, permitiendo
recuperar su estructura original. De forma contraria, si el
tipo y la cantidad de alteraciones fueran tan graves que
los mecanismos protectores resulten insuficientes se pro-
duce muerte celular. Los trastornos en el DNA, que no
son reparados ni provocan muerte celular, originan una
mutación directa. Por otra parte, el DNA puede ser repa-
rado en forma inexacta, con lo que se establece una
mutación indirecta. Es importante señalar que mientras
algunas mutaciones son deletéreas, otras por el contrario
resultan benéficas y permiten que haya variabilidad y
selección natural, lo que conduce a cambios evolutivos.
Los cambios en la secuencia de nucleótidos pueden
producirse en regiones codificantes y no codificantes de
los genes y en las regiones intergénicas del genoma. Las
consecuencias de los cambios en la secuencia de nucleó-
tidos serán diferentes dependiendo de dónde ocurran y si
afectan o no la función de los genes. En genética médica
por lo general se utiliza el término mutación para definir
los cambios que afectan la función de los genes y alteran
el fenotipo o producen enfermedad (Anexo Mutación y
enfermedad), mientras que se utiliza el término polimor-
fismo para hacer referencia a los cambios heredables en
la secuencia de nucleótidos que no producen enferme-
dad y constituyen parte de la variación normal entre los
individuos (Anexo Variación genética humana). Dado
que los polimorfismos constituyen cambios estables en el
genoma, su frecuencia debe ser de al menos 1% en la
población, esto para confirmar que es parte de la varia-
ción normal y que no se trate de una mutación de novo.
En la figura 2-4 se muestra el efecto de una mutación
puntual y de la inserción de un nucleótido en un ORF. Si el
cambio generado por una transición cae dentro de la redun-
dancia del código genético, este cambio se denomina muta-
ción silenciosa o sinónima y por lo general se considera un
Cuadro 2-5. Funciones requeridas en las horquillas de replicación de E. coli y mamíferos
Función
Complejos pre-replicativos
Anclaje de la helicasa/ primasa
DNA Helicasa
Mantenimiento cadena sencilla
Síntesis del cebador
Abrazadera deslizante de la polimerasa
Ancla de la abrazadera (ATPasa)
Síntesis DNA
Dimerización de la holoenzima
Remoción del cebador 
Unión de fragmentos
Mamíferos
ORC1-6
CDT1/CDC6
Complejo MCM2-7
RPA
DNA Pol α/ primasa
PCNA
RFC
DNA Pol δ + DNA Pol ε
?
FEN1
DNA Ligasa 1
E. coli
-
DnaC
DnaB
SSBP
DnaG
β
Complejo γδ
Núcleo de la DNA Pol III
τ
DNA pol I
DNA Ligasa
22 Genética clínica
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polimorfismo de un solo nucleótido o SNP sinónimo; sin
embargo, este cambio puede afectar la estructura del DNA
o el mRNA y tener consecuencias en su función. Cuando
una transición o transversión resulta en un codón que deter-
mina otro aminoácido se le llama mutación de sentido erró-
neo y puede ser conservativa o neutra; si un aminoácido es
reemplazado por otro del mismo tipo, este cambio puede
corresponder a un SNP no sinónimo. Si el cambio de ami-
noácido es por uno completamente diferente que se produ-
jo una mutación de sentido equivocado no conservativa y es
mucho más probable que tenga consecuencias en la función
de la proteína. Se produce una mutación sin sentido, cuan-
do el cambio origina que un codón codificante se vuelva de
paro, lo cual generará una proteína truncada o la degradación
del mRNA. También puede ocurrir lo contrario, que un
codón de alto se vuelva codificante, lo que generará que la
síntesis continué hasta el siguiente codón de paro, lo que pro-
ducirá proteínas de mayor tamaño, que por lo general se plie-
gan mal y se acumulan en las células. La inserción o deleción
de nucleótidos en un ORF puede llevar a la adición o pérdi-
da de aminoácidos en la proteína si es un número múltiplo
de tres (inserción o deleción en fase) o a que se produzca un
cambio o corrimiento en el marco de lectura generando pro-
teínas diferentes y por lo general truncas o ausentes por la
generación de codones de alto prematuros (Anexo Mutación
y enfermedad y Fundamentos y aplicaciones de las principa-
les técnicas de diagnóstico molecular en enfermedades men-
delianas).
Los sistemas de reparación son tan complejos como la
maquinaría misma de replicación y tienen una participa-
ción importante en la sobrevivencia celular. Los sistemas
de reparación son capaces de reconocer diferentes distor-
siones en la molécula de DNA como señales para activar
su acción y cada célula cuenta con varios sistemas capa-
ces de lidiar con el daño. En el genoma humano se han
identificado > 130 genes cuyos productos participan en
los diferentes mecanismos de reparación. Éstos pueden
dividirse en varios tipos de acuerdo al tipo de daño que
reconocen y a la forma en que éste es reparado. La
importancia de los mecanismos de reparación se observa
en los graves padecimientos ocasionados por defectos en
ellos. En el cuadro 2-6 se muestran los principales siste-
mas de reparación del genoma humano, el tipo de daño
que reparan y las proteínas que participan en cada uno
de ellos, así como los padecimientos que se producen
cuando se alteran sus funciones.
Los sistemas de reparación pueden actuar de forma
directa, es decir corrigiendo la alteración en las bases nitro-
genadas o por escisión del fragmento dañado y resíntesis de
DNA, reparación por escisión de base (BER) o reparación
por escición de nucleótidos (NER). De manera adicional
las roturas de doble cadena (DSB) en la molécula del DNA
pueden ser reparadas por recombinación homóloga (HR) o
unión de extremos no homólogos (NHEJ). Cuando la
replicación se realiza con daño en la molécula de DNA o
durante la recombinación, pueden quedar bases mal apare-
adas que pueden ser corregidas por la capacidad de edición
de las DNA pol o por un mecanismo de escición específico
para bases mal apareadas (MMR) (figura 2-5). Por otra
parte, algunas lesiones como los dímeros de pirimidina
cuando no son reparados antes de la replicación, hacen que
las DNA pol replicativas detengan la síntesis dejando hue-
cos en la molécula que son completados por DNA polime-
rasas de síntesis sobre lesión (TLS), por lo general propen-
sas a error (cuadro 2-4).
Reparación directa. Este sistema revierte el daño al
DNA, en humanos una enzima específica es capaz de desal-
quilar la O6-metil-guanosina de manera directa (cuadro 2-
6). En las bacterias y muchos otros organismos, los dímeros
de timina pueden ser removidos en una reacción de fotorre-
Secuencia normal
A
5´...
3´...
...3´
...5´
ARG TCT CAA AAG TTT ACG CGT
TAC AGA GTT TTC AAA TGC GCA
met ser gln lys phe thr arg
5´...
3´...
...3´
...5´
ARG TCT CAA GAG TTT ACG CGT
TAC AGA GTT CTC AAA TGC GCA
met ser gln glu phe thr arg
Mutación de sentido equivocado no conservativa
D
5´...
3´...
...3´
...5´
ATG TCT CAA AAA TTT ACG CGT
TAC AGA GTT TTT AAA TGC GCA
met ser gln lys phe thr arg
Mutación silencioso o sinónima
B
5´...
3´...
...3´
...5´
ATG TCT CAA TAG TTT ACG CGT
TAC AGA GTT ATC AAA TGC GCA
met ser gln alto
Mutación sin sentido
E
5´...
3´...
...3´
...5´
ATG TCT CAA AGG TTT ACG CGT
TAC AGA GTT TCT AAA TGC GCA
met ser gln arg phe thr arg
Mutación de sentido equivocado 
 conservativa o neutral
5´...
3´...
...3´
...5´
ATG TCT CAA CAA ATT TAC GCG
TAC AGA GTT GTT TAA ATG CGC
met ser gln gln ile tyr ala
Mutación por cambio en el marco de lecturaC F
Figura 2-4. Efecto de las mutaciones puntuales, transiciones y transversiones y de la inserción de un par de nucleótidos en un ORF.
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Cuadro 2-6. Principales sistemas de reparación del DNA en el humano y sus componentes
Sistema de 
reparación
Directo
Escisión de base
(BER)
Escisión de
nucleótidos (NER)
Bases mal
apareadas (MMR)
Recombinación 
homóloga (HR)
Unión de extremos 
no homólogos 
(NHEJ)
Reparación de
enlaces cruzados
Síntesis sobre
lesión
Padecimientos
por alteración en
reparación
Cáncer
Glucosidasa MYH
cáncer colon
Xeroderma pigmentoso,
Síndrome de Cockaine,
Tricotiodistrofia
Carcinoma de colon 
hereditario no polipósico 
HNPC o síndrome de 
Lynch
Ataxia telangiectasia
Síndrome Nijmegen
Cáncer mama, ovario,
próstata
Anemia de Fanconi
Cáncer mama
DNA pol η
Variante de Xeroderma
pigmentoso
Funciones
Eliminación del grupo metilo
Rompimiento del enlace N-
glucosídico y liberación de base
dañada
Corte enlace fosfodiéster,
generación de sitios apurínicos y
apirimídicos
Llenado hueco, maquinaria de
replicación
Forma enlace fosfodiéster
Reconocimiento daño en
reparación global genoma
Reconocimiento daño en reparación
global,ligasa E3 de ubicuitina
Reparación acoplada a
transcripción, ligasa E3 de ubicuitina
Reparación acoplada a
transcripción, ATPasa
dependiente de DNA
Verificación de daño, localización
maquinaria reparación
Helicasa TFIID 3’-5’
Helicasa TFIID 5’-3’
Endonucleasa 5’
Endonucleasa 3’
Llenado del hueco, maquinaria de
replicación
Forma enlace fosfodiéster
Reconocimiento bases mal
apareadas y pequeñas
inserciones-deleciones
Reconocimiento y corte
Llenado del hueco
Señalización de daño
Producción cadena con extremo
3’ libre
Señalización 
Dirige RAD51 a la lesión
Homólogo a RecA, invasión
Llenado de huecos
Reconocimiento daño
Apareamiento
Síntesis
Ligación
Reconocimiento daño, complejo de
múltiples subunidades, ligasa E3
de ubicuitina
Efectores reparación. Llevar RAD51
recombinación homóloga 
Señalización HR
Llenado de huecos
Incorporación de nucléotidos
cometiendo errores, mecanismo
altamente mutagénico
Componentes
Metil-O-6- guanosina
metil transferasa
8 DNA glucosidadas 
Cada una identifica un
tipo de base alterada
AP endonucleasa
DNA pol β
DNA ligasa
XPC/HR23
Complejo UVDDB
XPE (DDB2)
DDB1
CSA
CSB
XPA
XPB
XPD
XPF/ERCC1
XPG
DNA pol δ/ε
DNA ligasa III
MSH2/MSH6 
MSH2/MSH3
MLH1/ PMS2
MLH3
Maquinaria replicación
ATM
MRE11/RAD50/NBS1
BRCA1
BRCA2
RAD51
Maquinaria replicación
KU70/KU80
Artemisa/DNA-PK
DNA pol ?
DNA ligasa IV
FANC A-M
FANCD2/BRCA2
FANCI
RAD51
BRCA1
Maquinaria de
replicación
DNA polimerasas de
síntesis sobre lesión y
maquinaria de replicación
Tipo de daño 
que repara
Metilación de O6G
Bases alquiladas, 
oxidadas,
incorporación de
uracilo
Dímeros de 
pirimidina, lesiones
monoaductas
grandes
Generadas por
errores de
replicación y
recombinación
Rupturas de doble
cadena (DSB)
Rupturas de doble
cadena (DSB)
Lesiones diaductas
con enlaces
cruzados
Relleno huecos
dejados por DNA
pol de replicación
ante una lesión
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activación que depende de la luz de onda visible y de una
enzima, la fotoliasa. En mamíferos se han encontrado enzi-
mas relacionadas con la fotoliasa, aunque su función es dife-
rente, ya que participan en el control del reloj circadiano.
Reparación por escisión de base (BER). Este es el meca-
nismo de reparación predominante contra las lesiones a
bases producidas por hidrólisis, desaminación, radiaciones
ionizantes, especies reactivas de oxígeno (ROS), agentes
alquilantes y análogos de bases. La eficiencia y especificidad
de este mecanismo está determinado por la existencia de
diferentes formas de DNA glucosidasas que remueven dife-
rentes tipos de bases modificadas por corte del enlace N-glu-
cosídico creando un sitio abásico (AP) o una ruptura de
cadena sencilla (SSB). Los sitios AP son eliminados por
acción de la endonucleasa AP (AP1), quien junto con una
fosfodiesterasa rompen el DNA 5’ o 3’ del sitio AP respecti-
vamente. El hueco generado puede ser de un solo nucleóti-
do (SP-BER, short patch) o de dos o más (LP-BER, long
patch). A continuación el hueco es llenado por una DNA pol
de reparación, la DNA pol β, y por último una DNA ligasa
III o I sella de acuerdo al tamaño, SP o LP respectivamente.
Reparación por escisión de nucleótidos (NER). Este
mecanismo es muy importante en la reparación del daño
producido por la radiación ultravioleta, así como también en
la generación de aductos grandes y enlaces cruzados entre las
bases. La NER puede dividirse en dos clases, la reparación
global del genoma (GGR) y la reparación acoplada a trans-
cripción (TCR). Ambos sistemas remueven de manera efi-
ciente el daño y utilizan algunos elementos comunes; sin
embargo, las moléculas que detectan el daño son diferentes.
La GGR es un proceso al azar que ocurre de forma gradual,
mientras que la TCR está íntimamente ligada a la RNA pol
II y es altamente específica y eficiente. Cuando la maquina-
ria de transcripción de la RNA pol II encuentra una lesión se
detiene y la polimerasa es desplazada lo cual lleva a la unión
de dos proteínas CSA (Cockayne syndrome A, MIM
216400) y CSB (Cockayne syndrome B, MIM 133540) a la
lesión, esta última perteneciente a la familia de remodelado-
res de cromatina SWI/SNF y con actividad de ATPasa esti-
mulada por DNA. Esta actividad parece ser indispensable
para el reclutamiento de la maquinaria de reparación. En la
GGR el daño es reconocido por XPC (xeroderma pigmento-
sum C) y la proteína HR23B, con la unión posterior del
complejo D formado por DDB1 y DDB2 (XPE). A conti-
nuación ambas vías comparten la maquinaria de reparación,
las actividades de helicasas XPB y XPD que forman parte
del TFIIH y la unión de XPA y RPA que reclutan las activi-
dades de endonucleasas, XPG y XPF/ERCC1, lo cual
remueve el fragmento dañado, alrededor de 30 nt, el hueco
será llenado por las DNA pol δ/ε acompañadas de PCNA y
RFC y sellado por la DNA ligasa III.
Reparación de bases mal apareadas (MMR). Los errores
en la replicación pueden generar apareamientos de bases
erróneos y pequeñas asas por inserciones o deleciones de
nucleótidos. Éstos son reconocidos por HMUTSα, un díme-
ro formado por las proteínas MSH2 y MSH6, o en
ocasiones por hMUTSβ formado por MSH2 y MSH3. Las
proteínas localizadas en el DNA unen a hMUTLα, dímero
formado por MLH1 y PMS2 con lo que se ensambla el
complejo de reparación, que escinde la base mal apareada
de la cadena recién sintetizada y permite la resíntesis por
una DNA pol.
 Actividad
metabólica
Radiación
 ionizante
Radiación
 U.V
ROS Agentes
químicos
Errores en
replicación
Mutación
 Tolerancia al daño
Síntesis sobrelesión
 Gran
cantidad
 de daño
Apoptosis
 Falla en 
reparación
Mutación
DSB Dímeros
pirimidina
Aductos SSB Sitio AP Desaminación Bases mal
apareadas
NHEJ HR NER Directa BER
GGR TCR
MMR
SP-BER LP-BER
Activación 
 puntos de
 revisión
Trasducción de
 señales
Arresto ciclo
 celular
Apoptosis
Agentes que lesionan al DNA
Mecanismos de reparación
Enfermedades
 hereditarias
 y cáncer
 Variabilidad
selección natural
 evolución
Figura 2-5. Agentes que lesionan al DNA, daño que producen y mecanismos de reparación en las células humanas. Si el daño no es repara-
do adecuadamente puede llevar a la muerte celular o a producir mutaciones, las cuales puden resultar en enfernedad o en variabi lidad , lo que
permite la selección natural y la evolución. DSB: Cortes de doble cadena (Double-strand breaks); NHEJ: Unión terminal no homóloga (Non-
homologous end joining); HR: Reparación recombinacional homóloga (Homologous recombinational repair); NER: Reparación por escisión de
nucleotide (Nucleotide excision repair); BER: Reparación por escisión de base (Base excision repair); MMR: Reparación de errors de aparea-
miento (Mismatch repair); GGR: Reparación global del genoma (Global genome repair); TCR: Reparación acoplada a la transcripción
(Transcription-coupled repair); SP-BER: Reparación por escisión de bases cortas (Short patch-base excision repair); LP-BER: Reparación por
escisión de bases de parche largo (Long patch-base excision repair).
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Reparación por recombinación homóloga (HR). Éste
es un mecanismo eficiente para reparar las DSB genera-
das por reacciones bioquímicas complejas, radiaciones
ionizantes o ROS. Muchas proteínas participan en él y es
un sistema libre de error que requiere de una región rela-
tivamente grande con secuencia homóloga. El primer
paso para reparar las DSB por HR es la resección del
extremo 5’ para producir un extremo 3’ libre de cadena
sencilla. En humanos esto se realiza por el complejo
MRN, formado por MRE11/RAD50/NBS. La proteína
central para realizar la recombinación es RAD51 (homó-
loga a RecA de E. coli), quien forma un nucleofilamento
capaz de invadir a la otra molécula, posterior a esto hay
síntesis de DNA y formación de uniones de Holliday que
deben ser resueltas por resolvasas y ligasas.
Unión de extremos no homólogos (NHEJ). Éste es un
mecanismo alternativo a la HR para reparar las DSB, el cual
es propenso a error, por lo que por lo general sólo se emplea
cuando no es posible usar HR, ambos mecanismos compar-
ten proteínas de señalización y localización como BRCA1 y
BRCA2. La mayoría de las DSB no generan extremos liga-
bles, por lo que estos tienen que ser generados. El proceso
se
inicia por la unión de proteínas específicas a los extremos
rotos, el complejo Ku, un heretodímero formado por
KU70/KU80, que tiene propiedades para formar un puen-
te proteico. Además se requiere la actividad catalítica de la
DNA protein cinasa (DNA PK) para acercar los extremos
del DNA a través de su interacción con las proteínas, a con-
tinuación es reclutado otro grupo de proteínas que incluye
a la DNA ligasa IV/XRCC4, artemisa, PINK y polimerasas
de la familia X como pol λ y pol μ. También parecen nece-
sitarse las proteínas ATM y el complejo MNR así como el
recambio de la histona H2A por su variante H2AX, todas
ellas participantes también en el proceso de HR, para que la
unión de los extremos no homólogos se realice en forma
adecuada.
Síntesis sobre lesión (TLS). Éste es un mecanismo de
tolerancia de daño y altamente mutagénico. La síntesis
sobre lesión implica el paso sobre la lesión incorporando
nucleótidos en la cadena opuesta. Las DNA polimerasas
de síntesis sobre lesión son propensas a error y actúan
cuando las polimerasas replicativas se detienen ante daño
generado por radiación UV o ionizante y por diferentes
agentes químicos. Una excepción tal vez la constituye la
DNA pol η quien inserta adeninas en posiciones opues-
tas a dímeros de timidina generados por luz UV Esta
polimerasa también puede replicar sobre sitios AP y
lesiones generadas por cisplatino. Las DNA pol de sínte-
sis sobrelesión pertenecen en especial a la familia Y, aun-
que también hay miembros de las familias A y X con esta
capacidad. En el cuadro 2-4 se muestran las DNA poli-
merasas de síntesis sobre lesión.
Muchas enfermedades humanas que implican una
hipersensibilidad a agentes que lesionan al DNA, o con
niveles elevados de daño al DNA celular, no son produc-
to de defectos en los sistemas de reparación al DNA, sino
de la respuesta celular al DNA dañado. Las células nor-
males reaccionan ante el daño al DNA por detención del
ciclo celular, por diferentes procesos en los puntos de
chequeo, hasta que el daño es reparado, o llevando a la
muerte celular si es irreparable. Parte de esta maquinaria
está controlada por la proteína ATM (ataxia telangiecta-
sia mutated). Esta proteína es sensora del daño al DNA y
tiene actividad de cinasa activando a otras proteínas
como BRCA1 y TP53. Asimismo, las helicasas de la fami-
lia RECQ también son importantes en la reparación. Un
tipo de daño especial, la presencia de enlaces cruzados
requiere de un grupo de 12 proteínas denominadas
FANC A-M, que se encuentran mutadas en la anemia de
Fanconi (MIM 227650), además para su reparación se
requiere la maquinaria de NER y de HR.
EXPRESIÓN GÉNICA Y SU REGULACIÓN
La información contenida en el DNA de las células se
expresa en dos pasos: transcripción y traducción. Cada
célula de un organismo contiene la misma información
genética y la forma en que se expresa, determina sus
características y funciones. La regulación de la expresión
génica ocurre en diferentes niveles, desde la estructura
de la cromatina hasta la vida media de los productos fun-
cionales. En general se consideran tres niveles principales
de control o regulación de la expresión génica:
• Control del inicio de la transcripción. Está determinado
por las secuencias del promotor localizadas corriente
arriba (5’) a una distancia fija del inicio del primer exón
del gen (nt +1). Requiere de modificaciones en la estruc-
tura de la cromatina para la entrada de la maquinaria
transcripcional a la secuencia promotora y de la unión de
proteínas específicas llamadas factores de transcripción
(TF) a sus secuencias blanco en el DNA.
• Control postranscripcional. Implica el procesamiento de
las moléculas de RNA, su transporte y localización, la
traducción del mRNA, estabilidad y degradación de los
RNA, síntesis de proteínas, procesamiento y localización
de proteínas, estabilidad y degradación de estas últimas.
• Control epigenético. Se refiere a los cambios heredables
en la expresión génica, que no dependen de alteraciones
en la secuencia del genoma y que están determinados
por la estructura de la cromatina. Este tipo de regulación
puede actuar sobre un gen en particular o en regiones
específicas del genoma, incluso en cromosomas comple-
tos y ser transitoria o tener una larga duración y transmi-
tirse de una generación a otra (anexo Regulación epige-
nética y por ncRNA).
Transcripción y su regulación
El RNA es sintetizado por las RNA polimerasas (RNA
pol) utilizando DNA como molde o templado y ribonu-
cleósidos trifosfatados como precursores (ATP, CTP,
GTP y UTP). El transcrito primario surge como una
cadena sencilla en dirección 5’→3’, que se va elongando
por adición de residuos de nucleósido monofosfato al
extremo 3’-OH libre, en forma complementaria a la
cadena molde de DNA, lo que elimina un grupo pirofos-
fato de los ribonucleótidos trifosfatados. El extremo 5’
de la molécula recién sintetizada siempre conserva un
grupo trifosfato. Los transcritos recién sintetizados son
procesados en el núcleo para formar las moléculas de
RNA maduras.
Existen tres tipos diferentes de RNA pol en eucarion-
tes, con 12 subunidades proteicas en promedio. Para ini-
ciar la transcripción se unen a sus promotores mediante
la formación de un complejo basal con TF específicos. En
el cuadro 2-7 se muestran las características de las tres
RNA pol, sus TF basales, así como los tipos de genes que
transcribe cada una. Los promotores de los genes que
transcriben las RNA pol I y II se ubican corriente arriba
del inicio del gen, mientras que los que transcribe la
RNA pol III pueden estar corriente-arriba o corriente-
abajo, dentro del gen mismo. Pero todos ellos a una dis-
tancia fija del nt +1. Los promotores contienen diferen-
tes tipos de secuencias conservadas evolutivamente que
influyen en la eficiencia de la transcripción. En los genes
humanos, unas de las más frecuentes son las “cajas” TATA
(TATAAA o sus variantes), localizadas a 25 nt corriente
arriba (-25) del inicio de la transcripción y las ricas en
GC (GGGCGGG), ambas características de los genes de
mantenimiento celular. Algunos genes transcritos por la
RNA pol II, tienen además cajas CAAT localizadas a -80
nt, que incrementan la eficiencia del promotor y otros
elementos corriente abajo conocidos como DPE (down
stream promoter element) en +28 a +32 nt. Los TF que
forman los complejos basales de transcripción por lo
general son ubicuos, un ejemplo es la proteína de unión
a la caja TATA (TBP) (TATA binding protein) que forma
parte del TFIID y se une a la región principal de los pro-
motores con dicha caja, para permitir la unión de la RNA
pol II. El control del inicio de la transcripción incluye
mecanismos que regulan la incorporación del primer
nucleótido por las RNA polimerasas. Por ejemplo, la
RNA pol II necesita la fosforilación del extremo carboxi-
lo de su subunidad catalítica por el factor TFII H, una
vez que se ha unido a su promotor para poder iniciar la
síntesis, en lo que se conoce como limpieza o abandono
del promotor (figura 2-6).
Los niveles de expresión pueden modificarse por la
participación de TF específicos que regulan en trans
(codificados por secuencias de DNA que están en molé-
culas diferentes del gen) al interaccionar con elementos
reguladores o secuencias específicas en el DNA. Cuando
los TF se unen a elementos potenciadores aumentan el
nivel de transcripción y ésta se evita cuando se unen a
silenciadores. Existen otro tipo de secuencias de DNA
que funcionan como aislantes o límites para impedir que
los genes adyacentes sean transcritos o por el contrario
silenciados. Potenciadores, silenciadores, elementos de
respuesta y aislantes regulan en cis la expresión génica
(es decir sobre la misma molécula de DNA donde se
encuentran) y pueden localizarse incluso a miles de
pares de nucleótidos de los promotores basales, tanto
corriente arriba (5’), como corriente abajo (3’) o en
intrones. Las secuencias de nucleótidos de los elementos
reguladores están conservadas evolutivamente, repetidas
a lo largo del genoma y son reconocidas
por TF con
dominios específicos (figura 2-6).
Los TF tienen dominios conservados para unirse al
DNA y dominios de activación. Estos últimos son
diversos y se activan por diferentes mecanismos que
incluyen adición y eliminación de grupos que modifi-
can su estructura como fosforilación, metilación, aceti-
lación, entre otros, interacción con otros factores for-
mando homodímeros, heterodímeros o tetrámeros,
unión a ligandos, localización celular, entre otros. La
acción de los TF modifica la expresión génica en los
diferentes tejidos y en las diferentes etapas de la vida
(cuadro 2-8).
En los diferentes tejidos la regulación de la trans-
cripción de un gen incluye mecanismos de control por
proteínas y ncRNA que seleccionan transcritos alter-
nativos de un mismo gen. El uso de promotores dife-
rentes puede resultar en isoformas con distintas pro-
piedades. Con frecuencia se generan transcritos con un
primer exón diferente que pueden traducirse en un
mismo polipéptido si se unen a los mismos exones sub-
secuentes; sin embargo, los mRNA tendrán estabilidad,
unión a ribosomas y vidas medias diferentes. Por otra
parte, se pueden generar proteínas diferentes si cambia
el marco de lectura. En otros casos, la presencia de pro-
motores internos originará productos proteicos más
pequeños con el mismo o diferente ORF.
Durante la elongación y terminación de la transcrip-
ción existen también mecanismos de control, en especial
por interacción de proteínas específicas y ncRNA con
estructuras secundarias en el transcrito, en el DNA
molde o ambos. En el control de la elongación participan
complejos remodeladores de cromatina que facilitan el
desplazamiento de las RNA pol por los nucleosomas y
proteínas chaperonas de histonas como SSRP1 (structu-
re specific recognition protein), también llamada FACT,
Ésta interactúa específicamente con las histonas
H2A/H2B para permitir el desensamblado de los nucle-
osomas y la elongación de los transcritos.
Procesamiento del RNA y su regulación
Las modificaciones postranscripcionales a los transcritos
primarios de la RNA pol II, incluyen modificaciones en
sus extremos, la remoción de los intrones y empalme de
exones, edición, transporte y degradación. En cuanto
surge el transcrito primario, se adiciona al extremo 5’ un
nucleótido, 7-metil-guanosina trifosfato (7’mG), llama-
do Cap o caperuza que le sirve de protección contra la
degradación por exonucleasas 5’→ 3’, facilita la subse-
cuente eliminación de intrones y el transporte del núcleo
al citoplasma (figura 2-7).
Cuadro 2-7. RNA polimerasas de eucariontes, genes que transcriben, características y sus factores basales
de transcripción
Clase
RNA Pol I
RNA Pol II
RNA Pol III
Factores basales 
TIF-IA
TIF-IB (TBP)
UBF 
TFII A-H
TFIID (TBP)
TFIII A-C
TFIII B (TBP)
Características
Un sólo transcrito 45S en nucleolo
Transcripción de todos los genes que
codifican proteínas, sus transcritos
contienen Cap y cola poli(A)
Algunos promotores son internos y otros
se localizan corriente arriba. Transcribe un
número importante de retrotransposones
Genes que transcribe
rRNA 28S, rRNA 18S, rRNA 5.8S
mRNA, snRNA, miRNA, RNA antisentido
5SrRNA, tRNA, U6snRNA, 7SLRNA,
7SKRNA, 7SM RNA, siRNA,
retrotransposones Alu
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DPE
Potenciador
RF
Elementos
proximales
 promotor
 Núcleo
promotor
A
distal
P
ot
en
ci
ad
or
 5
´
Silenciador RF RF
+1
TATA Potenciador 3´INR
Aislante
Elementos reguladores 5’ Núcleo del promotor
Unión de TBP
 a núcleo 
 promotor
Reclutamiento
 TF basales
 RNA pol II
Complejo basal
 transcripción
 inactivo 
Activación RNA
pol II, liberación
promotor e inicio
 transcripción
TATA +1 DPE
TATA
P P
P
P
P
P
Cap
TBP TAFs
TFIID
TFIID TAFs
TATA
TFIIB
TFIIF TFIIHTFIIE
RNA pol II
TFIID
TFIIHTFIIETFIIB
TFIIF RNA pol II
TATA
RNA pol II
TATA
TFIIE
TFIIH
TFIIF
TFIIB
RNA pol II
Figura 2-6. A. Elementos reguladores de la transcripción en eucariontes. Contiene distintos elementos potenciadores intercalados con
silenciadores y elementos aislantes, localizados a 25 kb en promedio, corriente arriba o abajo del núcleo del promotor que incluye la caja TATA,
secuencias de inicio de la transcripción (INR) y elementos corriente abajo del promotor (DPE). B. Inicio de la transcripción de genes por
RNA polimerasa II. Se inicia por la unión de sus factores basales a la región promotora: TFII A-H, la proteína TBP que forma parte de TFIID,
y por último la RNA pol II, la cual es activada por fosforilación de su extremo carboxilo por TFIIH, lo que hace que se libere del promotor e ini-
cie la transcripción. 
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Como parte del mecanismo de terminación de la
transcripción, en el extremo 3’ del transcrito primario la
secuencia AAUAAA es reconocida por un complejo pro-
teico que corta 15-20 nt corriente abajo para liberarlo
del heterodúplex DNA-RNA. Inmediatamente después
es poliadenilado (unión de 200 adeninas aproximada-
mente) por la proteína unidora de poliadenilato (polyA
binding protein). Esta modificación es necesaria para per-
mitir el transporte del mRNA al citoplasma, evitar su
degradación y aumentar el reconocimiento por los ribo-
somas para su traducción. Una excepción a esta modifi-
cación la constituyen los genes de histonas cuyos mRNA
no son poliadenilados y la terminación implica un corte
en el extremo 3’ del transcrito primario dependiente de
una estructura secundaria formada al interactuar con el
extremo 5’ del snRNA U7.
El mecanismo de eliminacion de intrones y unión de
exones es dependiente de secuencias conservadas en los
límites exón-intrón. Por lo general el intrón inicia con el
dinucléotido GT (GU a nivel de RNA) y termina con
AG. Además se requiere de una tercera secuencia intró-
nica, el sitio ramificador, localizada a aproximadamente
40 nt del extremo 3’ del intrón (figura 2-7).
El mecanismo de eliminación de intrones y reunión
de exones sigue la siguiente secuencia:
a) Rotura en el extremo 5’ del intrón, ataque nucleofílico
por el nucleótido G terminal del sitio donador a la ade-
nina (A) del sitio ramificador para formar una estructu-
ra en asa. 
b) Corte en el extremo 3’ de la unión intrón-exón, liberan-
do el RNA intrónico como un asa.
c) Reunión de los exones (figura 2-8).
Estas reacciones son mediadas por el complejo removedor
de intrones y empalmador de exones, de naturaleza ribonu-
cleoproteíca, compuesto de cinco tipos de snRNA y más de
100 proteínas. Los snRNA participantes en la mayoría de
los intrones de genes que codifican para polipéptidos son:
U1, U2, U4, U5 y U6. Este proceso está mediado por la
complementaridad de bases tanto entre las secuencias con-
servadas en la unión exón-intrón y los snRNA, como entre
ellos. Un segundo tipo de complejo participa para eliminar
una clase de intrones poco frecuentes donde los dinucleóti-
dos conservados GT y AG son reemplazados por las secuen-
cias AT y AC respectivamente. En este caso los snRNA U11
y U12 reemplazan las funciones de los snRNA U1 y U2
(figura 2-8 y cuadro 2-9).
A partir de alrededor de 21 000 genes en el humano
se generan más de 200 000 proteínas diferentes. La
mayoría de nuestros genes presenta uso alternativo de
exones que produce diferentes RNA maduros y un gran
número de proteínas con propiedades y funciones dife-
rentes, de acuerdo al tejido y etapa del desarrollo; este
proceso está regulado por ncRNA y proteínas.
Cuadro 2-8. Factores de transcripción, dominios de unión a DNA, mecanismos de activación y funciones
Factor transcripción
Superfamilia de receptores
nucleares. Receptores a
hormonas esteroides 
SP1
Proteínas genes HOX, con
homeodominios
OCT-1, OCT-2, PIT-1
NF-KB
MYOD
FOS/JUN
CRE/ATF1 (Elemento de
respuesta a cAMP)
Funciones
Morfogénesis, expresión
e
inhibición múltiples genes en
tejidos blanco
Activación de genes del
desarrollo temprano
Encendido y apagado de genes
durante desarrollo embrionario
Activación de genes durante el
desarrollo embrionario
Respuesta inmune, control de
apoptosis
Diferenciación tejido muscular
Unión a sitios AP1, regulación
ciclo celular, punto de restricción
Activa genes de sistema
nervioso y esqueleto
Mecanismo activación
Unión a ligando y dimerización
Unión a caja GC (GGGCGG)
ubicuo
Síntesis
Unión a ligando y dimerización
Transducción de señales,
fosforilación del inhibidor IKB
y su degradación, dimerización
Cambio de pareja, heterodímeros
Transducción de señales y
heterodimerización
Transducción de señales
Dominio unión a DNA
Dedos de zinc (ZF)
Dedos de Zinc
Hélice-vuelta hélice, (HTH)
Un homeodominio y un
dominio POU
Dominio homólogo a REL, RHD,
estructuras ß plegadas y
dominios inmunoglobulinas
Hélice-asa-hélice, HLH
Cierre de leucina, LZ
Cierre de leucina
 nt + 1
 inicio
transcripción
 Sitio
donador
 Sitio de 
ramificación
 CURA Sitio
aceptor
AUG ORF
Exones codificantes e intrones
UGA
 Señal de
poliadenilación
AAUAAA
Último exón
UTR 3´UTR 5´
Exón 1 Exón 2
30 a 50 pb
A
C
AG GU AGU
A
YYYYYYYYY
G GAGA
Figura 2-7. Estructura del transcrito primario de un gen codificante. Se muestran las secuencias necesarias para la remoción de los intrones
y empalme de exones, conservadas evolutivamente, y la señal de poliadenilación en el último exón.
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Los ncRNA recién sintetizados también son procesa-
dos de manera postranscripcional. Por ejemplo, los rRNA
son transcritos en el nucleolo por la RNA pol I como una
molécula 45S que es procesada para generar los rRNA
18S, 5.8S y 28S. El procesamiento lo inicia el snRNA U3
con una serie de acciones de endo y exonucleasas para
generar las moléculas individuales. En el nucleolo, nume-
rosos ncRNA que forman dos grupos de snoRNA son
responsables de aparear con los rRNA en los sitios en
que serán modificados. El grupo C/D identifica sitios
blanco para metilación y el grupo H/ACA especifica
sitios donde la uridina es convertida a seudouridina, estas
modificaciones son necesarias para que los rRNA inte-
ractúen con las proteínas ribosomales y formen riboso-
mas funcionales. Asi mismo los tRNA requieren de un
procesamiento que implica la acción de reacciones sepa-
radas de endonucleasa y ligasa. La endonucleasa recono-
ce la estructura secundaria/terciaria del precursor y corta
a ambos lados del intrón. Las dos mitades del tRNA
generadas al eliminar el intrón pueden ser unidas por la
ligasa de tRNA en presencia de ATP. La maduración de
los tRNA es regulada por la vía de respuesta a las prote-
ínas no plegadas generada en el retículo endoplasmático.
Edición del mRNA. Es una forma de procesamiento
postranscripcional que consiste en la inserción, elimina-
ción o cambio de nucleótidos mediante enzimas. Las
inserciones o eliminaciones en el RNA parecen ser
exclusivas de las mitocondrias de protozoarios como los
tripanosomas. En mamíferos no se han encontrado evi-
dencias de inserciones o eliminaciones, aunque sí se han
observado algunas sustituciones en un número limitado
de genes. Éstas se producen por desaminasas dependien-
tes de RNA que actúan sobre residuos de C y A. Por
ejemplo, la edición C-U ocurre en el mRNA humano del
gen APOB (apolipoproteína B). En el hígado se produce
una proteína de 4536 aminoácidos, APOB100, mientras
que en el intestino, la desaminasa de citosina APO-
BEC1, convierte la citosina 6666 en uridina, generando
un codón de paro y una proteína de 2152 aminoácidos,
APOB48, que es indispensable para convertir en quilo-
micrones los lípidos de la dieta.
Transporte y degradación del mRNA. La estructura
de un mRNA es modificada por elementos actuando en
cis y proteínas de unión a RNA actuando en trans para
permitir su interacción con otras proteínas, poniendo en
contacto secuencias remotas. Esto genera señales de loca-
lización o tráfico para transportar a los mRNA como par-
tículas ribonucleoproteicas (RNP) a lugares celulares
específicos. Por ejemplo, la proteína FMRP participa en
la localización de algunos mensajeros en los axones, en
donde son traducidos. Este mecanismo permite que las
proteínas lleguen en menos tiempo, que el generado por
su transporte, al sitio en que ejercerán su función en una
célula. La mayor parte de los elementos que regulan este
mecanismo se localizan en los UTR 3’ de los mRNA.
Núcleo
5´ 3´
3´
Transcripción
Transcrito primario
5´m7Gppp
Poliadenilación
5´m7Gppp
RNAsn
AAAA 3´
Asa del intrón
5´m7Gppp
5´m7Gppp
Exón 1 Exón 2
AAAA 3´
AAAA 3´
Complejo removedor de intrones
y empalmador de exones
RNA maduro
Citoplasma
G
U
A G
Figura 2-8. Procesamiento post-transcripcional del transcrito primario de la RNA pol IIen una célula eucarionte. Adición de CAP (m7G) en el
extremo 5´, poliadenilación en el extremo 3´, remoción de intrones y empalme de exones para generar el mRNA
Cuadro 2-9. Funciones de los snRNA en la 
remoción de intrones
Complejo
snRNP
U1
U2
U4, U5, U6
U5
U5, U6
U11
U12
Función
Unión al sitio donador, extremo 5’ del intrón
GU-AG (>98%)
Unión al sitio de ramificación del intrón GU a AG
Interacción entre los dos sitios de corte
Interacción entre los dos exones
Centro catalítico
Unión al sitio donador en intrones AU a AC
(<2%)
Unión al sitio de ramificación en intrones AU
a AC
snRNP complejo de ribonucleoproteína parte del complejo removedor de
intrones y empalmador de exones.
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Las modificaciones en ambos extremos del mRNA lo
protejen de degradación por exonucleasas. La mayoría de
los mRNA eucariontes son degradados por cualquiera de
dos vías dependientes de deadenilación catalizada por poli
(A) nucleasas En una de estas vías, cuando la cola de poli
(A) alcanza un tamaño crítico (aprox 10 nucleótidos) que
ya no es capaz de mantener la interacción con la proteína de
unión a poli (A), se desestabiliza el complejo de unión al
Cap que incluye a los factores de traducción eIF4G, eIF4E,
y eIF4A, lo que conduce a rearreglos posteriores para expo-
ner el extremo 5‘P Cap a la enzima decapitadora y a conti-
nuación a la digestión por exonucleasas en dirección 5’-3’.
La enzima decapitadora compite por el Cap con el comple-
jo de factores de inicio de la traducción de unión al Cap. En
la otra vía, el exosoma, un complejo evolutivamente conser-
vado, cataliza la digestión en dirección 3’-5’. La degradación
de los mRNA por lo general ocurre dentro de partículas
citoplásmicas discretas, llamadas cuerpos de procesamiento
(PB, processing bodies). De manera adicional existe una gran
variedad de partículas citoplásmicas que contienen mRNA
reprimidos para que no se traduzcan. Este mecanismo de
represión y también otro mecanismo de degradación de
mRNA específicos es regulado por miRNA (Anexo
Regulación epigenética y por ncRNA). En general la vida
media de un mRNA eucarionte depende de secuencias y
estructuras específicas en él y de la presencia de factores
estabilizantes y desestabilizantes.
Diversas vías de regulación son necesarias para mantener
la fidelidad y precisión de la expresión individual de los
genes. Uno de estos mecanismos de supervivencia detecta a
los mensajeros con defectos en el procesamiento en el
núcleo y a aquéllos que contienen mutaciones que determi-
nan codones de paro prematuro o su ausencia. Los transcri-
tos con codones de alto prematuros son decapitados en el
citoplasma, antes de que se dé el acortamiento de la cola de
poli (A). En células de mamíferos, el mecanismo
de detec-
ción de codones de paro prematuros parece depender de los
complejos de ribonucleoproteína que se ensamblan en las
uniones de los exones del mRNA. Los complejos EJC (exon
junction complex) participan en la regulación del transporte
núcleo-citoplasma y evitan que los transcritos primarios en
los que no se han eliminado los intrones lleguen al citoplas-
ma. Una de las señales para la degradación de estos mensa-
jeros es la presencia de los EJC después de un codón de alto.
A este mecanismo se le conoce como decaimiento de
mRNA por codones de paro prematuros (NMD). Este es el
mecanismo de supervivencia mejor estudiado en humanos,
se calcula que aproximadamente 60 a 70% de los pre
mRNA tienen uso alternativo de exones y que 45% de éstos
tienen al menos una forma que debe degradarse por NMD.
La presencia de codones de alto prematuro también es con-
secuencia de mutaciones patogénicas en exones e intrones
de muchos genes. La presencia de proteínas truncadas con
efectos dominantes negativos puede tener consecuencias
más graves para una célula que la falta de un producto, por
lo que estos mRNA también son regulados de forma pos-
transcripcional por NMD.
Síntesis de proteínas y su regulación
La traducción del mRNA se lleva a cabo en los riboso-
mas con la participación de los aminoacil-tRNA, energía
y factores proteicos específicos. Los tRNA son moléculas
de 74 a 95 nucleótidos donde algunos de ellos son modi-
ficados de forma postranscripcional para convertirlos en:
seudouridina, inosina, dihidrouridina, 1-metilguanosina
y ribotimidina. Estas modificaciones participan en el
reconocimiento por las aminoacil-tRNA sintetasas, enzi-
mas que unen el aminoácido a su correspondiente tRNA
formando, mediante hidrolisis de ATP, los aminoacil-
tRNA.
Los mRNA maduros en el citoplasma se acoplan a los
ribosomas en presencia de factores de traducción. La
información del mRNA se lee en dirección 5’ → 3’ y el
polipéptido crece del extremo amino al carboxilo, de
acuerdo al código genético. Éste relaciona la combi-
nación de tres nucleótidos o codón, con los aminoácidos
transportados por los tRNA que poseen una región com-
plementaria o anticodón que se adapta al codón de
manera específica. El código genético es el mismo para
todos los organismos (universal) con algunas excepcio-
nes, en especial en los genomas mitocondriales. De los 64
tripletes, 61 especifican los 20 aminoácidos, por lo por lo
que cada aminoácido tiene más de un codón, lo que se
conoce como redundancia o degeneración del código,
excepto triptófano y metionina que tienen un solo
codón; los tres codones restantes son señales de paro o
alto de la traducción. En la lectura del código no existe
puntuación entre los codones, simplemente se van leyen-
do de tres en tres durante la traducción y es importante
señalar que cada codón es específico para un aminoácido
particular (figura 2-9).
Los ribosomas eucariontes están formados por dos
subunidades compuestas por RNA y proteínas: una
pequeña (40S) constituida por el rRNA 18S y más de 30
proteínas y otra mayor (60S) que incluye los rRNA 28S,
5.8S y 5S, y más de 50 proteínas. Cada ribosoma tiene
tres sitios activos, el sitio A aceptor o aminoacil, donde
se une el aminoacil - tRNA entrante; el sitio P portador
de la cadena polipeptídica o peptidil y el sitio E de sali-
da (exit) a donde se desplaza el tRNA descargado para
salir del ribosoma. Un mensajero puede ser leído por
varios ribosomas activos (polisoma o polirribosoma) for-
mando cada uno, una cadena polipeptídica (figura 2-10).
La síntesis de proteínas se divide en tres etapas: inicio,
elongación y terminación. El inicio requiere del comple-
jo que se forma por la unión del tRNAi
met al extremo 5’
del mRNA, en presencia del factor eIF4, un multímero
proteico que incluye al complejo de unión al Cap (CBP,
cap binding protein) y del factor de inicio eIF-3 para unir-
se a la subunidad 40S del ribosoma con ayuda del factor
de inicio eIF-2 y GTP, que forman un complejo ternario
con el tRNAi
met . Este tRNA es diferente del tRNAmet
que reconoce los codones AUG internos y es el único
que se entra de manera directa al sitio P del ribosoma.
Además, la cola de poli A y la distancia al extremo 3’ del
mRNA también influyen en la unión del complejo de
pre-iniciación al mRNA. Esta interacción está mediada
por la proteína de unión a la cola de poli A o PADP (pol-
yadenylate-binding protein), que se asocia con el comple-
jo eIF-4 y ocasiona el plegamiento sobre sí mismo del
mRNA. Así, el tamaño de la cola de poli A interviene en
la regulación del inicio de traducción de un mRNA par-
ticular. A continuación el complejo avanza sobre el
mRNA hasta encontrar el codón de inicio, casi siempre
AUG, que está contenido en la secuencia consenso 
U
C
A
G
Segundo nucleótido
P
rim
er
 n
uc
le
ót
id
o
Tercer nucleótido
U C A C
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G
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 tyr
paro
paro
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Y
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UGA
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CUU
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CUA
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leu
leu
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L
L
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CCU
CCC
CCA
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pro
pro
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P
P
P
P
CAU
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CAA
CAG
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his
gln
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H
H
Q
Q
CGU
CGC
CGA
CGG
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arg
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arg
R
R
R
R
AUU
AUA
AUC
AUG
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ile
ile
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I
I
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ACG
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thr
thr
thr
T
T
T
T
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AAC
AAA
AAG
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asn
lys
lys
N
N
N
N
AGU
AGC
AGA
AGG
ser
ser
arg
arg
S
S
R
R
GUU
GUA
GUC
GUG
val
val
val
val
V
V
V
V
GCU
GCC
GCA
GCG
ala
ala
ala
ala
A
A
A
A
GAU
GAC
GAA
GAG
asp
asp
glu
glu
D
D
E
E
GGU
GGC
GGA
GGG
gly
gly
gly
gly
G
G
G
G
Figura 2-9. Código genético. La secuencia nucleotídica de cada triplete o codón de mRNA especifica la incorporación del aminoácido indica-
do (en nomenclatura de tres y una letra) o la terminación de la cadena polipeptídica (paro).
G
Extremo amino
Cadena polipeptídica
Aminoácidos
 libres
Glutamil-tRNA
tRNA
Anticodón
tRNA
mRNA
Ribosoma
Dirección del
 ribosoma
MCW
I
Q H G C B N
A
F
G
UCC
ACC
W
G
CCA
AGG AUG GGU UGG5-´ -3´
Codón
G
C
G
CCA
AGG AUGU GGU U
E
A
P
UAC
M
R
G
NH2
Q
CUU
G
C M
Q
E
Figura 2-10. Esquema general de traducción y síntesis de proteínas. 
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5’-GCCPuCCAUGG-3’ denominada secuencia Kozak.
Tanto la unión del complejo de pre-iniciación al mRNA,
como su migración hasta el codón de inicio son procesos
dependientes de energía que requieren la hidrólisis de
ATP. A continuación se une la subunidad ribosómica 60S
por hidrólisis de GTP mediada por el factor eIF-5 que
libera a otros factores como el eIF-6 que se encontraba
asociado con la subunidad ribosómica grande libre, pre-
viniendo la unión de las subunidades 40S en el citoplas-
ma. Esto último resulta en la formación del complejo de
inicio 80S, donde el tRNAi
met ocupa el sitio P del riboso-
ma. Subsecuentemente, el sitio A es ocupado por el ami-
noacil-tRNA especificado por el segundo codón del
mRNA, comenzando la etapa de elongación. La entrada
de los diferentes aminoacil-tRNA al sitio A es mediada
por el factor de elongación eEF-1, un complejo de 4
subunidades con actividad de proteína G, e implica la
hidrólisis de GTP. La formación del enlace peptídico
entre la metionina del RNAti
met en el sitio P y el amino-
ácido del segundo tRNA en el sitio A, es catalizada por
la actividad de peptidiltransferasa de la subunidad ribo-
sómica grande, cuya actividad incluye la deacilación del
tRNA. Esta acción requiere de la hidrólisis de GTP
unido al factor eEF-1. Una vez que se forma el dipépti-
do correspondiente a los dos primeros codones del ORF,
el siguiente paso es la translocación, que ocurre en tres
etapas: 1) el ribosoma se mueve en dirección 5 →3 , a lo
largo de tres nucleótidos de manera que el siguiente
codón ocupa el sitio A, 2) el tRNA-dipéptido en el sitio
A se desplaza al sitio P y 3) el tRNA deacilado en el sitio
P se mueve a la tercera posición o sitio E, siendo
a con-
tinuación expulsado del ribosoma. La translocación
requiere de hidrólisis de GTP, mediada por el factor eEF-
2, dejando el sitio A libre para permitir la entrada del
siguiente aminoacil-tRNA. El ciclo de elongación se
repite continuamente hasta llegar al codón de termina-
ción donde se une alguno de los factores de liberación,
eRF, que reconoce cualquiera de los tres codones de ter-
minación. La hidrólisis de GTP es necesaria para la libe-
ración del polipéptido recién sintetizado, del tRNA y
para la disociación del complejo de traducción. Las subu-
nidades ribosómicas regresan a la poza citoplasmática
para ser utilizadas nuevamente, mientras que los mRNA
se degradan una vez traducidos. En la figura 2-10 se
muestra un esquema general de la síntesis proteica y en
el cuadro 2-10 un resumen de los factores proteicos que
intervienen en ella.
Los mecanismos de control de la traducción son, des-
pués del control transcripcional y la estabilidad del
mRNA, los principales determinantes de los niveles fina-
les de proteína. Tanto el UTR 5’ como el UTR 3’ del
mRNA pueden tener elementos que modulen la eficien-
cia de la traducción Un punto importante de la regula-
ción del inicio de la traducción se establece entre las
secuencias en el UTR 3’ y su interacción con la proteína
de unión a la cola de poli A y el factor de inicio de la tra-
ducción eIF4F, llevando a circularizar al mRNA y facili-
tar el inicio de la traducción o por el contrario, por la
unión proteínas que impiden esta interacción. El control
de la traducción dependiente del Cap ocurre en especial
durante su inicio, implicando a los eIF y proteínas acce-
sorias. El inicio es afectado por diversos estímulos que
modifican el estado de fosforilación de los factores eIF4E
y eIF2 y a través de la unión de las proteínas de unión a
eIF4E, lo cual por último inhibe el inicio de la traducción
dependiente del Cap. Bajo condiciones donde la traduc-
ción dependiente del Cap es abolida, la traducción de
transcritos con sitios de unión internos para ribosomas
(IRS) puede realizarse en forma independiente del Cap.
Por ejemplo durante el ciclo celular, en la transición G1-
S, la traducción se realiza predominantemente en forma
dependiente del Cap, mientras que durante el paso de
G2 a M, la traducción dependiente del Cap es inhibida y
los transcritos se traducen preferentemente en forma
independiente. Otro ejemplo interesante de control de la
traducción se realiza en los ovocitos, donde los mRNA
presentan colas de poli (A) cortas y una vez ocurrida la
fertilización, éstas son alargadas en el citoplasma para
activar su traducción. Otros mecanismos de regulación
de la traducción incluyen la interacción de proteínas con
Cuadro 2-10. Factores proteicos que participan en la síntesis de proteínas
Procariontes
IF-1
IF-2
IF-3
EF-Tu, EF-G
EF-Ts
EF-G
RF1
RF2
RF3
Función general
Bloquea sitio A
eIF1 asiste a eIF2 en promover unión de tRNAimet a subunidad 40S, promueve su disociación
Entrada del tRNA iniciador
eIF2 es una GTPasa
eIF3 estimula formación complejo ternario, su unión a 40S y el escaneo del mRNA
eIF5B implicado en la entrada del tRNA iniciador, es una GTPasa
Unión de subunidad pequeña al mRNA
Complejo eIF4 funciona en la unión al Cap
Unión a GTP
Intercambio-GDP
Translocación del ribosoma
Reconocimiento UAA/UAG
Reconocimiento UAA/UGA
Estimulación de otros RF
Eucariontes
eIF1A
eIF2
eIF3
eIF5B
eIF1
complejo eIF4
eIF3
eEF1α
eEF1β, eEF1γ
eEF2
eRF1
eRF2
eRF3
Factores de inicio
Factores de elongación
Factores de liberación
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estructuras clave del mRNA y la formación de RNA de
doble cadena por la complementaridad de bases de
moléculas antisentido y por último los mecanismos por
RNA interferente, mediada en especial por miRNA, que
reprimen la traducción, llevan a la degradación del men-
sajero o ambos (Anexo Regulación epigenética y por
ncRNA).
Modificaciones postraduccionales, 
localización y degradación de proteínas
El polipéptido que emerge del ribosoma por lo general
no es activo por lo que sufre modificaciones postraduc-
cionales que incluyen su plegamiento, ruptura proteolíti-
ca, modificaciones químicas tales como unión a carbohi-
dratos, a lípidos, a grupos fosfato, hidroxilo, acetilo, entre
otras, o eliminación de aminoácidos e interacción con
otras moléculas para formar la proteína activa.
La función de una proteína depende de su estructura
final, la cual está determinada por cuatro niveles: La pri-
maria o secuencia lineal de aminoácidos; la secundaria o
conformación que adopta el polipéptido por la interac-
ción entre sus aminoácidos, por lo general como α-hélice
o β-plegada, estabilizada por puentes de hidrógeno entre
los grupos carboxilo y amino de sus aminoácidos. La ter-
ciaria que resulta del plegamiento de diferentes
secciones de α-hélice, β-plegada y otras estructuras
secundarias menores, estabilizado por puentes de hidró-
geno, fuerzas hidrofóbicas que determinan que aminoá-
cidos con grupos no polares queden en la región interna
de la proteína, o enlaces covalentes como puentes disul-
furo entre residuos de cisteína. Por último la estructura
cuaternaria donde se asocian dos o más polipéptidos,
cada uno plegado en su estructura terciaria, en una pro-
teína multimérica. Cada proteína adquiere su propia
estructura por lo general terciaria o cuaternaria, depen-
diendo de su función, para el plegamiento participan
proteínas chaperonas, como por ejemplo las proteínas de
choque térmico (Hsp70) que promueven el plegamien-
to cotraduccional.
Las proteasas eliminan segmentos de uno o ambos
extremos del polipéptido, mediante la actividad de
amino o carboxipeptidasas, resultando en una forma más
corta de la proteína. Si las ruptura proteolíticas ocurren
internamente se generan diferentes segmentos proteicos
a partir del polipéptido recién sintetizado, y cada uno de
ellos puede constituir una proteína activa. Por otra parte,
es frecuente la eliminación de la metionina inicial del
producto primario de traducción, por ejemplo durante la
síntesis de la β-globina. Algunas proteínas son sintetiza-
das desde el inicio como poliproteínas con copias múlti-
ples unidas extremo a extremo; por ejemplo la ubicuiti-
na, es sintetizada como poliproteína. Las proteínas de
secreción y las de exportación requieren de una señal de
localización intracelular específica, la cual es una secuen-
cia peptídica corta o secuencia señal o líder, que es eli-
minada por una peptidasa una vez alcanzado su objetivo.
Por ejemplo, las hormonas sintetizadas en un tejido
(hipófisis) son cortadas para generar moléculas indivi-
duales que son exportadas y actúan en otros, o las prote-
ínas enviadas a compartimentos intracelulares como el
núcleo (histonas, polimerasas, factores de transcripción,
entre otras), la mitocondria (proteínas ribosomales, com-
ponentes de la cadena respiratoria, entre otras), los pero-
xisomas, lisosomas, entre otras. En el caso de las proteí-
nas de secreción, el péptido señal contiene 20 aminoáci-
dos en especial hidrofóbicos en el extremo amino. La
secuencia señal se transporta al retículo endoplásmico
por una partícula de reconocimiento de la señal SRP
(signal recognition particle), un complejo que contiene
ncRNA (citoplásmicos pequeños), RNA 7SL y seis pro-
teínas específicas. El complejo SRP se une tanto al extre-
mo creciente de la proteína como al ribosoma y los diri-
ge a una proteína receptora de SRP en la superficie del
lado citosólico de la membrana del retículo endoplásmi-
co rugoso. De allí, el polipéptido puede pasar al lumen
del retículo si su destino es exportarse de la célula, o es
detenido si tiene segmentos hidrofóbicos adicionales,
como en el caso de las proteínas transmembranales. Las
proteínas mitocondriales,
codificadas en núcleo, requie-
ren de un péptido señal mitocondrial con aminoácidos
hidrofóbicos y con carga positiva, que forman una α-
hélice anfipática. Las señales de localización nuclear
pueden estar localizadas casi en cualquier sitio de la
secuencia polipeptídica y consisten en segmentos de 4 a
8 aminoácidos con carga positiva, junto con residuos de
prolina; la señal es bipartita y los aminoácidos positivos
se encuentran en dos bloques de 2 a 4 residuos, separa-
dos por alrededor de 10 aminoácidos. Algunas proteínas
nucleares carecen de señales de localización propias,
pero son transportadas al núcleo con la asistencia de
otras proteínas nucleares. Así mismo, para salir del
núcleo las proteínas requieren de una señal de exporta-
ción nuclear propia o la adquieren por unión a otra pro-
teína que la posea. En cuanto a las proteínas lisosomales,
la secuencia señal es un residuo de manosa 6-fosfato que
se adiciona en el lado cis del aparato de Golgi y es reco-
nocida por una proteína en el lado trans del Golgi. Un
ejemplo de modificaciones postraduccionales que regu-
lan la actividad de una proteína es el procesamiento de
la insulina en la que se eliminan los primeros 24 amino-
ácidos de la preinsulina-proinsulina para dar proinsulina,
seguida por dos cortes adicionales que eliminan un seg-
mento central dando las dos partes activas de la proteí-
na, las cadenas A y B, que son unidas por dos puentes
disulfuro para formar la insulina madura.
Una vez que las proteínas han cumplido su función,
son degradadas o modificadas para tener nuevas funcio-
nes en respuesta a los requerimientos de la célula. El
concepto de recambio proteico en una célula no sólo
requiere de la síntesis de proteínas de novo, si no de eli-
minación de proteínas cuya función ya no se requiera, de
manera selectiva y rápida para contender con los cam-
bios abruptos que ocurren bajo ciertas condiciones, por
ejemplo en las transiciones claves del ciclo celular. Así
cada proteína tiene una vida media particular. En euca-
riontes se ha observado que los aminoácidos del extre-
mo-N tienen un papel crítico en la estabilidad inherente
de la proteína, por ejemplo, la presencia de ocho amino-
ácidos (Ala, Cys, Gly, Met, Pro, Ser, Thr, Val) se correla-
ciona con estabilidad (t 1/2 > 20 h), otros ocho (Arg, His,
Ile, Leu, Lys, Phe, Trp, Tyr) con una vida media corta (t
1/2 2 a 3 min) y la de cuatro (Asn, Asp, Gln, Glu) con una
desestabilización posterior a la modificación química.
Una proteína dañada, modificada o con residuo N-termi-
nal desestabilizante es ubicuitinada por una enzima con-
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jugante de ubicuitina, UBCE (Ubiquitin-Conjugating
Enzyme). La unión covalente de la ubicuitina, se realiza
entre la glicina en el C-terminal de ésta y en los residuos
de lisina de la proteína a degradar; de manera subsecuen-
te son adicionados más residuos formando una cadena de
poliubicuitina. La proteína poliubicuitinada es reconoci-
da por un complejo múltiple de proteasas, el proteasoma
26S. La proteína es digerida en una reacción que requie-
re ATP y libera péptidos cortos de 4 a 10 aminoácidos y
ubicuitinas intactas para su reutilización. Los proteaso-
mas se localizan tanto en el citoplasma como en el
núcleo de todas las células, pero no en el lumen de los
organelos celulares de secreción. Las células cuentan
además con otro mecanismo de degradación de proteí-
nas, que actúa sobre todo en proteínas de membrana,
receptores y sus ligandos, la endocitosis y unión a lisoso-
mas. La degradación de proteínas constituye el último
eslabón en la cadena de eventos que regulan la expresión
de un gen y determinan las características de una célula.
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PREGUNTAS DE AUTOEVALUACIÓN
1. ¿Cuáles de las siguientes bases nitrogenadas son deriva-
das de la pirimidina y se encuentran en el ácido ribonu-
cleico?
A. Adenina y guanina. 
B. Citosina y guanina. 
C. Adenina y timina.
D. Citosina y uracilo. 
2. El tamaño del genoma humano haploide es de:
A. 6 000 000 pb. 
B. 3 x 106 pb. 
C. 3 000 Mb.
D. 3 000 kb.
3. Los genes que codifican para tRNA son un ejemplo de:
A. Genes codificantes para polipéptidos.
B. Genes para RNA no codificante. 
C. Heterocromatina facultativa.
E. Seudogenes.
4. Durante la replicación del DNA humano la actividad
de helicasa la ejercen:
A. RFC y PCNA. 
B. Complejo ORC1-6.
C. Complejo MCM2-7.
D. CDC6, CTD1 y RPA.
5. Debido a una mutación puntual en la región codificante de
un gen que tiene 500 nucleótidos en su ORF, el codón
TGG correspondiente al residuo del aa 108 es sustituido
por el triplete TGA en la cadena sentido del gen (5’ 3’)
¿cómo será la proteína codificada por el DNA que tiene
esa mutación?
A. Una proteína de 107 aminoácidos. 
B. Una proteína de 108 aminoácidos.
C. Una proteína de 500 aminoácidos con la secuencia
normal.
D. Una proteína de 500 aminoácidos pero con cambio
de un aa.
6. Los dímeros de pirimidina producidos por la luz ultra-
violeta son reparados en especial por:
A. Escisión de base.
B. Escisión de nucleótidos.
C. Unión de extremos no homólogos.
D. Reparación de bases mal apareadas. 
7. Un promotor puede ser definido como:
A. El sitio al cual se unen proteínas específicas para
reprimir la transcripción.
B. El complejo proteico que ayuda a la RNA polimera-
sa a iniciar la expresión de un gen.
C. La secuencia de DNA con la cual interacciona la
RNA polimerasa para iniciar la síntesis de RNA.
D. Las secuencias del DNA con las que interaccionan
proteínas para incrementar la tasa de expresión.
8. La región del Cap o caperuza:
A. Es adicionada a las moléculas de rRNA. 
B. Se adiciona en el extremo 5’ de los mRNAm.
C. Está presente en los transcritos de las RNA pol I y
II. 
D. Se adiciona durante la terminación de la transcrip-
ción del RNAm .
9. En los organismos eucariontes, los intrones de un gen
corresponden a las secuencias:
A. Codificantes
B. Traducidas pero no transcritas 
C. Altamente repetitivas del genoma
D. Removidas para formar los mRNA maduros 
10. Durante el proceso de traducción de la información
genética:
A. Se sintetizan los RNAm.
B. Participan las RNA polimerasas. 
C. Se procesan los rRNA 45S y proteínas ribosomales.
D. Los ribosomas catalizan las formación del enlace
peptídico.
Respuestas correctas
1.D
2.C
3.B
4.C
5.B
6.B
7.C
8.B
9.D
10.D 
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ANEXO I 
Variación genética humana
Marisol López López, Alicia B. Cervantes Peredo, Nancy Monroy Jaramillo
INTRODUCCIÓN
La diversidad genética es una fuerza importante en la
evolución y es un proceso natural que modifica el feno-
tipo de los organismos. La alteración en la secuencia de
nucleótidos del DNA puede ser inducida por factores
ambientales (como exposición a luz UV, radiaciones
ionizantes o a ciertas sustancias químicas) o puede ocu-
rrir de manera espontánea por errores en la replicación
del DNA. En el último decenio ha habido un avance
científico muy importante en el conocimiento de la
variación genética humana, y se ha asociado con la sus-
ceptibilidad, resistencia a diferentes enfermedades o
ambas, así como con la respuesta individual a la terapia
farmacológica.
El conocimiento de cómo está constituido el genoma
humano nuclear fue una de las metas del Proyecto del
Genoma Humano (PGH). Iniciado a principios de 1990,
el PGH publicó en 2001 un borrador de la secuencia del
genoma humano y en 2004 una secuencia que
comprendía ≈99.7% de la región eucromática,
interrumpida por sólo 300 huecos y con un error de un
nucleótido por cada 100 000 bases. La región eucromá-
tica abarca 3 Gb y corresponde a la región transcripcio-
nal activa del genoma nuclear. Las 200 Mb restantes
están formadas por heterocromatina constitutiva que
está condensada de forma permanente. La heterocroma-
tina constitutiva está compuesta de grandes tramos de
DNA repetido que son muy difíciles de secuenciar de
manera precisa. Por una razón similar, las unidades trans-
cripcionales repetidas en tándem que codifican para los
rRNA 28S, 18S y 5.8S tampoco fueron secuenciadas.
El estudio de las variaciones del DNA ha contribuido
de manera importante a las áreas biomédica y forense, en
especial en el estudio de genes responsables y genes de
susceptibilidad para varias enfermedades. Los tipos de
variaciones genéticas empleadas en estos estudios han
cambiado en los últimos 25 años y pueden clasificarse en
cinco clases principales: polimorfismos de restricción de
longitud variable o RFLP (restriction fragment length poly-
morphism), minisatélites o VNTR (variable number of
tandem repeat), microsatélites o STR (short tandem repe-
at), polimorfismos de nucleótido sencillo o SNP (single-
nucleotide polymorphism) y variaciones en el número
de copias o CNV (copy-number variation).
En particular, la secuencia del genoma humano pro-
porcionó una mayor comprensión para catalogar e
interpretar la variación genética entre los individuos.
Alrededor de 99.9% de la secuencia del DNA es idén-
tica entre los diferentes individuos. El restante 0.1% es
variable y aun cuando representa una pequeña propor-
ción del genoma total, es responsable de una variación
significativa en el fenotipo. La escala de diversidad en el
genoma humano es muy amplia, desde variaciones
microscópicas a nivel de cromosomas individuales
hasta variaciones a nivel de la secuencia del DNA. Estas
últimas incluyen más de 10 millones SNP. Los polimor-
fismos genéticos son cambios en la secuencia del DNA
que están presentes con una frecuencia > 1% de mane-
ra natural en una población. La variación estructural
visible al microscopio incluye heteromorfismos y rea-
rreglos cromosómicos balanceados (translocaciones,
inversiones, entre otros) que pueden tener tamaños
mayores a 3 Mb. Sin embargo, también existen variacio-
nes submicroscópicas que van de menos de 3Mb hasta
1 kb en longitud. Recién se han descrito variaciones
estructurales submicroscópicas que comprenden inser-
ciones/deleciones (indel) de escasos nucleótidos y
variaciones en el número de copias o CNV (figura 1).
Los minisatélites, microsatélites (figura 2) y las inser-
ciones de transposones también han sido identificadas
dentro de esta clase de variantes submicroscópicas y, en
general, requieren de métodos genómicos para su iden-
tificación.
Los minisatélites y microsatélites son secuencias repe-
tidas en tándem (una tras otra) compuestas de unidades
cortas repetidas. Aunque el tamaño de la unidad de repe-
tición determina su clasificación en uno u otro grupo, a
la fecha no existe un consenso acerca de la definición
precisa de ambos tipos de repetidos. En este capítulo
consideraremos a los STR desde repetidos mononucleó-
tido [tractos de poli (A)] hasta los de clase pentanucleó-
tida. El tamaño de la unidad de repetición de los VNTR
comprenderá de seis a varias centenas de nucleótidos. La
longitud completa del tracto de repetidos también varía,
siendo de 102 a 103 pb y < 10 a 102 pb para los minisa-
télites y microsatélites, respectivamente.
MINISATÉLITES O VNTR
La secuencias minisatélites son altamente polimórficas y
al parecer la alta variabilidad es resultado de errores
durante la replicación del DNA, en donde la polimerasa
aumenta o disminuye el número de unidades de repeti-
ción; también errores en la recombinación pueden modi-
ficar el número de unidades de repetición presentes en
un alelo. La variación de estas secuencias es tal que se ha
calculado que no existen dos individuos con exactamen-
te la misma combinación de alelos minisatélites. En 1985
Jeffreys et al., desarrollaron sondas de DNA capaces de
detectar de manera simultánea un gran número de loci
de minisatélites hipervariables. La hibridación de estas
sondas con DNA digerido y separado por electroforesis,
en condiciones de bajo rigor, detecta un patrón de frag-
mentos que es único para individuos no relacionados.
Estas propiedades de los minisatélites son la base de los
análisis de huellas génicas o de DNA, por lo que si se
analiza un número suficiente de minisatélites se puede
establecer un perfil de DNA único para cada persona.
De manera adicional, los VNTR contribuyeron de mane-
ra importante al estudio de los genes supresores de
tumor. En la mayoría de estos genes se inactivan ambos
alelos en el tejido tumoral (teoría del doble evento, o ini-
ciación-promoción). Los VNTR fueron útiles para detec-
tar, mediante hibridación tipo Southern, la pérdida de
una porción cromosómica o de un cromosoma completo
(pérdida de heterocigosidad); esto es, la desaparición del
alelo materno o paterno. El primer análisis sistemático de
la pérdida de regiones cromosómicas (análisis de aleloti-
pos) fue informado por Vogelstein et al., (1988) en cán-
cer colorrectal y a partir de estos resultados se estableció
el modelo de carcinogénesis de etapas múltiples en esta
neoplasia. Un análisis detallado subsecuente de 17p llevó
a la identificación de mutaciones en el gen TP53 y se
comprobó que era un gen supresor de tumor.
MICROSATÉLITÉS O STR
Como en el caso del DNA minisatélite, la variación en
el número de repetidos STR se debe a errores cometi-
dos por la DNA polimerasa durante la replicación o a
eventos de recombinación desigual entre cromosomas
homólogos o entre cromátidas hermanas. Los microsa-
télites pueden ser: polimorfismos de riesgo en enfer-
medades complejas (diabetes, depresión, entre otras),
mutaciones patogénicas (en el grupo de enfermedades
conocidas como enfermedades por amplificación de
microsatélites, p. ej., ataxias espinocerebelosas y
enfermedad de Huntington) y emplearse en mapas de
asociación, ligamiento y genética forense. Los STR
pueden participar en forma tan variada como: a) ele-
mentos funcionales de unión a factores de transcrip-
ción y a otras proteínas que inhiben o promueven la
expresión; b) elementos motivo que afectan la eficien-
cia del procesamiento del mRNA; y c) elementos que
tienen efectos físicos, tales como variar el espacio
entre motivos funcionales o alterar la estructura y las
propiedades de fusión del DNA en sus proximidades.
Por estas razones, los STR son a priori muy buenos
candidatos funcionales (figura 2).
A partir de la comparación de la secuencias de los geno-
mas personales de Craig Venter y James Watson se hizo
evidente la gran variabilidad genética interindividual. A la
fecha, las nuevas técnicas de resecuenciación de genomas
han permitido la formación de diversos consorcios inter-
nacionales para secuenciar al menos 1 000 genomas de
individuos de todo el mundo (The 1 000 Genomes Project,
http://www.1000genomes.org/). La motivación principal
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40 Genética clínica
Figura 1. Tipo de variaciones genéticas observadas en la
secuencia y estructura del genoma humano.
ATTGGCCTTAACCCCCGATTATCAGGAT
ATTGGCCTTAACCTCCGATTATCAGGAT
ATTGGCCTTAACCCCCGATTATCAGGAT
ATTGGCCTTAACCCCC - - TTATCAGGAT
ATTGGCCTTAGGCCTTAA CCCCCGATTATCAGGAT
ATTGGCCTTAA - - - - - - - CCCCCGATTATCAGGAT
Polimorfismo de
nucleótido sencillo
(SNP)
Interción-deleción
(INDEL)
Variación en número
de copias (CNV)
Figura 2. Tipo de variaciones genéticas observadas en la
secuencia y estructura del genoma humano.
12
17
7
4
A
Minisatélite
(VNTR)
Microsatélite
(STR)
B
5-
3- -3
-3ACAGGGTGTGGG
TGTCCCACACCC
CACACACACACACAC
GTGTGTGTGTGTGTG
5´-
3´-
-3´
-5´
de estos estudios es mejorar la salud humana y el obje-
tivo a largo plazo es descifrar el código de la variación
genética natural para entender cómo los cambios en
nuestros patrones genéticos influyen en las caracterís-
ticas humanas, incluyendo modificación de los estados
de salud-enfermedad y respuesta a los tratamientos
médicos.
SNP
El polimorfismo más común en el genoma humano es
la diferencia de un solo nucleótido o SNP, el cual ocu-
rre aproximadamente cada 300 a 1 000 pb. Se estima
que existen > 10 millones de SNP y los científicos
creen que estos cambios constituyen la base de la
mayoría de las enfermedades humanas. La mayoría de
los SNP tiene dos alelos posibles, por lo que hay una
alta probabilidad de que todos los miembros de una
familia sean homocigotos para un SNP particular; sólo
una minoría de SNP son trialélicos. Aunque su bajo
polimorfismo podría descartarlos como marcadores
para estudios de ligamiento y mapeo génico, las venta-
jas de los SNP en estudios de asociación son su gran
abundancia y el hecho de que pueden ser tipificados
por métodos que no requieren electroforesis en gel. La
detección del SNP está basada en análisis de hibrida-
ción de oligonucleótidos, lo que permite el uso de tec-
nologías automatizadas como los chips de DNA.
Dependiendo de la localización del SNP será el
efecto que tendrá en la regulación del gen o en el pro-
ducto para el cual codifica. Existen polimorfismos
poco considerados en los estudios de asociación que se
localizan en las regiones transcritas de los genes, afec-
tan las funciones del RNA y en conjunto se denomi-
nan SNP estructurales del RNA (rSNP). A partir de las
investigaciones de SNP relacionados con rasgos/enfer-
medades en estudios de asociación del genoma comple-
to o GWAS (Genome Wide Association Studies) se sabe
que 9% del total de los SNP están en regiones codifi-
cantes y son no sinónimos; 43% de los SNP se localizan
en regiones intergénicas; 49% son rSNP (incluyendo
2% de SNP sinónimos, 2% ubicados en regiones no tra-
ducidas 5 y 3 , y 45% de SNP intrónicos). Los grupos
de SNP vecinos en un mismo cromosoma se heredan
en bloques y este patrón de SNP en un bloque se
conoce como haplotipo. Para caracterizar este tipo de
variación en las poblaciones se desarrolló el proyecto
HapMap, el cual será mencionado en la parte final de
este apartado.
INDEL
Los polimorfismos de indel se encuentran en promedio
cada 7.2 kb de DNA en el genoma humano y su tamaño
puede ser de 1 a 10 000 nucleótidos que están elimina-
dos o insertados en la secuencia de tipo silvestre. Su con-
tribución en la divergencia de la secuencia entre los
genomas humano y de chimpancé es mayor que la de los
cambios nucleotídicos (3% vs 1.2%). Se han identificado
más de 840 000 indel que afectan poco más de 7 000
genes humanos (> 11 000 transcritos). Los análisis fun-
cionales de zonas exónicas ricas en indel revelan produc-
tos génicos con actividades de regulación a nivel de
transcripción y traducción. De esta manera se sugiere
que las indel contribuyeron a rasgos únicos de la especie
al causar cambios a nivel de RNA o proteína.
Existen cinco clases principales de indel, incluyendo
1) inserciones y deleciones de un solo par de bases, 2)
expansiones monoméricas de un par de bases, 3) expan-
siones de multipares de bases de 2 a 15 pb de unidades
de repetición, 4) inserciones de transposones y 5) indel
que contienen secuencias de DNA aleatorias.
Al igual que los SNP y las CNV, las variaciones en los
indel son de gran interés porque pueden alterar caracterís-
ticas y ocasionar enfermedades. Las nuevas tecnologías de
secuenciación genómica de “la siguiente generación” (en
inglés next generation) junto con los proyectos de secuen-
ciación del exoma han permitido identificar un gran núme-
ro de indel en regiones codificantes sugiriendo que la
mayoría de los humanos porta una carga genética substan-
cial de estas variaciones. Los indel han sido menos estudia-
dos que los SNP; sin embargo, aquellos localizados en
regiones codificantes de seguro tendrán un impacto impor-
tante en la biología y en las enfermedades humanas. Una de
las enfermedades genéticas humanas más estudiada, la
fibrosis quística, por lo común es causada por un indel den-
tro del gen CFTR. La deleción en fase de tres pares de
bases elimina un aminoácido (fenilalanina) que abole la
función del gen y produce la fibrosis quística. Por otro lado,
los indel que ocurren en regiones promotoras alteran la
expresión del gen correspondiente.
En general, el DNA del genoma humano tiene una
copia de las regiones autosómicas (heredada de cada pro-
genitor) en cada cromosoma. Como resultado de la
secuenciación sistemática de genomas humanos median-
te el uso de microarreglos de hibridación genómica com-
parativa (CGH) se descubrió que muchas regiones gené-
ticas presentan variación en el número de copias o CNV
(más o menos de dos copias) y se amplió el espectro de
las variantes estructurales y de las CNV para incluir a
eventos más pequeños (mayores de 50 pb).
CNV
Las CNV corresponden a segmentos de DNA, repetidos
en un número de copias bajo, de 1kb a varias megabases
de longitud que contienen secuencias codificantes y no
codificantes. Las CNV constituyen al menos 12% del
genoma humano y contribuyen más a la diversidad genó-
mica entre los individuos que los SNP, si se considera el
número de nucleótidos implicado (figura A1-1). Las
CNV pueden ser heredadas o pueden haber ocurrido de
novo en la persona cuyo genoma está siendo examinado.
Algunas pueden no causar problemas médicos, pero
aquéllas que incluyen regiones codificantes pueden aso-
ciarse con enfermedades monogénicas o dando suscepti-
bilidad o resistencia a enfermedades complejas y modifi-
cando la respuesta a fármacos. Cuando las CNV alteran
el número de copias de un gen presente también se les
conoce como cambios en la dosis génica. La alteración en
la dosis génica puede ser de ganancia de función como©
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Anexo I 41
consecuencia de la duplicación o multiplicación de uno
o varios exones e incluso de gen(es) completo(s) en la
región que abarca la CNV; en contraste, los eventos de
deleción producen una pérdida de función. En resumen,
el cambio en la secuencia nucleotídica de un gen (SNP)
o en su número de copias (CNV) puede conducir a cam-
bios en la secuencia de sus aminoácidos o en la cantidad
de una proteína y alterar su acción enzimática, su estabi-
lidad o su capacidad de unión a otras moléculas. El cua-
dro 1 contiene algunos ejemplos de variaciones de
secuencia y estructurales del genoma humano.
PRINCIPALES BASES DE DATOS 
PÚBLICAS PARA EL MANEJO DE DATOS
DE VARIABILIDAD GENÉTICA
A un decenio del PGH una gran cantidad de SNP, indel
y CNV comunes en el genoma humano están disponi-
bles en las bases de datos públicas. En la página electró-
nica de NCBI (National Center for Biotechnology
Information www.ncbi.nlm.nih.gov) se encuentra la base
de datos de SNP denominada dbSNP. Además de datos
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42 Genética clínica
Cuadro 1. Ejemplos de variaciones genéticas de secuencia y estructurales (SNP, indel y CNV) con variación fenotípi-
ca normal y algunas asociadas con fenotipo clínico
GEN/producto
CCR5 (Receptor 5
de quimiocina con
motivo C-C)
DARC
(Antígeno Duffy)
HBG2 
(Globina α)
TFR2
(Receptor de la
transferrina)
APOE 
(Apolipoproteína E
alelo épsilon 4)
HFE (Gen de la
hemocrormatosis)
CYP17A1 (gen que
codifica para el
polipéptido 1 del
citocromo P450,
familia 17,
subfamilia A)
DRD2
(Receptor 2 de la
dopamina)
CAPN10 (Calpaína)
D. Ejemplos de CNV
RHD
(Grupo sanguíneo
Rh)
CCL3L1/CCL4L1
(ligando 3/4 de
quimiocina con
motivo C-C, similar
al 1)
FCGR3 (fragmento
Fc de IgG, receptor
III o CD16)
Enfermedad 
asociada
Progresión acelerada
a SIDA en linfocitos T
humanos
Resistencia a la
malaria por P. vivax
en individuos de
raza negra
Talasemia alfa en
melanesios
Hemocromatosis 
Tipo III
Es un factor de riesgo
para enfermedad de
Alzheimer
Hemocromatosis
Hipertensión
Anorexia nerviosa
Diabetes mellitus tipo II
Sensibilidad al grupo
sanguíneo Rhesus p.ej.
anemia hemolítica del
recién nacido cuando el
feto es Rh (+) y la madre
es Rh (-)
Susceptibilidad disminuida
para desarrollar SIDA
Lupus eritematoso
sistémico y otras
enfermedades autoinmunes
Fenotipo
Sobreproducción de
CCR5
Pérdida de la
expresión de DARC
en eritrocitos
Ganancia de función
de un sitio GATA-1 y
pérdida de la
expresión de la
globina α
Patogénico
Probablemente
patogénico
Probablemente
dañina
Deficiencia de
17-alfa-hidroxilasa/
17, 20-liasa
Afecta eficiencia de
la transcripción del
gen
ND
0 CNV produce
ausencia del
antígeno D
Riesgo reducido de
infección por virus
de HIV
Glomerulonefritis
Elemento de
respuesta afectado
NF B
GATA-1
GATA-1
NA
NA
NA
NA
NA
NA
Tamaño
6 kb
ND
>5 kb
Posición/variante
-208G/T
-46C
149C/T
2110A/C [Q690P]
388T/C [C112R]
187C/G [H63D]
157_159delTTC
[Phe53del]
-/C Indel -141
Indel 19
Variación en 
el número de
copias
0 a 2
0 a 14
0 a 14
rs (dbSNP)/locus
rs2734225
en 3p21.31
rs1800846 en
1q21 a q22
SNP195 en
11p15.5
rs80338889 en
7q22
rs429358 en
19q13.2
rs1799945 en
6p21.3
-TTC en 10q24.3
rs1799732 en
11q23
En 2q37.3
Tipo
Deleción en
1p36
VNTR en
17q21.1 y q12,
respectivamente
Del/dupl en
1q23.3
A. Ejemplos de rSNP
B. Ejemplos de SNP
C. Ejemplos de indel
NA: No aplica; ND: No determinado.
sobre SNP, contiene información de polimorfismos tipo
microsatélite e indel de pequeña escala. La dbSNP pro-
vee información de frecuencias específicas por pobla-
ción, datos de genotipos, condiciones experimentales y
ligas a mapas [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp]. Otra
base de datos que sirve para el almacenamiento central
de datos de variación genética humana es la HGV
(Human Genome Variation database). Esta base de datos
provee datos de estudios de asociación, resume todas las
variaciones de secuencia conocidas en el genoma huma-
no y facilita la investigación de cómo los genotipos afec-
tan en enfermedades comunes, en la respuesta a fárma-
cos y en otros fenotipos complejos [http://www.gwas-
central.org].
El proyecto internacional del HapMap es un mapa de
haplotipos del genoma humano y fue posible gracias a la
elucidación de nuestro genoma completo. Los bloques de
haplotipos pueden contener una gran cantidad de SNP,
aunque sólo algunos pueden ser suficientes para identificar
de manera inequívoca los haplotipos de un bloque. El
HapMap es un mapa de estos bloques de haplotipos y los
SNP específicos que identifican los haplotipos se conocen
como SNP etiqueta (tag SNP). Éstos SNP etiqueta reducen
el número requerido de 10 millones SNP existentes a solo
 500 000 SNP en un GWAS para investigar un fenotipo.
Por ello, el HapMap es una herramienta que permite a los
investigadores encontrar genes y variaciones genéticas que
afectan los estados de salud y enfermedad en el humano
[www.hapmap.org].
El Proyecto de los 1 000 Genomas es una colabora-
ción internacional que está en desarrollo y cuyo objetivo
principal es producir un catálogo público de la variación
genética humana (2 500 genomas de 25 poblaciones),
incluyendo SNP y variantes estructurales, junto con sus
haplotipos. Este recurso apoyará los GWAS y otros estu-
dios de investigación médica. Los investigadores también
podrán estudiar recombinación, selección natural, así
como estructura y mezclas de poblaciones en este catá-
logo [http://www.1000genomes.org/]. El cuadro 2 resu-
me los principales navegadores y bases de datos públicas
que proporcionan información relevante de las distintas
clases de variaciones genéticas.
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Anexo I 43
Cuadro 2. Principales navegadores y bases de datos (BD) públicas que contienen información relevante
de las distintas clases de variaciones genéticas
Base da datos
Navegador de genomas
de la UCSC (University
of California, Santa
Cruz)
Navegador de los
Institutos Nacionales de
Salud de los EUA, NCBI
(The National Center for
Biotechnology
Information) 
Instituto Europeo de
Bioinformática, parte
de los Laboratorios de
Biología Molecular
Europeos (EMBL-EBI)
Navegador ENSEMBL
BD de desbalances
cromosómicos y fenotipo 
en humanos, empleando 
recursos de ENSEMBL,
DECIPHER
Proyecto de la variación
en el número de copias
Base de datos de
variantes genómicas
Consorcio Wellcome
Trust de casos
controles
NIEHS SNP
Descripción
Este sitio contiene secuencias de referencia y ensamblados
en borrador para una gran colección de genomas. También
provee portales para la Enciclopedia de los Elementos de
DNA (ENCODE) y Proyectos del Neandertal
Es una de las BD biomédica más completa para una gran
colección de genomas. Contiene sistemas de
almacenamiento y herramientas de análisis para biología
molecular, bioquímica y genética
Consorcio internacional que provee datos genómicos de
diversos organismos, junto con una batería de herramientas
de bioinformática
ENSEMBL es un proyecto de unión entre EMBL - EBI y el
Instituto Wellcome Trust Sanger para desarrollar un sistema
que produce y mantiene anotaciones de genomas de
eucariontes seleccionados
Esta BD contiene información de desbalances cromosómicos
submicroscópicos, reúne toda la información clínica
relacionada con microdeleciones/duplicaciones/inserciones,
translocaciones e inversiones y la despliega en el mapa del
genoma humano
Proyecto dirigido por el Instituto Sanger que incluye datos 
de CNV en humano, obtenidos mediante nuevas tecnologías
de secuenciación, análisis de microarreglos, citogenética,
genética de poblaciones, genómica comparativa y
bioinformática
Catálogo curado de variación estructural (CNV, indel) en el
genoma humano
Identifica variaciones de secuencia que tienen influencia
sobre las causas principales de morbi-mortalidad en el
humano a través de GWAS (Genome Wide Association
Studies)
BD de SNP que se enfoca a relaciones entre exposiciones
ambientales, variaciones de secuencia inter-individuales en
genes humanos y riesgo a enfermedades en poblaciones de
los EUA
Dirección electrónica de la página
http://genome.ucsc.edu/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
http://www.ebi.ac.uk/
http://www.ensembl.org/
http://www.sanger.ac.uk/PostGenomics/decipher/
http://www.sanger.ac.uk/humgen/cnv/
http://projects.tcag.ca/variation/
http://www.wtccc.org.uk
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44 Genética clínica
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ANEXO II 
DNA mitocondrial humano: 
polimorfismo y variabilidad en las poblaciones
Rosenda I. Peñaloza Espinosa, Ricardo M. Cerda Flores
El genoma mitocondrial (mtDNA) fue descrito por pri-
mera vez por Nass y Nass en 1963, secuenciado por
Anderson et al., en 1981 y revisado por Andrews et al.,
1999. El mtDNA presenta varios polimorfismos de un
solo nucleótido (SNP) en la secuencia codificante y dos
regiones altamente polimórficas (HV1 y HV2) que
corresponden a nucleótidos -nt- 16090-16362 y 76-340,
respectivamente), ubicadas en la región control, (asa D o
“D-loop”). De acuerdo con Ford (1940) un polimorfis-
mo es la presencia de dos o más formas alélicas de un gen
donde la más rara tiene una frecuencia mayor a 1% en la
población general y no alteran la función génica. 
Utilizando la técnica de RFLP, diferentes investigado-
res mostraron diferencias en patrones de sitios polimór-
ficos a los que se denominó haplogrupos e informaron
que son específicos de las poblaciones en todos los con-
tinentes. En África, de 70 a 100% de las poblaciones del
subsahara están representadas por el haplogrupo L y sub-
tipos. En Asia y Siberia los mtDNA pertenecen a los
haplogrupos C, D, G y E, que son miembros de los
haplogrupos M, mientras que para el resto de Asia los
haplogrupos son A, B, F, X6 y X7. En Europa, 99% del
mtDNA pertenece a los 10 haplogrupos (H, I, J, K, M, T,
U, V, W y T) y en nativos de América sólo cinco haplo-
grupos de Asia son observados (A, B, C, D y X). La des-
cripción detallada de todos estos haplogrupos se observa
en el cuadro 1.
En México se han realizado estudios tanto en pobla-
ciones indígenas (Peñaloza-Espinosa et al., 2007;
Sandoval
et al., 2009; Kemp et al., 2010; Moran et al.,
2011) como mestizas mexicanas (Green 2000;
Guardado-Estrada 2009) encontrando una amplia varia-
ción entre ellas que va de 30 a 87.5% para el haplogru-
po A, de 14 a 53% para el B, de 0 a 31% para C y de 0 a
12% para el D. El haplogrupo X se informó en dos
poblaciones (Peñaloza-Espinosa et al., 2007) y al hacer la
secuenciación sólo se corroboró uno de ellos
(Tarahumara). En cuanto a haplogrupos europeos y afri-
canos, éstos se observaron en baja proporción en pobla-
ciones indígenas y mayor en mestizas (cuadro 2).
Estudios recientes de secuenciación completa del
mtDNA demostraron que en América sólo se encuen-
tran los haplogrupos A2, B2, C1 y D1 (Achili et al.,
2009; Sandoval et al., 2009; Kemp et al., 2010).
Los datos obtenidos permitieron realizar filogenias
moleculares comparando segmentos homólogos, dentro
de una misma población, o entre poblaciones de una
misma especie. Las relaciones filogenéticas entre pobla-
ciones se representan por árboles filogenéticos que con-
sisten en nodos conectados por ramas.
Existen diferentes procedimientos para la reconstruc-
ción filogenética, y uno de los más utilizados es el de
“máxima parsimonia” o de “evolución mínima” que signi-
fica que la evolución ocurre de manera que los cambios
en los nucleótidos son igualmente probables en todas las
posiciones, lo que significa que el árbol elegido es el que
requiere el mínimo número de mutaciones para explicar
la distribución de los caracteres entre los individuos a
estudiar.
Uno de los primeros estudios de análisis de variabili-
dad mitocondrial en poblaciones humanas fue el de
Cann et al., (1987), quienes analizaron individuos de
Asia, Australia, Nueva Guinea, Europa y África encon-
trando resultados que les permitieron formular la hipó-
tesis de la “Eva mitocondrial” donde resaltaron tres
aspectos principales:
1. Que todos los tipos de mtDNA actuales se remontan a
un ancestro único.
2. Que este ancestro es de origen africano.
3. Que surgió hace alrededor de 200 000 años.
Esta interpretación está basada en el principio de coales-
cencia que asume la existencia de un solo origen para todos
los organismos vivos, por lo que la variación en cualquier
segmento del DNA mitocondrial (o nuclear) en las genera-
ciones presentes deben proceder en última instancia de un
único ancestro que existió en generaciones previas. Tal
ancestro femenino fue miembro de la población donde el
resto de los linajes mitocondriales se fueron perdiendo con
el paso de las generaciones, y sólo representa el punto
donde los linajes convergen. Tal hipótesis ha sido muy con-
trovertida debido a los métodos de reconstrucción filoge-
nética; sin embargo, ha servido de apoyo a otros estudios
tanto de análisis de mtDNA como de otros marcadores
nucleares. Más tarde esta teoría fue apoyada por otros
autores, y se realizaron otros estudios en diferentes pobla-
ciones de los cinco continentes incluyendo las amerindias.
Por ejemplo, en África se encuentran distintos haplogrupos
donde el L es el más frecuente con subgrupos L1, L2 y L3.
En Europa y Asia son frecuentes los haplogrupos M y N
que se originaron en el este de África y a continuación se
dispersaron a los diferentes continentes sobre todo a Asia,
Europa. En europeos en general (caucásicos), también son
frecuentes los haplogrupos H, I, J, N1b, T, U, V y W, mien-
tras en la región siberiana predominan los haplogrupos G,
Y y Z y en América los más frecuentes son los haplogrupos
A2, B2, C1, D1 y X originados en Asia.
El análisis de componentes principales (PCA) así
como la construcción de redes son herramientas para
hacer estudios poblacionales (figura 2).
Por otra parte, se ha informado de una correlación entre
los haplotipos mitocondriales con el lenguaje en algunas
poblaciones como las europeas, pero no en otras como las
amerindias donde sólo correlaciona con la región ya que la
llegada de españoles y africanos en la época de la colonia
cambió la historia (Sandoval et al. 2009; Kemp et al., 2010),
datos que correlacionan con otros marcadores autosómicos
y del cromosoma Y (Cerda-Flores et al., 2002 a y 2002b;
Buentello et al., 2005 y 2008; Guardado-Estrada et al.,
2010; Gorostiza y González-Martin 2010).
Las secuencias fundadoras han divergido a medida
que los grupos humanos se establecieron en las distintas
regiones geográficas del mundo como lo demuestran los
haplogrupos mitocondriales específicos de cada conti-
nente (figura 2). De esta manera ha sido posible rastrear
la historia de las poblaciones humanas a través de las
mutaciones acumuladas en los linajes de mtDNA (Álva-
rez-Iglesias 2005).
De acuerdo a los resultados informados, podemos con-
cluir que el Homo sapiens tiene un origen de alrededor de
200 000 años donde las poblaciones más antiguas son sub-
saharianas caracterizadas por variantes del macro-haplo-
grupo L. De ahí salieron a Eurasia hace cerca de 80 000 ©
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46 Genética clínica
Cuadro 1. Haplogrupos del mtDNA humano
Haplotipo
A
B
C
D
X
E
F
G
H
I
J
K
L
M*
T
U
V
W
X
Oligonucleótidos
(sentido, 
antisentido)
534 a 553, 
725 a 706
8 150 a 8 166, 
8 366 a 8 345
13 197 a 13 213, 
13 403 a 13 384
5 151 a 5 170, 
5 481 a 5 464
534 a 553, 
725 a 706
13 197 a 13 213,
13 403 a 13 384
5 151 a 5 170,
5 481 a 5 464
10 270 a 10 290, 
10 579 a 10 557
7 367 a 7 384,
9 172 a 9 154
16 453 a 16 472,
1 696 a 1 677
3 108 a 3127,
5 917 a 5 898
6 890 a 6 999,
7 131 a 7 115
1 615 a 1 643,
1 894 a 1 874
8 188 a 8 207,
8 366 a 8 345
9 911 a 9 932,
10 107 a 10 088
13 583 a 13 605,
13 843 a 13 824
8 829 a 8 845,
9 184 a 9 163
12104-12124, 12338-
12309
3 388 a 3 408,
3 717 a 3 701
10 270 a 10 290,
10 579 a 10 557
13 172 a13 190,
13 403 a 13 384
15 409 a 15 428,
15 701 a 15 682
12 104 a 12 124,
12 338 a 12 309
4 308 a 4 325,
4 739 a 4 720
8 188 a 8 207,
8 366 a 8 345
8 829 a 8 845,
9 184 a 9 163
1 615 a 1 643,
1 894 a 1 897
Población
América, Asia
América, Asia
América, Asia
América, Asia
Asia, América
Asia
Asia
Asia
Europa
Europa
Europa
Europa
Africa
América, Asia
Europa
Europa
Europa
Europa
Europa
Sitio
Polimórfico
+663 HaeIII
9pb-deleción
+13 262 AluI
-5 176 AluI
-663 HaeIII
+13 262 AluI
+5 176 AluI
+10 397 AluI
-7 596 HhaI
-1 206 HincII
+4 830 HaeIII
-7 025 AluI
-1 715 DdeI
+8 249 AvaII
+10 028 AluI
-13 704 BstOI
-9 052 HaeII
+12 308 HinfI
+3 592 HpaI
+10 397 AluI
+13 366
BamHI
+15 606 AluI
+12 308 HinfI
-4 577 NlaIII
+8 249 AvaII
-8 994 HaeIII
-1 715 DdeI
*Mestizos = C + D + E + G.
Tomado de www.mitomap.org
Figura 1. Representación esquemática del mtDNA. En la región con-
trol están las regiones más polimórficas, además del origen de repli-
cación de la cadena pesada (OH), el origen de la transcripción de la
cadena pesada (HSP) y de la ligera (LSP). El origen de replicación
de la cadena ligera (OL) se encuentra entre la secuencia de los tRNA
N y C. Las proteínas ND-1 a ND6 incluyendo ND4L son del comple-
jo I, Cyp-b del complejo III, COI, COII del complejo IV y dos subuni-
dades de la ATPasa6y8 del Complejo V. Los tRNA están representa-
dos por las letras P, T, E, L, S, H, R, G, B, K, D, A, N, C, Y, W, I, Q,
M, L, V y F.
0h
Región control
F
T
Cyt b
cadena H
ND5
L
S
H
ND4
ND4L
R
ND3
GCOIII
ATPasa6
ATPasa8
K
COIID
COI0L
B
cadena L
A
N
C
Y
Q
RNA16S
L
ND1
I
M
ND2
W
P
E
V RNA12S
años por el estrecho de Omán hasta llegar a Australia y
Nueva Guinea en migraciones independientes. Otro grupo
pobló Asia hace 50 000 años aproximadamente, quienes
llegaron a través de los grandes ríos (modelo centrípeto de
expansión). Más tarde (45 000 años) se establecieron en
Europa occidental donde es frecuente el haplogrupo U5 y
otras variantes que hacen suponer un segundo doblamien-
to hace 31 000 años. El Continente Americano se pobló
con grupos humanos procedentes de Asia hace cerca de 18
000 años y por último
llegaron las islas del pacífico hace
cerca de 8 000 años (Gorostiza y González-Martín, 2010).
Estos estudios han sido utilizados también en medicina
forense y relacionados con diversas patologías humanas.
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Anexo II 47
Cuadro 2. Porcentaje promedio de haplotipos de mtDNA en poblaciones mexicanas
Haplogrupo
A
B
C
D
Africano
Europeo
Desconocido
N ind./n pob
Guardado 
et al. 2010
51.1
17.8
18.5
5.9
0.7
6.0
0
270/17
Green 
et al. 2000
33.6
26.5
23.3
5.8
4.5
5.4
0.9
223/2
Moran 
et al. 2011
42.7
23.6
20.4
4.5
-
-
8.8
110/2
Kemp 
et al. 2010*
49.0
28.0
17.1
5.6
0.2
0.1
0
597/11*
Sandoval 
et al. 2009
50.5
17.6
28.5
2.7
0
0
0.6
477/11
Peñaloza 
et al. 2007
51.2
28.8
11.1
5.3
0.6
0
0
513/11
N ind.=número de individuos en número de poblaciones. *Sólo se tomó en cuenta a las poblaciones mexicanas.
Figura 2. Representación de las migraciones humanas a través del mtDNA. (Adaptado de www.mitomap.org).
50 000
130 000-
170 000
60 000-
70 000
70 000
26 000-
C+D A A*
A*G
B
F
12 000-
15 000
15 000
B
A,C,D
A,C,D
B
M
N
L1
H,T,U,V,W,X
I,J,K
7 000-
9 000
+/-
+/+
-/-
40 000-
X
+/-
L2
L3
34 000
+/-, +/+, o -/- = Dde 10394 /Au 10397
*=Rsa 16329
l l
l
Tasa de mutación = 2.2 - 2.9 % / MYR
Las estimaciones de tiempo son YBP
Morán BV, Peñaloza ERI, Castro SE et al.: Genetic structure
of three Native Mexican communities based on mtDNA
haplogroups, and ABO and Rh blood group systems. RIC
2011 (En prensa).
Peñaloza ERI, Arenas AD, Cerda FRM et al.: Characterization
of mtDNA haplogroups in 14 Mexican indigenous popu-
lations. Hum Biol 2007;79:313-320.
Sandoval K, Buentello ML, Peñaloza ER et al.: Linguistic and
maternal genetic diversity are not correlated in Native
Mexicans. Hum Genet 2009;126:521-531.
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48 Genética clínica
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ANEXO III 
Fundamentos y aplicaciones de las principales
técnicas de diagnóstico molecular en 
enfermedades mendelianas
Miguel Ángel Alcántara Ortigoza, Ariadna Estela González del Ángel, José Velázquez Aragón
La biología molecular, rama de la biología que se encar-
ga del estudio de las moléculas que contienen informa-
ción biológica, ha revolucionado en los últimos tres
decenios el diagnóstico de enfermedades mendelianas. El
desarrollo y simplificación de las técnicas para la identi-
ficación de mutaciones en genes causantes de estas pato-
logías, ha lle vado a que cada vez sea mayor el número de
laboratorios en los que se realiza el diagnóstico molecu-
lar como un pro ceso sistemático y a un costo cada vez
más accesible. El estudio por biología molecular de un
paciente con una entidad mendeliana permite en
muchos de los casos: 
a) Establecer un diagnóstico certero en entidades donde se
dificulta el diagnóstico clínico y de laboratorio/gabinete;
por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer (MIM
#607822) de inicio temprano, el síndrome de Rett (MIM
#312750) o el grupo extenso de las ataxias espinocere-
belosas. 
b) La identificación inequívoca de individuos portado-
res, en especial en trastornos autosómico recesivos
como fibrosis quística o ligados al cromosoma X
como la hemofilia A. 
c) Proporcionar diagnóstico prenatal a parejas con un
alto riesgo de recurrencia para una entidad mortal o
limitante de la supervivencia como en la atrofia mús-
culo espinal tipo I, el síndrome de Hunter o en la dis-
trofia muscular de Duchenne. 
d) Establecer un diagnóstico presintomático en sujetos
que presentan el genotipo de riesgo, pero que aún no
mues tran manifestaciones clínicas y en los cuales se
puede establecer un manejo preventivo, tal y como
ocurre en los síndromes de cáncer familiar como la
neoplasia endó crina múltiple tipo 2 (MIM #162300 y
#171400), el carcinoma de mama y ovario familiar
(MIM #612555 y #604370) o el síndrome de Lynch
tipo I (MIM ##120435). 
e) Correlacionar el genotipo presente en el paciente con
el fenotipo esperado, como ocurre en la glucogenosis
tipo II o enfermedad de Pompe (MIM #232300), en
la cual los afectados con un genotipo heterocigoto
compuesto del gen GAA con una mutación grave y
una leve como la mutación intrónica leve c.-32-
13T>G, presentan un fenotipo atenuado o tardío de la
enfermedad. Más aún, el genotipo podría predecir la
respuesta terapéutica a nuevos fármacos como la
sapropterina, un cofactor enzimático que actúa tam-
bién como molécula chaperona de la enzima fenila -
lanina-hidroxilasa (PAH), y cuya administración a
pacientes con fenilcetonuria (MIM #261600) con al
menos un alelo PAH p.Arg261Glu, les predice un
mejor control de las concentraciones sanguí neas de la
fenilalanina con una dieta menos restringida. Por últi-
mo, el genotipo puede en ocasiones predecir o expli-
car el modo de herencia esperado para una misma
enfermedad, como en las β-talasemias donde muta-
ciones amorfas ubicadas en el promotor o los
primeros dos exones del gen de la β-globina se here-
dan de forma auto sómica recesiva, mientras que algu-
nas de las mutaciones antimorfas o con efecto domi-
nante negativo ubicadas en el exón 3, se manifiestan y
heredan de forma autosómi ca dominante. 
La gama de aplicaciones y utilidades del estudio molecu lar
en este tipo de pacientes es muy vasta, por lo que a conti-
nuación se describirán de forma breve los funda mentos de
las técnicas moleculares más empleadas y se ejemplificará
su aplicación con un trastorno monogénico en particular. 
Obtención de la muestra
Para la realización de las pruebas moleculares es necesa -
ria la purificación de los ácidos nucleicos a analizar. Por
lo general la molécula de elección es el DNA, ya que en
ella se pueden identificar en la mayoría de los casos los
cambios o mutaciones responsables de una patología.
Cualquier célula nucleada como leucocitos totales de
sangre periférica con anticoagulante EDTA o ACD, célu -
las de descamación de mucosa oral, tejidos embebidos en
parafina, gotas de sangre seca depositadas en papel filtro,
amniocitos o biopsias de vellosidades
coriales son fuen -
tes de DNA genómico para la realización de análisis
moleculares. 
En algunos casos, cuando se requiere analizar el efec -
to de una mutación que altera el procesamiento del
RNA o la expresión del gen, se requiere analizar el trans -
crito maduro o mRNA. Para la obtención del mRNA de
interés se requiere una muestra de tejido idealmente no
fijado y fresco en donde el gen mutado se exprese, siem-
pre y cuando la toma de muestras sea lo menos invasiva
y riesgosa posible y evaluando el costo-beneficio de la
realización de la prueba molecular. Una vez purificado el
mRNA es convertido a DNA complementario o cDNA
por un procedimiento conocido como retrotranscrip -
ción. El cDNA generado es idéntico a la secuencia del
gen presente en el mRNA maduro (sólo exones). Este
cDNA es más estable que el RNA y puede ser analizado
mediante las mismas técnicas que el DNA genómico. 
Reacción en cadena de la polimerasa
(PCR) 
La reacción en cadena de la polimerasa o PCR (polyme -
rase chain reaction) es una técnica que conlleva la ampli -
ficación in vitro de una secuencia especifica de DNA.
Esta técnica fue desarrollada por Kary Mullis en 1983 y
su impacto en la investigación genética fue inmediato
dado que permite amplificar millones de veces y de
manera dirigida una secuencia específica del genoma. La
PCR es uno de los pasos iniciales en muchas técnicas que
en la actualidad se emplean de forma sistemática en la
identificación de mutaciones génicas, como son la
secuenciación automatizada tipo Sanger y la amplifica -
ción múltiple de sondas ligadas o MLPA, las cuales se
describen más adelante. 
La técnica de PCR requiere una mezcla de reacción que
contiene: una solución amortiguadora, un cofactor enzimá-
tico como el cloruro de magnesio, una DNA polimerasa
DNA-dependiente termoestable (Taq poli merasa), una
mezcla equimolar de desoxirribonucleó tidos trifosfato de
adenina, guanina, citosina y timina, así como dos moléculas
de oligonucleótidos de cadena sencilla de 16 a 24 nucleóti-
dos de longitud o cebado res, los cuales delimitan el frag-
mento que se desea amplificar, ya que contienen la secuen-
cia complemen taria a los extremos de la secuencia géni-
ca de interés. La reacción de PCR se lleva a cabo por
medio de una serie de cambios de temperatura progra-
mados de forma automática en un equipo denominado
termoci clador, los cuales permiten los pasos requeridos
para la amplificación del fragmento de interés (figura 1).
El ciclo de temperaturas se repite entre 25 a 35 veces y
dado que en cada ciclo se produce el doble de la can tidad
de copias de DNA que existían originalmente, al final de
la reacción se obtienen billones de moléculas de la región
de DNA de interés a partir de cada molé cula de DNA
original (235 = 3.4 x 1010 copias al final de la PCR). El
hecho de que la DNA polimerasa sinte tice sólo la región
flanqueada por los cebadores permi te obtener fragmen-
tos muy específicos y aislados del resto del genoma y que
son de interés para el diagnós tico molecular. 
La técnica de PCR es sencilla y requiere poco tiempo para
su realización. Para llevarla al cabo es necesario cono cer la
secuencia del fragmento de DNA que se planea amplificar,
situación que ya no es una limitante gracias a la finalización
del Proyecto del Genoma Humano; así, de acuerdo a ello, se
pueden diseñar los cebadores idóneos a través de diversos
programas de cómputo disponibles en línea (GeneFisher:
http://bibiserv.techfak.uni-bielefeld.de/genefisher2/
o PrimerBLAST: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/tools/primer-
blast/index.cgi?LINK_LOC=BlastHomeAd). A continuación
se describen los fundamentos de tres técni cas basadas en
PCR para identificación de mutaciones res ponsables de
enfermedad y un ejemplo de su aplicación en el abordaje
diagnóstico de una entidad monogénica. 
Fragmentos de restricción de longitud
polimórfica (RFLP) por PCR y ensayo de
restricción (PCR-RFLP) 
La determinación de los fragmentos de restricción de
longitud polimórfica, RFLP (restriction fragment lenght
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50 Genética clínica
5´
3´
5´
5´
5´
5´
5´
5´ 5´
3´
3´ 3´
3´
3´
3´ 3´
Desnaturalización 
 94° C
Alineación 
 52-63° C
Primer ciclo
Segundo ciclo
Extensión 
 72°C
Secuencia de 
interés en DNA 
de doble cadena
Figura 1. Etapas de la PCR. Cada ciclo está compuesto por tres temperaturas llamadas de desnaturalización, alineación y extensión. La tem-
peratura de desnaturalización (95°C) permite que el DNA de doble cadena se separe en dos cadenas sencillas de DNA. La temperatura de ali-
neación permite la unión de los cebadores a sus cadenas complementarias, formando así regiones de DNA de doble cadena con un extremo
3’ libre. La temperatura de alineación es variable y está determinada por la secuencia de los cebadores. La temperatura de extensión (72°C)
es en donde se lleva a cabo la síntesis de las nuevas cadenas por una DNA polimerasa. En la actualidad se utilizan DNA polimerasas termo-
estables, como la Taq DNA polimerasa que es obtenida del microorganismo termofílico Thermus aquaticus, las cuales soportan varios ciclos
con temperaturas >90º C sin perder ostensiblemente su actividad catalítica.
polymorphism) por PCR y ensayo de restricción, es una
de las técnicas más sencillas para el reconocimiento de
mutaciones puntuales, deleciones o inserciones peque-
ñas previamente identificadas en una secuencia de
DNA. Esta técnica utiliza a las endonucleasas de res-
tricción de origen bacteriano, las cuales tienen la capa-
cidad de escindir los enlaces fosfodiéster de una molé-
cula de DNA de doble cadena al reconocer una
secuencia palindrómica específica de entre 6 a 8 nucle -
ótidos de longitud. Existe una gran variedad de enzi-
mas de restricción y cada una reconoce una secuencia
blan co específica para generar el corte. El sitio de res-
tric ción puede estar presente o ausente en la secuencia
de DNA normal o bien generarse o perderse por la
presen cia de una mutación, lo que determina el patrón
de res tricción de los RFLP. Para la implementación de
esta técnica, la mutación conocida debe localizarse en
un sitio de restricción reconocido por la enzima selec-
cionada. Es importante conocer el patrón de restric-
ción o corte presente tanto en la secuencia normal,
como en la mutada para la interpretación de los geno-
tipos con base a los RFLP resultantes. El ejemplo de
enfermedad que podría diagnosticarse certeramente a
través de la técnica de PCR-RFLP, sería una forma sin-
dromática de craneosi nostosis coronal autosómica
dominante o síndrome de Muenke (MIM #602849)
condicionada en el 100% de los casos por un estado
heterocigoto para la mu tación puntual c.749G>C de
sentido erróneo (p.Pro250Arg) que ocurre en el gen
FGFR3 (4p16.3) (figura 2). 
Secuenciación 
La secuenciación de DNA es el método que permite
cono cer el orden preciso que guardan los nucleótidos en
una secuencia específica de DNA. Para la detección de
mutacio nes es importante identificar cambios en la
secuencia de estos nucleótidos con respecto a una
secuencia de referen cia de esa región o gen específico y
poder determinar si esos cambios son responsables de
una alteración en la proteína que explique la patología.
Han existido diferentes métodos para obtener la secuen-
cia nucleotídica de una región genó mica y en la actuali-
dad existen metodologías con capacidad para obtener
secuencias de millones de nucleótidos en una sola reac-
ción. Sin embargo, la técnica desarrollada por Sanger en
su versión automatizada es considerada como el estándar
de referencia para definir un cambio a nivel de DNA y
por ende para el diagnóstico certero de múltiples trastor-
nos mendelianos que se caracterizan por una hetero -
geneidad alélica amplia donde predominan las mutacio-
nes puntuales, o pequeñas inserciones/deleciones, tal y
como ocurre en los síndromes de cáncer de mama y ova-
rio familiar (MIM #612555, #604370) ligados a los
genes
BRCA1 y BRCA2, la esclerosis tuberosa (MIM
#191100, #613254), la poliquistosis renal del adulto
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Anexo III 51
I
II
1
1 2
2
3
 
 
 
 
 
 
 
 
MPM 1-2 II-1 II-2 II-3 I-1 (+) NL
100 pb
123 pb
200 pb
300 pb
151 pb
214 pb
Figura 2. Identificación del genotipo heterocigoto para la mutación
c.749C>G (p.Pro250Arg) en el gen FGFR3 mediante PCR-RFLP
en un caso familiar de síndrome de Muenke con expresividad varia-
ble y penetrancia incompleta. El caso índice (II-2) acudió por crane-
osinostosis bicoronal; su hermano (II-1) es tratado por hidrocefalia,
pero no presenta craneosinostosis y II-3 se refería sana. Ambos
padres no tenían antecedentes de craneosinostosis en ellos, ni en
otros familiares. Así, ante la ausencia de antecedentes familiares de
craneosinostosis, se indico el estudio molecular para distinguir entre
una forma esporádica de craneosinostosis coronal (~85% de los
casos) o la forma autosómica dominante del síndrome de Muenke. El
diagnóstico molecular de este último, puede establecerse mediante
la amplificación por PCR de un fragmento de 337 pares de bases
(pb), que incluye al exón 7 (191 pb) y 196 pb del intrón adyacente del
gen FGFR3. El producto de la PCR se restringe con la endonuclea-
sa NciI para su posterior análisis por electroforesis en un gel de aga-
rosa. Los alelos normales presentan un único sitio de corte, lo cual
da lugar a un fragmento de 214 pb y otro de 123 pb (carril NL), mien-
tras que la presencia en estado heterocigoto de la mutación
p.Pro250Arg (c.749C>G) crea un segundo sitio de restricción, dando
lugar a un fragmento adicional de 151 pb presente en el control posi-
tivo para la mutación en estado heterocigoto [carril (+)]. Nótese que
I-2 es heterocigota para la mutación y ésta la heredó a sus tres hijos,
sin embargo en II-3 no se lograron documentar dismorfias u otras
alteraciones neurológicas, esqueléticas o auditivas compatibles con
el síndrome, excepto por braquidactilia a expensas de falanges
medias cortas. En tanto, en I-2, II-1 y II-2 presentan dismorfias des-
critas en este síndrome, tales como hipertelorismo, fisuras palpebra-
les dirigidas hacia abajo, ptosis palpebral y asimetría facial. Las dis-
morfias faciales en I-2, II-1 y II-2, la hidrocefalia (poco frecuente en
este síndrome) y ausencia de craneosinostosis en II-1 y I-2, se expli-
can por la expresividad variable descrita en esta entidad. El resulta-
do es de suma importancia para el asesoramiento genético de esta
familia, pues los afectados de esta forma autosómica dominante, tie-
nen un riesgo del 50% de transmitir el padecimiento a su descenden-
cia, independiente del sexo. Carril MPM: Marcador de pesos molecu-
lares, escalera de 100 pares de bases (pb).
(MIM #173900), la hiper colesterolemia familiar (MIM
#143890), neurofibromatosis tipo I (MIM #162200),
hemofilias tipos A (MIM #306700) y B (MIM #306900),
los síndromes de Marfan (MIM #154700), Wiskott-Aldrich
(MIM #301000), CHARGE (MIM #214800), Fabry (MIM
#301500), Hunter (MIM #309900), entre otros. 
El método de secuenciación tipo Sanger se basa en la
interrupción de la síntesis de una nueva cadena de DNA
por métodos químicos utilizando como molde una cade na
sencilla de la región de la cual se desea obtener la secuen-
cia. En un principio está técnica era laboriosa, empleaba
isótopos radioactivos y su resolución era limi tada a secuen-
cias cortas de DNA, aunque en la actuali dad la técnica se
ha podido automatizar gracias al uso de equipos conocidos
como secuenciadores capilares y a la incorporación de cua-
tro distintos fluorocromos en los dideoxinucleótidos A, C,
G, T para la identificación ine quívoca de las bases nitroge-
nadas que conforman la secuencia de un fragmento de
DNA. El principio de la reacción de secuenciación auto-
matizada tipo Sanger se ilustra en la figura 3 y una anima-
ción del proceso puede consultarse en línea en
http://www.dnalc.org/resources/animations/cycseq.html. 
La secuenciación automatizada se considera el estudio
diagnóstico de primera línea en el síndrome de Rett
(MIM #312750), un trastorno del neurodesarrollo domi-
nante ligado al cromosoma X que se considera la segun-
da causa genética más frecuente de retraso mental en
mujeres y cuya prevalencia se estima en una afectada en
8 a 10 mil mujeres de 15 años de edad. Las pacientes
cursan con una pérdida progresiva de las habilidades
motoras y del lengua je, presencia de conductas estereoti-
padas como movimien tos anormales y repetitivos en
manos, crisis convulsivas, detención del crecimiento y del
perímetro cefálico. La supervivencia de las pacientes se
ve comprometida (30 a <40 años) por trastornos car-
diorrespiratorios, nutricionales, entre otros. Aunque exis-
ten criterios diagnósticos de tipo clínico y de laborato-
rio/gabinete para el síndrome de Rett, la identificación
de una mutación en el gen MECP2 (Xq28) por estudio
molecular, es la única manera de esta blecer de forma cer-
tera el diagnóstico de esta entidad, en especial en pacien-
tes con las formas atípicas. El 80% de las mutaciones res-
ponsables de los casos con la forma clásica del síndrome
se logran identificar a través del estudio de secuenciación
automatizada de los exones 2, 3 y 4 del gen MECP2
(figura 4), aunque en realidad en el exón 3 y 4 es donde
ocurren > 95% de las mutaciones responsables de las for-
mas clásicas y atípicas. 
El estudio por secuenciación automatizada de varios
pacientes, de genes grandes multiexónicos o ambos,
genera una gran cantidad de datos, que requieren anali -
zarse a través de programas bioinformáticos (p. ej.,
BLAST, http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi) que
comparen las secuencias obtenidas del paciente con las
secuencias génicas de referencia, aunque otros progra -
mas de cómputo más sofisticados pueden identificar de
inmediato todas las variantes patológicas y no patológi cas
(polimorfismos) identificadas en un estudio de secuencia-
ción a gran escala, a través de conectarse auto máticamente
a las bases de datos disponibles en línea como dbSNP
(http://bibiserv.techfak.uni-bielefeld.de/genefisher2/)
o de mutaciones (The Human Gene Mutation Database,
http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php), con ello se
facilita y se optimiza la obtención y certeza de los
resultados. 
Por otro lado, la automatización del procedimiento de
secuenciación de DNA ha permitido que un genotipo
patogénico pueda ser identificado en pocas horas, en
especial cuando la mutación se ha caracterizado previa -
mente en una familia, ya sea en un individuo afectado o
en un portador, lo cual permite su aplicación al diagnós -
tico prenatal molecular de entidades mendelianas, tal y
como se ilustra con un caso familiar de la mucopolisaca -
ridosis tipo II o síndrome de Hunter (figura 5). 
Es importante mencionar que la secuenciación auto -
matizada tipo Sanger no es capaz de identificar estados
heterocigotos para deleciones y duplicaciones muy gran -
des (del orden de kilobases o megabases), como ocurre
en ~ 8% de los casos con síndrome de Rett clásico que
tienen deleción completa del gen MECP2 y en > 95% de
los casos con neuropatía periférica Charcot-Marie Tooth
tipo 1A (MIM #118220) que presentan una duplicación
de todo el gen PMP22. Por ello es importante conocer el
espectro de mutaciones descritas en el trastorno mende-
liano a diag nosticar en el paciente y reconocer esta limi-
tante de la técnica cuando se interpretan los resultados y
así evitar la asignación de un genotipo erróneo y un ase-
soramien to genético inadecuado. En enfermedades
monogénicas en donde predominan deleciones o dupli-
caciones gran des se deben utilizar otras metodologías
moleculares como la MLPA, misma que a continuación
se describe. 
Amplificación múltiple de sondas ligadas
(MLPA, multiplex ligation-dependent probe
amplification) 
La amplificación múltiple de sondas ligadas o MLPA es
una variante
de la PCR en la cual se pueden amplificar
diferentes secuencias de DNA en una misma reacción
utilizando un solo par de cebadores y bajo las mismas
condiciones de ciclos de temperatura. Por esta técnica se
pueden ampli ficar regiones génicas cercanas o adyacen-
tes con la fina lidad de determinar con certeza la dosis
génica en mues tras de DNA de pacientes afectados de
deleciones o duplicaciones grandes en estado heterocigo-
to, homocigo to o hemicigoto. En el ensayo se pueden uti-
lizar como controles muestras de DNA con deleciones o
duplicacio nes génicas grandes previamente caracteriza-
das y las cua les pueden involucrar desde un exón a varios
de ellos o incluso loci aledaños. La capacidad de amplifi-
car varias sondas en la misma reacción, permite delimi-
tar con mayor precisión los puntos de rotura y reunión
de las deleciones o duplicaciones, así como la extensión
de dichos rearreglos. 
La MLPA permite el análisis mediante electroforesis
capilar de hasta 45 sondas diferentes amplificadas en una
sola reacción. Cada secuencia del DNA blanco (p. ej., un
exón) es reconocida por una sonda conformada por dos
mitades, denominadas sonda 5’ y sonda 3’. Si existe una
complementaridad de las dos sondas con la muestra de
DNA templado, se forma un enlace fosfodiéster entre
ambas mediante la acción de una ligasa. Los extremos de
ambas sondas poseen una secuencia artificialmente dise -
ñada que es complementaria a un solo par de oligonucle- ©
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52 Genética clínica
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Anexo III 53
DNA molde de cadena sencilla
La reacción de secuenciación automatizada 
tipo Sanger, utiliza en baja proporción cuatro 
didesoxi-desoxirribonucleótidos trifosfato 
(ddNTP´s), cada uno de ellos marcados con 
fluoróforos distintos, además de las cuatro 
bases nitrogenadas sin marcaje en la forma 
de desoxirribonucleótidos trifosfato (dNTP´s).
5´
GACCATTGGCAG5´
5´
3´
+12 +1
Síntesis de DNA Cebador
T
G
C
A
ddTTP
ddGTP
ddCTP
ddATP
Aleatoriamente las hebras son
interrumpidas por la incorporación 
de un ddNTP.
C
C
C
A
A
G
T C
TC
GTC
CGTC
CCGTC
ACCGTC
Tamaño del DNA
 sintetizado 
Cebador+1
Cebador+2
Cebador+3
Cebador+4
Cebador+5
Cebador+6
Cebador+7
Muestra y Buffer
Láser
Buffer
+
 Detector de
fluorescencia
-
Computadora
C CC CCC CCCCT T T TTG GG G GGAA A
A)
B)
Electroferograma
Figura 3. A) Secuenciación de DNA por el método de Sanger automatizado. Generalmente el fragmento a secuenciar es un producto de PCR
de hasta 1 kilobase (1 000 pares de bases) de la región de interés. Este producto de PCR es desnaturalizado y en la presencia de un ceba-
dor comienza la síntesis de una nueva cadena de DNA por acción de una DNA polimerasa. En la reacción de secuenciación se incluyen deso-
xinucleósidos trifosfato (dNTP) de cada una de las bases nitrogenadas (adenina, citosina, guanina y timina), así como una proporción menor
de didesoxirribonucleótidos trifosfato (ddNTP) de cada una de las bases nitrogenadas marcadas con un fluoróforo distinto. La adición aleato-
ria de un didesoxinucleótido en las cadenas en crecimiento interrumpe la síntesis, dado que esta molécula no cuenta con el grupo hidroxilo en
el carbono 3’ de la pentosa, ello hace imposible la generación de un nuevo enlace fosfodiéster con otro dNTP o ddNTP. Lo anterior condicio-
na en cada reacción la generación de varias cadenas nucleotídicas de diferentes longitudes las cuales van marcadas en su extremo 3’ con
ddNTP que porta sólo un fluorocromo distintivo para la última base de la cadena. B) Las cadenas sintetizadas, al tener diferentes tamaños,
pueden ser separadas por electroforesis capilar de alta resolución y detectadas con un equipo óptico que determina el fluoróforo presen-
te al final de cada una de las cadenas interrumpidas. Dado que la cadena de tamaño más pequeño viaja más rápido por el capilar, será
la primera en ser detectada y al reconocerse el fluoróforo presente al final de esta cadena se puede establecer el nucleótido en el cual se
interrumpió su síntesis, la siguiente cadena que pase por el detector será aquella que tiene un tamaño en longitud mayor por un nucleó-
tido más y nuevamente al detectar el fluoróforo presente al final, se puede determinar el nucleótido en el que fue interrumpida y así suce-
sivamente, al establecer en cada cadena sintetizada el nucleótido en el cual fue interrumpida su síntesis se puede obtener la secuencia
de nucleótidos del fragmento original de DNA. Un programa en una computadora acoplada al secuenciador reporta el orden de las bases
en un electroferograma.
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54 Genética clínica
5´ Hebra sentido
A A A A A A AG G G G G G G
180 190
C C C C C C C C C CNT
170
5´ Hebra complementaria
G G G G G G G G G G
220 230 240
T T T T T T TC C C C C CAN
}
CGA: Codón de arginina (alelo normal)
TGA: Codón de paro prematuro (alelo mutado)
3´
3´
}
Figura 4. Diagnóstico del síndrome de Rett por secuenciación automatizada del gen MECP2. Se ilustra el hábito exterior de una paciente
con síndrome de Rett clásico en fase pseudoestacionaria, donde se aprecian los movimientos estereotipados de manos. El electroferograma
muestra una porción de las hebras sentido (5´- 3´) de la secuencia codificante del exón 4 del gen MECP2 y la flecha señala un estado hetero-
cigoto en la paciente para la mutación puntual sin sentido c.502C>T, dado que a nivel de proteína cambia al codon 168 de arginina (CGA) por
un codon de paro prematuro (TGA). La “N” significa que en esa posición existe una base mixta o empalmada, donde el pico azul representa la
citosina del alelo normal y el pico rojo, la timina del alelo mutante. Esta mutación se corrobora en las hebras complementarias o antisentido
(estado heterocigoto “N” A/G). Más del 99.5% de los casos con síndrome de Rett se originan por mutaciones de novo en la espermatogénesis
y la mayoría de éstas consisten en transiciones C>T atribuibles a desaminación espontánea de citosinas metiladas en dinucleótidos CpG; en
este caso, nótese que la base siguiente a la mutación en la hebra sentido es precisamente una guanina.
ótidos o cebadores universales que permiten su amplifi -
cación por PCR, siempre y cuando las sondas 5’ y 3’ se
hayan ligado. Los cebadores universales permitirán la
amplificación de todas las sondas bajo las mismas condi -
ciones; los ensayos más recientes, incluyen un cebador
universal marcado con una molécula fluorescente en el
extremo 5’ el cual permite la detección de los amplico -
nes de las sondas a través de análisis de fragmentos por
electroforesis capilar en un equipo de secuenciación
automatizada. La distinción entre las diferentes sondas
ligadas y amplificadas correspondientes a cada una de las
regiones blanco del DNA templado, se basa en el tama -
ño en pares de bases de cada sonda ligada y amplificada.
Lo anterior, se logra al añadir, en la sonda 3’, una secuen-
cia artificial o stuffer cuya longitud varía para cada sonda.
Así, cada sonda específica de un exón o región génica
tendrá un tamaño específico y será fácilmente identifica-
ble mediante análisis electroforético. En la figu ra AIII-6
se esquematiza el fundamento de la MLPA. 
La técnica de MLPA puede ser complementaria al
estudio de secuenciación para incrementar la certeza
diagnóstica en algunas entidades mendelianas, como por
ejemplo el síndrome de Rett, ya que la secuenciación
automatizada y el estudio de MLPA identifican el geno -
tipo responsable en casi 90% de las pacientes con las for -
mas clásicas. En poblaciones distintas a las de origen
judío asquenazí o del norte de Europa, la secuenciación
automatizada del gen CFTR identifica cerca de 99% de
las mutaciones responsables, pero quizá
< 1% de alelos
mutados CFTR corresponden a deleciones grandes que
pueden ser identificadas por MLPA. Las deleciones de
uno o más exones en el gen BRCA1 se encuentran pre -
sentes hasta en 20 a 30% de los casos de síndrome de
cáncer de mama y ovario familiar de origen holandés.
Este tipo de mutación pasa inadvertido en el estudio de
primera línea, que es la secuenciación automatizada, por
lo que en pacientes con un resultado negativo, con datos
clínicos y genealógicos altamente sugestivos de este sín -
drome de cáncer familiar, está indicado el estudio de
MLPA. Por último, la identificación de mujeres portado -
ras o heterocigotas para deleciones de uno o más exones
en el gen DMD responsables de 40 a 60% de los casos
con distrofinopatías, pueden llegar a documentarse de
manera certera con MLPA, y de igual forma, las duplica -
ciones de uno o más exones de este gen y responsables
de 6 a 8% de los casos con distrofinopatía, pueden iden -©
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Anexo III 55
Figura 5. Diagnóstico prenatal molecular del síndrome de Hunter a través de secuenciación automatizada dirigida del exón 7 del gen IDS
(Xq28). Esta entidad se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X, donde se estima que el 80% de las madres de casos únicos
como es el presente caso, son portadoras o heterocigotas asintomáticas para el rasgo. El caso índice cuenta con el diagnóstico clínico, enzi-
mático y molecular del síndrome de Hunter. La identificación de la mutación responsable del padecimiento en II-1 se llevo al cabo mediante la
amplificación por PCR y subsecuente secuenciación de los 9 exones que comprenden la secuencia codificante del gen IDS. La comparación
del electroferograma parcial del exón 7 de II-1 con la secuencia normal revela un genotipo hemicigoto para la mutación c.1003C>T del gen IDS
(flechas). Posteriormente se hizo la búsqueda dirigida de esta mutación en I-1 mediante PCR y secuenciación de sólo el exón 7, ya que es
aquí donde se ubica la mutación responsable. El electroferograma del exón 7 en I-1 reveló un estado heterocigoto (portador) para la mutación
presente en su hijo. La madre, posterior a asesoramiento genético, solicita diagnóstico prenatal. El cariotipo obtenido a partir de cultivo de
amniocitos se reportó con una fórmula 46,XY y debido a ello se procedió inmediatamente a la secuenciación directa del exón 7 a partir de DNA
genómico obtenido de la misma muestra de los amniocitos en cultivo. El electroferograma del producto de la gestación revela que éste here-
dó el mismo genotipo IDS que su hermano afectado. Adicionalmente el genotipo alterado se corroboró en la hebra antisentido del mismo exón
(dato no mostrado). Cabe mencionar que el tiempo requerido para el estudio prenatal molecular requirió de sólo dos días. El mismo procedi-
miento puede hacerse en células amnióticas o muestras de vellosidades coriales sin cultivo, aunque con este último material biológico se repor-
ta un riesgo del 1 a 5% para que el ensayo molecular se contamine con DNA genómico de origen materno.
 20 
SDG
Secuencia 
 normal
 Hemicigoto
 c.1003C>T
(p.His335Tyr)
 Heterocigota
 c.1003C>T
(p.His335Tyr)
 Hemicigoto
 c.1003C>T
(p.His335Tyr)
II-1
I-1
II-2
I
II
1
21
C C C C C CA A A A A AT T T T T T TG G G G G
His335
c.1003
}Tyr
C C C C CA A A A A AT T T T T T TG G G G GT
A T T T A C C T C G G A T A T G G T A A G CN
A T T T A C C T C G G A T A T G G T A A G CT
}
tificarse por la misma técnica tanto en casos masculinos
afectados como en mujeres portadoras. 
BIBLIOGRAFÍA
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of late-onset Pompe disease in a sample of Mexican
patients with myopathies of unknown etiology: identifica-
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56 Genética clínica
Figura 6. Fundamento MLPA. A) Las dos mitades de una sonda 5’ y 3’, contiene una secuencia nucleotídica para hibridar o unirse con el DNA
en estudio del paciente y una secuencia específica para un par de cebadores universales (primers X y Y). B) Las sondas 5´y 3´en presencia
del DNA desnaturalizado del paciente, se unen a éste por complementariedad. C) Si la secuencia de reconocimiento está presente en el DNA
del paciente las sondas 5´y 3´ quedan adyacentes y pueden ser unidas por la acción de una enzima ligasa, formando una sonda única. Esto
sucede con cada par de sondas que están incluidas en el ensayo. D) Las sondas ligadas son amplificadas por PCR con el uso de un par de
cebadores universales. E) Los productos obtenidos por PCR son analizados por electroforesis capilar y se comparan con un control normal
para determinar si existen deleciones o duplicaciones en estado heterocigoto en el DNA del paciente. F) La distinción entre las diferentes son-
das ligadas y amplificadas se establece a partir de las diferencias en el tamaño de la secuencia “stuffer” de cada sonda.
Secuencia de unión 
para primer X
Sonda 5' Secuencia A
Secuencia A
Sonda 3' Secuencia A
 Secuencia de
reconocimiento izquierda 
 Secuencia de
reconocimiento derecha
Secuencia de unión 
para primer Y
Alineación de sondas 5' y 3' en la secuencia A Alineación de sondas 5' y 3' en la secuencia B
DNA paciente
DNA paciente
Amplificación por PCR múltiple con un solo juego de cebadores
Primer X Primer Y
Análisis de fragmentos en electroforésis capilar
3 300-
2 200-
1 100-
 0-
N
iv
el
 d
e 
flu
or
es
ce
nc
ia
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S
Sondas
 MLPA
Secuencia “Stuffer” (60 a 450 nucleótidos)
1
2
3
n
DNA genómico
desnaturalizado
Secuencias que hibridan a las 
 partes específicas del gen
Secuencias complementarias 
 a los cebadores universales
Secuencia tipo
 “Stuffer”
Hibrida-
ción Ligación PCR
 Análisis por 
electroforesis capilar
Duplicación
Dosis normal
Formación de enlaces fosfodiéster entre 
las sondas adyacentes por la acción de 
una ligasa, posterior a la hibridación con 
el DNA genómico
Formación de enlaces fosfodiéster entre 
las sondas adyacentes por la acción de 
una ligasa, posterior a la hibridación con 
el DNA genómico
N
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el
 d
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flu
or
es
ce
nc
ia
Separación por tamaño del amplicón
Secuencia
A)
B)
C)
D) E)
F)
Diego, USA 1990:3-12.
Jorde L, Carey J, Bamshad M, White R: Genetic variation: its
origin and detection. En: Jorde L, Carey J, Bamshad M,
White R. eds. Medical Genetics, 3rd ed. Mosby, St. Louis,
USA 2003:29-106.
Kozlowski P, Jasinska AJ, Kwiatkowski DJ: New applications and
developments in the use of multiplex ligation-dependent
probe amplification. Electrophoresis 2008;29:4627-4636.
Rodríguez Sánchez I; Barrera SH: La reacción en cadena de la
polimerasa a dos décadas de su invención. Ciencia UANL
2004;7(3):323-335.
Rose EA: Applications of PCR to Genome Analysis. FASEB J
1991;5:46-54.
Strachan T, Read A: Amplifying DNA: PCR and cell based clo-
ning En: Strachan T, Read A. eds. Human Molecular
Genetics 3. Garland Science, New York, USA 2004:122-
154, 182-203.
Watson J, Caudy A, Myers R, Witkowski J: Basic tools of
recombinant DNA. En: Watson J, Caudy A, Myers R,
Witkowski J. eds. Recombinant DNA Genes and Genomes-
A short course 3rd ed. Cold Spring Harbor Press, New York,
USA 2007:75-106.
Zurflüh MR, Zschocke J, Lindner M, Feillet F et al.: Molecular
genetics of tetrahydrobiopterin-responsive phenylalanine
hydroxylase deficiency. Hum Mutat 2008;29:167-175.
RECURSOS EN LA
RED
OMIM ® - Online Mendelian Inheritance in Man ®
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
Gene Reviews
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/
DNA Learning Center Cold Spring Harbor Laboratory
http://www.dnalc.org/
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ANEXO IV 
Telómero y telomerasa
Diego J. Arenas Aranda
En el DNA eucarionte existen tres tipos de secuencias
con base en su cinética de reasociación. De éstas, las
medianamente repetidas o DNA minisatélites están for-
madas por diferentes tipos de secuencias, donde se inclu-
ye a los telómeros (del griego telos “final”; meros “parte”).
El término telómero fue propuesto en el decenio de
1930-39 del siglo pasado por Hermann Muller y se loca-
liza en los extremos de cada uno de los cromosomas
eucariontes. Esta secuencia no codificante está constitui-
da por repetidos de nucleótidos en tándem y una serie de
proteínas asociadas a los repetidos, formando una estruc-
tura especializada conocida como cubiertina (“shelte-
rin”). El tipo y el número de nucleótidos que forman el
repetido varían entre las diferentes especies de eucarion-
tes (cuadro 1). La longitud del telómero también varía
dentro de cada especie, reflejando el número de veces
que las células somáticas se han dividido.
En los seres humanos el telómero está formado por un
repetido de seis nucleótidos de secuencia TTAGGG, que
se repite miles de veces en las células somáticas de un
recién nacido, teniendo un longitud de 8-14 kb. Las célu-
las senescentes (envejecidas) presentan telómeros cortos
alrededor de 2 kb. El telómero termina en una cadena
sencilla de DNA que se enrolla sobre sí misma forman-
do un par de estructuras conocidas como vuelta T o “T-
loop” y vuelta D o “D-loop”, en esta última se forma una
triple hélice. Se cree que estas estructuras protegen al
DNA telomérico de la posible degradación por exonu-
cleasas.
La cubiertina o “shelterin” está formada por seis prote-
ínas la TRF1, TRF2, TIN2, POT1, TPP1 y RAP1. Se ha
propuesto que este complejo de proteínas protege y
regula la longitud del telómero, interactuando con la
enzima telomerasa para evitar que el telómero se recor-
te en cada proceso de replicación del DNA. También se
han informado otras funciones del telómero indepen-
diente de este proteico complejo (cuadro 2).
Se han descrito diferentes funciones del telómero
como la protección, estabilidad e individualidad del cro-
mosoma. También se ha propuesto que funcionan como
un reloj molecular de envejecimiento, lo que favorece la
eliminación de células senescentes. Otras funciones
incluyen la protección contra la pérdida de regiones
codificantes y una nueva forma de regulación transcrip-
cional, conocida como efecto del tamaño del telómero,
en la cual el tamaño del telómero afectará la expresión
de genes proximales a éste, de tal manera que en células
con telómeros cortos se activa la transcripción de los
genes cercanos y en células con telómeros grandes esos
genes no se transcriben.
Por el descubrimiento de cómo los cromosomas son protegidos 
por los telómeros y la enzima telomerasa 
Elizabeth Blackburn, Carol W. Greider y Jack W. Szostak
Premio Nobel de Fisiología y Medicina del 2009 
Cuadro 1. Teloméricos repetidos en diferentes eucariontes
Grupo Organismo Repetido telomérico (5´a 3´)
Vertebrados Humano, ratón, xenopus TTAGGG
Hongos filamentosos Neuroespora TTAGGG
Hongos mulaginosos Physarum TTAGGG
Protozoarios Trypanosoma TTAGGG
Tetrahymena TTGGGG
Oxytricha TTTTGGGG
Plantas superiores Arabidopsis TTTAGGG
Insectos Bombyx mori (gusano de seda) TTAGG
Algas Chlamydomonas TTTTAGGG
Levaduras Candida albicans GGGGTCTGGGTGCTG
En los trabajos realizados por Leonard Hayflick en
1965 se demostró que las células somáticas humanas se
pueden dividir en un número limitado de veces, no más
de 50 divisiones (después morían). Estas células enveje-
cidas o senescentes tienen telómeros cortos alrededor de
2 kb y mueren por apoptosis. El recortamiento de la
región telomérica se da en cada proceso de replicación
del DNA, concretamente en la replicación de la hebra
rezagada o replicación discontinua se pierde un fragmen-
to de DNA, de tal manera que después de unas 50 divi-
siones celulares el tamaño del telómero tiene una longi-
tud de unas 2 kb, característico de una célula senescente.
La determinación del tamaño del telómero se realiza
por diferentes metodologías de biología o citogenética
molecular, como fragmentos de restricción teloméricos
(TRF, por sus siglas en inglés), FISH telomérico y PCR
cuantitativo; sin embargo, los métodos empleados pre-
sentan el inconveniente de no poder definir con preci-
sión el tamaño telomérico. A pesar de ese inconveniente
se han usado ampliamente para estudiar el tamaño del
telómero en diferentes células humanas sanas o enfermas
y en términos generales se concluye que las células somá-
ticas sanas recortan sus telómeros cada vez que se divi-
den, lo cual no sucede en las células estemales y diferen-
tes tipos de células neoplásicas (figura 1).
El descubrimiento de una enzima con actividad de
transferasa terminal en el ciliado Tetrahymena por Carol
Greider y Elizabeth Blackburn en 1985 permitió enten-
der cómo se sintetiza el telómero. Esta ribonucleoprote-
ína polimerasa conocida como telomerasa está constitui-
da por dos componentes, uno de naturaleza proteica lla-
mado TERT que presenta actividad de reversa transcrip-
tasa y otro de RNA denominado TERC que sirve como
plantilla para la síntesis de novo de la secuencia telomé-
rica. El gen humano que codifica esta enzima llamado
hTERT, se localiza en 5p15.33 y se encuentra desde el
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60 Genética clínica
Cuadro 2. Algunas funciones descritas de las proteínas asociadas al telómero
Funciones teloméricas Funciones telómero independientes
Protección y recombinación (TRF1, TRF2, TIN2, TPP1, RAP1) Silenciamiento de genes subteloméricos (RAP1)
Protección de los repetidos teloméricos (POT1) Moduladores de las rutas NF-κ B y Wnt (RAP1 y TERT)
Síntesis del telómero (TERT, TERC, TRF1) Regulación de células estemales (TERT)
Células estemales embrionarias (ESC). Telomerasa +
14
12
Tamaño 
telomérico 
por TRF (kb)
8
6
4
2
Células pluripotenciales
inducidas (iPSC)
Telomerasa (+)
Células somáticas
Telomerasa (-)
Células neoplásicas
Telomerasa (-) 
ruta alterna
Células neoplásicas
Telomerasa (+)
Divisiones celulares
Figura. 1. Tamaño telomérico en diferentes tipos celulares.
punto de vista transcripcional inactivo en las células
somáticas, como resultado de la metilación de su región
promotora. El gen TERC que produce la plantilla de
RNA se localiza en 3q26.
El gen hTERT está activo en las células estemales, éste
evita el recortamiento de los telómeros, lo que ocasiona
que proliferen en forma continua sin alcanzar la senes-
cencia celular, por lo que se definen como células inmor-
tales. Las células neoplásicas también tienen el fenotipo
de inmortalidad celular y aunque por lo general tiene
telómeros cortos, son telomerasa positivas. Una de las
principales formas de activación del gen hTERT en estas
células es la amplificación génica, en algunos casos exis-
ten más de 40 copias del gen hTERT, como sucede en la
línea celular Lan 2 derivada de un neuroblastoma.
Recién se ha demostrado que en las células estemales
pluripotenciales inducidas (iPSC, por sus siglas en inglés)
se reactiva la telomerasa y el telómero alcanza un tama-
ño equivalente al de las células embrionarias estemales,
aunque el tamaño final del telómero se determina por el
tamaño del telómero de las células precursoras de las
iPSC. Estas evidencias están en contra de la idea estable-
cida de que la telomerasa no elonga los telómeros.
Independiente
del cáncer, se han informado otras
enfermedades asociadas a mutaciones en el gen hTERT
o en los genes que codifican las proteínas asociadas al
telómero, como disqueratosis congénita, síndrome mul-
tisistémico de envejecimiento prematuro, alta inciden-
cia de cáncer esporádico, telómeros cortos y un incre-
mento de la inestabilidad cromosómica. La forma más
grave de esta enfermedad el síndrome Hoyeraal-
Hreidarsson con un patrón de herencia ligado al cromo-
soma X y caracterizado como una enfermedad multisis-
témica con retraso mental, microcefalia, retardo en el
crecimiento intrauterino y anemia aplásica. En esta
enfermedad se han descrito mutaciones en los genes
que codifican TERT y TERC.
La anemia aplásica adquirida que se caracteriza por una
hipocelularidad en médula ósea. Los leucocitos de estos
pacientes tienen telómeros muy cortos respecto a los de
individuos sanos de la misma edad. Se han descrito muta-
ciones en TERT, TERC y en los genes que codifican las pro-
teínas asociadas al telómero TRF1, TRF2 y TIN2.
La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad
progresiva que afecta la función respiratoria. A nivel pul-
monar existe fibrosis, inflamación intersticial y depósitos
de colágeno. La mayoría de los pacientes con disquerato-
sis congénita desarrollan esta enfermedad. En la forma
familiar se han informado mutaciones en los componen-
tes de la telomerasa.
Diversos trabajos realizados en ratones han servido
para demostrar que la sobreexpresión de TERT induce a
un fenotipo antienvejecimiento resistente al cáncer
mediante la sobreexpresión de los genes supresores de
tumor p53, p12 y ARF.
La sobreexpresión de TERT también se ha relaciona-
do a funciones independientes del telómero. Se ha des-
crito que TERT es un modulador transcripcional de la
ruta de señalización WNT-β catenina con una actividad
de RNA polimerasa dependiente de RNA. También se ha
demostrado que en la mitocondria se asocia a la endorri-
bonucleasa procesadora de RNA mitocondrial, este com-
plejo nuevo tiene una actividad de RNA polimerasa
dependiente de RNA y se ha relacionado con la forma-
ción de pequeños RNA interferentes (siRNA, por sus
siglas en inglés). Asimismo, se ha demostrado que el
estrés oxidativo ocasiona que TERT se exporte a la mito-
condria, dato que sugiere que esta enzima podría estar
involucrada en la apoptosis mediada por daño oxidativo.
Con respecto a los diferentes componentes de la
cubiertina, la proteína RAP1 también tiene funciones
independientes del telómero. Esta proteína está asociada
al silenciamiento y regulación transcripcional de genes
subteloméricos, quizá sea uno de los factores candidatos
para entender una de las funciones asignadas a telómero,
el efecto del tamaño de éste. También se ha demostrado
que actúa como un modulador esencial del factor nucle-
ar κΒ en la ruta NF-κΒ.
En los últimos años se ha demostrado que el telóme-
ro está involucrado en procesos diferentes a los que se le
conocían. Hoy en día se sabe que está asociado a la fun-
ción mitocondrial, inflamación, desarrollo embrionario,
regulación de la expresión génica, metabolismo, regula-
ción de la homeostasis de las células estemales, adhesión
y cáncer. Hasta el momento se sabe poco de las funcio-
nes independientes del telómero que pudieran realizar
los componentes de la cubiertina, por lo que es de espe-
rase que en un futuro cercano se descubran otras funcio-
nes del telómero.
El conocimiento en las células humanas, la función del
telómero y sus proteínas asociadas, permitirá desarrollar
estrategias terapéuticas novedosas que ayudarán a con-
trolar las patologías humanas relacionadas con el mal
funcionamiento del telómero.
BIBLIOGRAFÍA
Blackburn E: Structure and function of telomeres. Nature
1991;350:569-572.
Greider C, Blackburn E: Identification of a specific telomere
terminal transferase activity in Tetrahymena extracts. Cell
1985;43:405-413.
Hayflick, L: The limited in vitro time of human diploid cell
strains. Experimental Cell Research 1965;37:614-636.
Hernández E, Herrera N, Salamanca F, Arenas D: Role of telo-
mere lenght in subtelomeric gene expression and its posi-
ble relation to cellular senescente. BMB reports
2009;42;747-751.
Martínez P, Blasco M: Telomeric and extra-telomeric roles for
telomerase and the telomere-binding proteins. Nature
Reviews Cancer 2011;11:161-176.
Toftgård R: Maintenance of chromosomes by telomeres and the
enzyme telomerase. The Nobel Assembly at Karolinska
Institutet. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2009. 
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Nosología genética
HISTORIA CLÍNICA 
Cada vez se reconoce más la importancia de la genética en
la práctica médica, los grandes avances tecnológicos mole-
culares y genómicos han permitido identificar genes, carac-
terizar mutaciones responsables, correlacionar el genotipo
con el fenotipo, asociar polimorfismos con padecimientos
complejos e inclusive desarrollar estrategias para posibles
tratamientos; sin embargo, es importante recalcar que la
etapa inicial de la sospecha e integración diagnóstica de una
entidad genética debe ser a través de una buena historia clí-
nica con interrogatorio y exploración adecuados.
HISTORIA FAMILIAR
La historia familiar debe contar siempre con un árbol
genealógico o pedigrí (AI) que es la representación gráfi-
ca de la historia médica familiar mediante la utilización de
símbolos que permitirán reconocer características o pade-
cimientos en los sujetos que los posean. Es una herramien-
ta valiosa que permite obtener información como por
ejemplo talla, edad actual, edad al morir, semanas de
embarazo, apellidos, entre otros, se deben agregar datos
como, consanguinidad y grado de parentesco, el origen
étnico, exposición a agentes ambientales, si hay afectados
con otras manifestaciones del padecimiento, individuos
muertos, número de embarazos, abortos espontáneos o
inducidos, óbitos, adopción o productos de diferentes
parejas, de tal forma que se cuente con una historia lo más
completa posible, sin olvidar que la información de fami-
liares no afectados es tan importante como la de afectados.
El esquema básico es de tres generaciones lo que permite
recabar información confiable; sin embargo, si ésta es con-
fusa, incompleta o errónea es frecuente que se requieran
varias sesiones para obtener todos los datos y de necesitar-
se revisión clínica e inclusive estudios de laboratorio y
gabinete de los familiares. Siempre debe regirse en un
marco de respeto a la situación sociocultural, religiosa y a
la autonomía del individuo o de la pareja, sin emitir juicios
que condicionen culpabilidad ni que violen la confidencia-
lidad de la información obtenida.
La historia familiar debe mantenerse actualizada y con-
signar la mayor información de los familiares incluyendo
su sexo, edad y parentesco; nunca se deben pasar por alto
los antecedentes obstétricos ni la edad de los progenitores
al nacimiento. Así, el antecedente de progenitores añosos
(> 35 años) orientan a sospechar patología autosómica
dominante de novo en el caso del padre o cromosómica si
es la madre. La presencia de abortos múltiples, óbitos o
mortinatos sugiere que alguno de los padres pueda ser
portador de una translocación balanceada y por lo tanto, el
estudio citogenético es indispensable, ya que de obtenerse
un resultado anormal surge la posibilidad de diagnóstico
prenatal en una futura gestación. Asimismo, se ha visto
relación de técnicas de fertilización asistida con el síndro-
me de Beckwith-Wiedemann cuya etiología implica alte-
ración en los procesos de impronta genómica.
Es el primer paso para establecer el riesgo de padeci-
mientos genéticos, ya que datos como la consanguinidad
entre los padres obliga a descartar una patología autosómi-
ca recesiva o multifactorial y la presencia de varones
afec-
tados en diferentes generaciones relacionados por rama
materna orientan hacia un problema recesivo ligado al X;
sin embargo, puede haber circunstancias que complican su
análisis como por ejemplo, ser caso único en familias
pequeñas, paternidad ilegítima, adopción, fertilización asis-
tida, expresividad variable, penetrancia reducida, anticipa-
ción, endogamia o información falseada.
Es conveniente considerar otros diagramas familiares
que permiten obtener un mayor conocimiento del entor-
no familiar y social del paciente.
OTROS DIAGRAMAS FAMILIARES:
GENOGRAMA Y ECOMAPA (AII)
El genograma representa un documento independiente
al pedigrí que incluye información demográfica y funcio-
nal de la familia con datos médicos, emocionales, de
3
Victoria del Castillo Ruíz
comportamiento y de eventos críticos, así como de otro
tipo de relaciones no biológicas como compañeros de
cuarto o de trabajo, por lo que suele utilizarse en terapias
personales y familiares en especial a largo plazo, por lo
que se considera que no debe incluirse en el expediente
médico paciente. Utiliza símbolos parecidos a los del
árbol genealógico usualmente de tres generaciones, pero
con líneas de comunicación que representan relaciones
distantes o cercanas, abiertas o cerradas, agradables o
conflictivas. No influye en riesgos ni en decisión de prue-
bas genéticas, sino que representa un conocimiento más
completo del entorno del paciente y su familia.
El formato del ecomapa semeja una rueda, con el
cliente en el centro y las relaciones sociales y agencias
están en círculo. Este “círculo de la vida” incluye jefes,
maestros, entrenadores, líderes religiosos, amigos, vecinos
y familiares, con líneas de comunicación cercana o dis-
tante del cliente.
ANTECEDENTES PRENATALES
Deben recabarse porque pueden ser clave diagnóstica
como la duración de la gestación, por ejemplo, la gesta-
ción prolongada se puede observar en algunas cromoso-
mopatías como la trisomía 18 o prematurez en síndrome
de Turner; los productos múltiples deben ser siempre
considerados como embarazos de riesgo, ya que con fre-
cuencia presentan defectos congénitos por constricción y
compromiso vascular; debe investigarse la cantidad anor-
mal de líquido amniótico, pues la presencia de oligohi-
dramnios se puede asociar a malformaciones renales,
mientras que polihidramnios obliga a sospechar atresia
esofágica. Los movimientos fetales de inicio tardío o dis-
minuidos pueden deberse a patología musculosquelética
o neurológica. Así también deben contemplarse compli-
caciones del embarazo como preeclampsia o eclampsia,
hemorragias o enfermedades crónicas maternas como
diabetes, epilepsia o cardiopatías y contacto con agentes
teratogénicos físicos, químicos o biológicos que pueden
tener gran repercusión en el producto e interferir en su
desarrollo. Si en un paciente con retraso psicomotor, car-
diopatía congénita y cataratas existe el antecedente de
infección por rubéola durante el primer trimestre de la
gestación, este dato orienta a un factor teratogénico bio-
lógico como causante del problema y requiere la deter-
minación de anticuerpos para corroborar la impresión
diagnóstica.
ANTECEDENTES PERINATALES
En relación a cuadros con daño neurológico es importan-
te consignar si el parto fue distócico o se requirió cesá-
rea, anestesia general o bloqueo, características de las
membranas y placenta, del producto hay que establecer
la presentación, sufrimiento fetal, arteria umbilical
única, hipoxia neonatal, medidas de reanimación, califi-
caciones de Apgar y Silverman, peso, talla y perímetro
cefálico en relación a la edad gestacional, así como infor-
mación de evolución en particular tórpida del recién
nacido por hipo o hipertermia, hemorragia, infecciones,
problemas de alimentación, hipoglucemia y crisis con-
vulsivas.
Por lo general se considera que el cuadro clínico del
paciente se debe a las secuelas de estas complicaciones
perinatales; sin embargo, debe tenerse presente que
puede haber otras etiologías que deben ser investigadas
como disgenesias cerebrales, inmunodeficiencias o algu-
nos errores innatos del metabolismo.
ANTECEDENTES POSNATALES
Es muy importante llevar el seguimiento y graficar el cre-
cimiento y su velocidad en particular en entidades con
alteración de la talla, así por ejemplo, en el síndrome de
Silver Russell y en acondroplasia hay detención prenatal
y posnatal (figura 3-1A), en cambio padecimientos con
talla baja como el síndrome de Morquio y la hipocondro-
plasia (figura 3-1B) presentan talla normal al nacimien-
to. El desarrollo psicomotor debe valorarse de acuerdo a
la edad gestacional y a la cronológica en todas las áreas
tanto cognoscitiva y motora como adaptativa y del len-
guaje.
Es importante detectar padecimientos crónicos en
cualquier sistema como trastornos endocrinos, cardiacos,
renales, pulmonares, gastrointestinales, neurológicos y
hematológicos, al igual que factores ambientales como
infecciones o maltrato, que interfieran con el crecimien-
to, desarrollo y funcionalidad del individuo.
PADECIMIENTO ACTUAL
Es fundamental especificar la edad de inicio de los sig-
nos y síntomas, algunos padecimientos tienen manifesta-
ciones desde el nacimiento como síndrome de Down o
acondroplasia, otras aparecen en los primeros meses
como enfermedad de Tay Sachs, en los primeros años
como la distrofia muscular de Duchenne y las mucopo-
lisacaridosis y algunas hasta la edad adulta como la corea
de Huntington.
Dada la complejidad de los padecimientos genéticos,
se deben investigar otros afectados, en cuyo caso hay
que registrar el parentesco, género, edad de inicio y datos
clínicos similares o diferentes, por ejemplo, pueden estar
afectados abuelo y nieto lo que sugiere herencia ligada al
X, o haber anticipación en padecimientos por expansión
de microsatélites como la corea de Huntington en que el
cuadro puede presentarse antes en la descendencia que
en el progenitor. La expresividad variable, la penetrancia
incompleta y el mosaicismo germinal deben considerar-
se siempre al proporcionar el asesoramiento genético y
establecer la evolución de algún padecimiento, así por
ejemplo, un progenitor con síndrome de Crouzon que no
ha tenido complicaciones puede no entender por qué
hay que realizar una cirugía craneal en su hijo, o por qué
padres sanos con un hijo con retinoblastoma bilateral
pueden tener riesgo en futuros embarazos.
No sólo es importante el diagnóstico, sino también se
debe considerar el seguimiento longitudinal para valorar
la evolución del problema, complicaciones y la detección
de otras anomalías. Es obligatorio que así como en el sín- ©
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64 Genética clínica
drome de Down se debe vigilar periódicamente la fun-
ción tiroidea, el riesgo de leucemia y la inestabilidad de
la unión craneovertebral, en el síndrome de Marfan hay
que considerar los riesgos cardiovasculares del aneurisma
aórtico, el deterioro visual por la subluxación de cristali-
no o el desprendimiento de retina y los pulmonares por
el neumotórax espontáneo, en la distrofia muscular de
Duchenne se requiere valorar la función respiratoria y la
cardiomiopatía dilatada o en los casos de premutación
del X frágil se debe considerar el riesgo de tremor ataxia
en varones y de insuficiencia ovárica prematura en las
mujeres.
EXPLORACIÓN FÍSICA
Es uno de los rubros más importantes de la historia clí-
nica genética. Debe ser completa, minuciosa e intencio-
nada que permita dilucidar los datos anormales y hacer
una correlación con el desarrollo embrionario, así como
parámetros funcionales por ejemplo, neurológicos,
audiológicos o visuales. Es importante la revisión de
familiares de primer grado o de sus fotos para establecer
si el paciente presenta variantes familiares o bien si el
fenotipo es anormal. En ocasiones y en especial en alte-
raciones de la talla se debe realizar una somatometría de
las estructuras corporales (figuras 3-2A a 3-C), valorar
la
velocidad de crecimiento anualizada, graficarse de acuer-
do al sexo y edad, así como relacionar la talla de acuerdo
a la blanco familiar, ya que un paciente puede estar en
percentilas normales, pero quedar por debajo o por arri-
ba de las correspondientes a la talla media familiar. Las
mediciones también permiten detectar si hay proporción
o desproporción a través de la relación del segmento
superior entre el inferior o de la relación brazada/talla,
así por ejemplo, en acondroplasia la relación de segmentos
es superior a uno por el acortamiento de las extremida-
des que contrasta con el tamaño del tronco y la macro-
cefalia, mientras que en el síndrome de Marfan por la
dolicostenomelia la relación es menor de uno y la braza-
da es mayor que la talla por la aracnodactilia.
Como se menciona en el AIII, la gran variabilidad y
complejidad del paciente dismorfológico implica un
estudio integral para establecer el diagnóstico, etiología,
pronóstico y manejo. Por ello es muy importante desde
el punto de vista clínico establecer la presencia de dis-
morfias mayores que son aquellas que comprometen
vida o función y de dismorfias menores las cuales no tie-
nen implicación médica importante, pero que son clave
para la integración diagnóstica. Asimismo, se deben con-
siderar edad de aparición es decir, si es congénito o pos-
natal, y si el defecto es único o múltiple, en el primer
caso si es una malformación resultante de la formación
defectuosa, una deformación condicionada por fuerzas
mecánicas, una disrupción por causas extrínsecas que
interfieren con la formación de una estructura o una dis-
plasia que representa una desorganización tisular. Debe
recordarse que siempre que se detecta una anomalía, hay
que buscar otras ocultas o que no son evidentes en una
evaluación inicial y cuyos efectos podrían observarse en
etapas tardías de la vida.
En caso de presentar defectos múltiples, se requiere
establecer si es un síndrome en el que patrón de anoma-
lías se deben a una etiología común que puede ser cro-
mosómica, monogénica, ambiental o desconocida, una
secuencia por ser eventos secundarios a una alteración
primaria, una asociación que representa anomalías múl-
tiples idiopáticas que se presentan juntas con una fre-
cuencia mayor a lo esperado, un espectro que presenta©
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Nosología genética 65
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Figura 3-1. Talla baja desproporcionada. A. Paciente con acondroplasia, talla baja desproporcionada prenatal. Se aprecia con acortamiento
rizomélico, macrocefalia, frente prominente, puente nasal deprimido, hiperlordosis, signo del tridente. B. Madre e hija con hipocondroplasia.
Talla baja desproporcionada, pero con manifestaciones más leves que la acondroplasia.
gran heterogeneidad clínica o bien un defecto de campo
de desarrollo que implica alteración en unidades
embrionarias.
Se recomienda exploración general y por áreas con la
descripción detallada de los datos, no se encomienda
obviar la exploración aun cuando se considere un diag-
nóstico como “cuadro típico”, por ejemplo, de síndrome
de Down, ya que con ello se desconoce la variabilidad de
las manifestaciones y de acuerdo a la edad, se pueden
pasar por alto datos tan importantes como hipotiroidis-
mo, obesidad, leucemia o manifestaciones de enferme-
dad de Alzheimer. ©
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66 Genética clínica
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Vertex
Glabela
Eurión
Prostión
Gnatión
Gonión
Opistocráneo
A
B
C
A. Talla
B. Segmento inferior
C. Segmento superior
D. Brazada
Relación de segmentos
 SS/SI = Talla- segmento inferior
 Segmento inferior
Talla blanco familiar (TBF)
 Talla padre + talla madre
 2 
Hija: TBF – 6.5 cm ± 4 cm
Hijo: TBF + 6.5 cm ± 4 cm
Figura 3-2. Somatometría. Talla, brazada, relación de segmentos, perímetro cefálico. A. Somatometría. B. Perímetro cefálico. Los puntos de
referencia son glabela, euriones y opistocráneo. C. Índice cefálico. Porcentaje que representa el ancho cefálico en relación a la longitud.
Normal: 76 a 80.9%. Anchura. Medición con compás entre los puntos más prominentes de los parietales (eurion). Longitud. Medición con
compás entre glabela y opistocráneo.
INSPECCIÓN GENERAL
La inspección general permite valorar al individuo de
manera general y si hay parecido con otros miembros de
la familia, integra talla, facies, actitud, postura, marcha,
proporciones, asimetrías, dismorfias, edad aparente, entre
otras. Así por ejemplo, con una talla baja desproporciona-
da se debe descartar una displasia ósea, pero si además
presenta facies burda, tronco corto, pecho en quilla y valgo
de rodillas se debe sospechar una mucopolisacaridosis tipo
IV o si la talla baja cursa con obesidad de tronco y retraso
mental podría sugerir el síndrome de Prader-Willi.
La asimetría corporal es muy heterogénea en aparien-
cia, etiología, localización y gravedad. Alrededor de 12%
de los recién nacidos tendrán durante los primeros seis
meses de vida una preferencia posicional (mantener la
cabeza de un lado la mayor parte del tiempo) que puede
ser la manifestación de un trastorno subyacente, por lo
que hay que buscar signos que permitan diferenciar la
forma idiopática de la sintomática, entre esta última des-
tacan displasia acetabular, fractura perinatal de clavícula
, tortícolis congénita, trastornos del sistema nervioso cen-
tral y otros.
La macrosomía con hemihipertrofia puede orientar al
síndrome de Beckwith-Wiedemann, pero si por el con-
trario ésta cursa con talla baja, facies triangular, promi-
nencia frontal y comisuras labiales hacia abajo, hay que
pensar en el síndrome de Silver-Russell. Una entidad
muy rara que condiciona asimetría por deformidades es
la fibrodisplasia osificante progresiva que se caracteriza
por calcificación progresiva de tejidos blandos con inmo-
vilización permanente de las articulaciones.
La marcha anormal atáxica con retraso mental y
moria orientan al síndrome de Angelman; sin embargo, si
presenta datos cerebelosos y telangiectasias oculares
obliga a descartar el síndrome de inestabilidad cromosó-
mica de ataxia telangiectasia, en tanto que la marcha
equina es dato de neuropatía periférica, la de pato se pre-
senta en luxación de cadera o distrofia muscular y la
espástica en lesión piramidal.
Es importante describir los movimientos anormales
como temblores en la enfermedad de Parkinson, tics y
coreicos en la corea de Huntington, estereotipados en
retraso del desarrollo y mental por ejemplo, son muy
característicos los movimientos centrales como lavado de
manos en pacientes con síndrome de Rett.
Siempre se debe corroborar que la edad aparente
concuerde con la cronológica, si el individuo se aprecia
de menor edad hay que descartar problemas endocrino-
lógicos como hipotiroidismo o deficiencia de hormona
de crecimiento; en cambio si se aprecia de mayor edad,
se requieren descartar cuadros de envejecimiento pre-
maturo como progeria o el síndrome de Hallerman-
Streiff, de alteraciones de tejido conectivo como cutis
laxa o el síndrome de Ehlers-Danlos o de encanecimien-
to prematuro como en el síndrome de Waardenburg.
PIEL
La piel es el órgano más grande del cuerpo, es reflejo del
estado general de paciente y un orientador clínico a diver-
sos padecimientos en particular con trastornos de pig-
mentación. La hipopigmentación generalizada se presen-
ta en por deficiencia en la formación de melanina en el
albinismo oculocutáneo y en menor grado en la fenilceto-
nuria. Las manchas hipocrómicas lanceoladas se relacio-
nan con esclerosis tuberosa. La poliosis que se refiere al
encanecimiento prematuro en la niñez o en el adulto
joven, se puede presentar como un mechón blanco fron-
tal y en pestañas, así como el piebaldismo se caracteriza
por máculas acrómicas desde el nacimiento localizadas
sobre todo en frente,
mentón, tórax y abdomen, represen-
tan datos fenotípicos de los diferentes tipos del síndrome
de Waardenburg, que se distinguen desde el punto de
vista clínico por la presencia de distopia cantorum y que
se asocia a heterocromía del iris. La hipopigmentación se
puede manifestar con un patrón lineal y abigarrado que
antes se conocía como hipomelanosis de Ito y que en la
actualidad se denomina como mosaicismo pigmentario
que se relaciona con alteraciones cromosómicas inespecí-
ficas en mosaico, en el que además se puede presentar un
patrón en parches localizados o diseminados que se aso-
cian a diversas manifestaciones extracutáneas en especial
neurológicas. La hiperpigmentación lineal en particular
en extremidades y tronco, precedida de lesiones vesiculares
y que cursa con alteraciones en diversos órganos sugiere
incontinencia pigmenti, padecimiento dominante ligado
al X que afecta de manera fundamental al sexo femeni-
no, ya que es mortal in utero para el sexo masculino. Uno
de los marcadores hiperpigmentados más comunes son
las manchas café con leche, si éstas son de bordes lisos y
se acompañan de pecas axilares, neurofibromas y nódulos
de Lisch se integra al diagnóstico de neurofibromatosis 1;
si presentan bordes irregulares y displasia fibrosa polios-
tótica se considera el síndrome de McCune-Albright; si se
asocian con talla baja prenatal y posnatal se debe sospe-
char el síndrome de Silver-Russell y se debe investigar
anemia de Fanconi si cursan con alteración del eje radial,
pancitopenia o ambas. La acantosis nigricans se caracte-
riza por placas hiperqueratósicas, hiperpigmentadas y
aterciopeladas que se distribuyen en los pliegues corpora-
les en particular nuca, axilas, antecubital y poplíteo, aun-
que puede involucrar otras áreas como cuero cabelludo y
pezones, se relaciona con resistencia a la insulina y obesidad,
pero también es un signo en leprechaunismo, síndrome de
Costello y en mutaciones de FGF3 como el síndrome de
SADDAN y el de Crouzon con acantosis nigricans.
La fotosensibilidad es característica de algunos pade-
cimientos autoinmunitarios como el lupus eritematoso
sistémico; la luz ultravioleta causa gran daño en la piel y
ojos de pacientes con albinismo; y en síndromes con
inestabilidad cromosómica entre ellos el síndrome de
Bloom que tiene talla baja, facies larga con micrognatia
y prominencia mediofacial, riesgo de cáncer e incremen-
to en intercambio de cromátides hermanas y el padeci-
mientos con falla en la reparación de nucleótidos; el más
conocido es el xeroderma pigmentoso (XP) que presen-
ta lesiones dérmicas y cambios de pigmentación en
zonas expuestas al sol, así como riesgo de cáncer de piel,
relacionados a XP está el síndrome de Cockayne con
fenotipo muy delgado, progeroide, talla baja y retraso
mental profundo y la tricotiodistrofia que cursa con
cabello quebradizo, escaso por deficiencia de azufre en
el pelo.©
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Nosología genética 67
La ictiosis describe un trastorno de queratinización
con descamación en piel extremadamente seca, se pre-
senta en un grupo de genodermatosis de diferente
expresión clínica y formas de herencia mendeliana, por
ejemplo, la deficiencia de sulfatasa esteroidea es recesi-
va ligada al X, pero si cursa con asimetría corporal, cata-
ratas y epífisis punteadas se integra la condrodisplasia
punctata tipo Conradi-Hünermann cuya herencia es
dominante ligada al X; sin embargo, la forma más sor-
prendente es el síndrome del feto colodión con transmi-
sión autosómica recesiva.
Al apreciar la textura se puede sentir gruesa por infil-
tración como en las mucopolisacaridosis e hipotiroidis-
mo, aterciopelada como en Ehlers-Danlos o delgada y
atrófica en síndromes progeroides, en hipoplasia dérmi-
ca focal y la displasia focal dérmica facial del síndrome
de Setleis que dan la apariencia de marcas de fórceps.
Se pueden observar problemas vasculares como los
hemangiomas capilares en hemangiomatosis diseminada
y en el síndrome de Maffucci que cursa con encondro-
mas; en el síndrome de Sturge-Weber que es una faco-
matosis con anomalías vasculares cutáneas con un nevo
facial plano de color rojo vinoso, cerebrales, oculares y
calcificaciones corticales; las telangiectasias pueden
sugerir síndromes de inestabilidad cromosómica como
ataxia telangiectasia, síndrome de Bloom y otros como
Cockayne y disqueratosis congénita.
CRÁNEO
El tamaño, morfología, suturas y fontanelas pueden
orientar a diversas opciones diagnósticas. La microcefalia
puede estar presente desde el nacimiento o ser aparente
meses o años después y se acompaña por lo general con
retraso psicomotor/mental en diversas entidades, por lo
que otras características fenotípicas dismorfológicas o
neurológicas pueden orientar al diagnóstico, a saber, en el
síndrome de Cornelia de Lange hay microcefalia y
detención del crecimiento prenatal, sinofris y boca con
labio superior en forma de cupido, mientras que en el
síndrome de Rett el perímetro cefálico y el desarrollo
psicomotor es normal hasta los 6 o 18 meses de edad en
que hay pérdida de habilidades adquiridas y detención
del crecimiento cefálico. La macrocefalia puede estar
relacionada con la talla alta como el síndrome de Sotos,
o baja como en acondroplasia, si se asocia con autismo
deben buscarse mutaciones en PTEN, pero si se acompa-
ña de asimetría corporal y además hay nevo sebáceo hay
que pensar en el síndrome de Proteus, en cambio con
alteraciones vasculares, en el de Klippel-Trenaunay-
Weber.
La persistencia de fontanelas abiertas inclusive hasta
la edad adulta se puede presentar en problemas endocri-
nos en especial hipotiroidismo, pero también en displa-
sias óseas como la cleidocraneal y la picnodisostosis, por
otro lado, si la fontanela está a tensión se puede pensar
en hidrocefalia.
Las craneosinostosis que se deben al cierre prematuro
de algunas suturas craneales pueden provocar alteraciones
en el crecimiento craneal y condicionar características
faciales que orientan al diagnóstico, así la plagiocefalia
(figura 3-3A) con asimetría facial puede ser indicativa de
los síndromes de Muenke o de Saethre-Chotzen por lo
que es importante revisar manos y pies para valorar pulga-
res, primeros ortejos y sindactilia cutánea, en estos casos es
conveniente el estudio molecular de la mutación
pro250arg en el gen FGFR3. La turricefalia es una cabeza
alta con proporciones de largo y ancho cefálico menores,
si cursa con exoftalmos, nariz en pico de loro y mandíbu-
la prominente se deben considerar características del sín-
drome de Crouzon; cuando la parte superior del cráneo
presenta una forma cónica se le conoce como acrocefalia
u oxicefalia que puede cursar con sindactilia como en el
síndrome de Apert. La dolicocefalia cuyo índice cefálico
es menor a 76% representa la sinostosis de la sutura sagi-
tal y es la más frecuente y representa de 40 a 60% de los
casos en su mayoría esporádicos y 6% son familiares con
transmisión autosómica dominante, pero si es una recién
nacida de madre mayor de 35 años, hipotrófica, con daño
neurológico importante y manos empuñadas con sobrepo-
sición de dedos, se debe descartar trisomía 18. Una varian-
te por su morfología parecida a un barco es la escafocefa-
lia por ser las regiones anterior y posterior más afiladas. La
trigonocefalia se debe a la prominencia de la sutura metó-
pica, se puede presentar en fetopatía por valproato, en
alteraciones cromosómicas en especial en los cromosoma
9 y 11 por deleción 11q (síndrome de Jacobsen) y 9p, o
ante la presencia de facies tosca con hiperplasia gingival y
visceromegalia se sugiere estudiar la mucolipidosis II.
Pocos signos se consideran patognomónicos de una
entidad, tal es el caso del cuerno occipital que refleja una
exostosis por calcificación de las inserciones de los mús-
culos esternocleidomastoideo y trapecio en el hueso
occipital. Este signo no está presente en el neonato ni en
la etapa pediátrica temprana, aparece después de
varios
años y se presenta sólo en el síndrome del cuerno occipi-
tal, sinónimo del Ehlers-Danlos IX, padecimiento muy
raro caracterizado por concentraciones bajas de cobre
por alteración en el transporte, con signos cutáneos,
esqueléticos y déficit mental leve, es recesivo ligado al X
alélico con el síndrome de Menkes por lo que en el estu-
dio de pelo puede presentar pili torti.
La mayoría de los defectos del cuero cabelludo son
benignos y suelen ser familiares, pero la presencia de
nevo sebáceo obliga a descartar síndrome de Proteus; si
las lesiones corresponden a zonas de aplasia cutis (figura
3-3B) se deben buscar otras alteraciones, por ejemplo, si
hay defectos transversos de extremidades y cardiopatía
se debe pensar en el síndrome de Adams-Oliver, pero se
sospecha trisomía 13 ante la presencia de múltiples mal-
formaciones con microftalmia, ausencia de premaxila y
polidactilia posaxial.
Las características del pelo en relación a su crecimien-
to, implantación y características pueden orientar a
diversos diagnósticos. El pelo escaso se puede presentar
en diversas displasias ectodérmicas, en síndromes de
Noonan y de Coffin-Siris y la calvicie es un signo de la
distrofia miotónica, a nivel temporal y con retraso men-
tal profundo se puede pensar en el síndrome de Pallister-
Killian debida a tetrasomía 12p y cuyo diagnóstico se
hace con cariotipo en fibroblastos; la hipertricosis es fre-
cuente en la fetopatía por alcohol, en pacientes con cri-
sis convulsivas tratados con hidantoína y en el síndrome
de Cornelia de Lange. ©
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68 Genética clínica
En relación a la implantación, ésta puede ser frontal
alta o baja y es difícil separarlas de características de la
frente. En la línea alta suele relacionarse con frente
amplia, abombada o prominente como en el caso de
acondroplasia o de la displasia tricorinofalángica; si la
frente es pequeña o estrecha la línea del pelo será baja
como en el síndrome de Cornelia de Lange. La implan-
tación anormal en nuca suele ser baja (figura 3-3C) y se
relaciona con cuello corto, es característica del cuello
alado del síndrome de Turner, del síndrome de Noonan o
del pterigión múltiple, o bien por la fusión de cuerpos
vertebrales como en el síndrome de Klippel-Feil.
El crecimiento frontal hacia arriba con nariz fina e
hipoplasia de alas nasales debe orientar al síndrome de
Johanson-Blizzard, en presencia de un varón con retraso
global del desarrollo debe investigarse α-talasemia con
retraso mental ligada al X (ATRX). El pico de viuda
(figura 3-3D) es una lengüeta descendente frontal media
de la línea del pelo, por lo general relacionada a hiperte-
lorismo leve, por ejemplo, de acompañarse de surco en la
punta nasal se sospecha displasia frontonasal o síndrome
craneofrontonasal, si hay encanecimiento, heterocromía
de iris e hipoacusia se debe descartar síndrome de
Waardenburg I, o si se trata de varón con talla baja con
acortamiento mesomélico, escroto en chal, criptorquidia
y camptodactilia el diagnóstico a considerar es el de sín-
drome de Aarskog. Puede haber lengüetas de pelo late-
rales hacia las mejillas en defectos de arcos branquiales
como en el síndrome de Treacher-Collins caracterizado
por hipoplasia cigomática, microtia, fisuras palpebrales
hacia abajo y coloboma de párpado inferior.
La estructura del pelo permite sospechas diagnósticas,
si es fino y escaso en displasias ectodérmicas, en el sín-
drome tricorrinofalángico o en la hipoplasia cartílago
pelo; si es ensortijado con hipertelorismo y nariz bífida
en el síndrome craneofrontonasal y con cardiopatía, piel
redundante y pliegues palmares profundos en el síndro-
me cardiofaciocutáneo; si es débil, quebradizo y crespo
en tricotiodistrofia, asociado a retraso psicomotor en el
síndrome de Menkes y si además hay ictiosis, en el sín-
drome de Netherton.
La hipopigmentación se puede presentar en alteracio-
nes metabólicas como fenilcetonuria, homocistinuria y
Menkes; los pelos plateados con trastornos inmunológi-
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Nosología genética 69
A B
DC
B
Figura 3-3. Trastornos craneales. A.Plagiocefalia. B. Zonas de aplasia cutis. C. Implantación baja del pelo en nuca. D. Pico de viuda.
cos en el síndrome de Chediak-Higashi y poliosis en el
síndrome de Waardenburg.
CARA
Hay que describir el aspecto general como la forma que
puede ser redonda como en la deleción 5p y en el sín-
drome de Down; alargada como la del síndrome de
Marfan; triangular en el síndrome de Silver-Russell; cua-
drada como en síndrome de Gorlin; corta por microrre-
trognatia como en la secuencia de Pierre Robin, si además
cursa con hipoplasia malar, microtia, fisuras antimongoloi-
des y coloboma de párpado inferior se piensa en el sín-
drome de Treacher-Collins (figura 3-4A); con mejillas
redundantes como en el síndrome de Williams el cual se
origina por una microdeleción 7q11.23 que condiciona
deficiencia de elastina con otros datos clínicos de talla
baja, retraso mental, hipercalcemia y estenosis supraval-
vular aórtica; con mejillas hundidas como se aprecia en
la lipodistrofia; la asimetría se puede presentar en crane-
osinostosis, espectro facio-auriculo-vertebral (EFAV) y
síndrome de CHARGE, puede ser parte de hemihiper-
trofia o sólo hacerse evidente al llanto lo cual obliga a
descartar la deleción 22q11; la facies aplanada o con
retrusión mediofacial se aprecia en los síndromes de
microdeleción 22q13, Stickler y Smith-Magenis, en
acondroplasia, en fetopatías por alcohol y warfarina y en
condrodisplasia punctata (figura 3-4B); con prominencia
mediofacial como en Hallerman-Streiff; la facies burda
se relaciona con hipotiroidismo y trastornos metabólicos
en particular con depósito de metabolitos anormales
como en las mucopolisacaridosis y gangliosidosis; la
hipomimia facial se presenta en trastornos neuromuscu-
lares como distrofia miotónica, enfermedades mitocon-
driales, miopatías congénitas, síndrome de Moebius por
parálisis bilateral del sexto y séptimo pares craneales y el
de Schwartz-Jampel caracterizado por ptosis, facies inex-
presiva, microstomía, camptodactilia y miotonía.
La frente tiene relación directa con la línea de implan-
tación del pelo (triquion), así cuadros con una frente
amplia, prominente o abombada como acondroplasia o
displasia tricorrinofalángica se aprecian con implantación
alta, mientras que una frente angosta lo hace con la implan-
tación baja. Puede ser estrecha con distancia entre tempo-
rales o parietales disminuida como ocurre en los síndromes
de Seitles conocido como marca de fórceps, en el de Miller-
Dieker originado por la microdeleción 17q13.3 y se carac-
teriza por daño neurológico importante con lisencefalia y
el de Schinzel-Giedion caracterizado además por hipertri-
cosis, surco infraorbitario e hipospadias; una frente inclina-
da puede sugerir alteración de lóbulos frontales como en
trisomía 13. Los bordes supraorbitarios pueden ser hipo-
plásicos y los ojos parecen prominentes como en el síndro-
me de Zellweger, en tanto si son hiperplásicos como en la
displasia frontometafisiaria los ojos se aprecian hundidos; el
surco infraorbitario se presenta en la fetopatía por valpro-
ato, en cuadros con proptosis ocular y en el síndrome de
Schinzel-Giedion, éstos los pliegues infraorbitarios tam-
bién se relacionan con edema facial.
La exploración de ojos es básica, ya que existen pade-
cimientos de aparición temprana o tardía y que pueden
o no ser progresivos, los cuales pueden involucrar las
diversas estructuras oculares y ser parte de diferentes
padecimientos. La separación orbitaria aumentada o
hipertelorismo se caracteriza por mayor distancia inter-
pupilar y es indicador de desarrollo facial anormal.
Puede haber la impresión clínica por depresión del puen-
te nasal, epicanto o telecanto, por lo que idealmente hay
que tomar medidas intercantal
interna, intercantal exter-
na e interpupilar. Se presenta en diversas entidades con
afección craneal como displasias frontonasal y craneo-
frontonasal, así también es característica del síndrome de
Robinow que tiene facies fetal, fisuras palpebrales anti-
mongoloides, hipertrofia gingival y talla baja. El hipote-
lorismo representa acercamiento orbitario y se le consi-
dera un importante marcador de desarrollo cerebral
anormal como sucede en holoprosencefalia (figura 3-
4C) cuya máxima expresión es la ciclopia, cuadro no
compatible con la vida posnatal.
Los ojos pueden estar hundidos como en el síndrome
de Freeman-Sheldon que tiene microstomía, facies de
silbador y alteraciones de carpo y tarso, o prominentes
como en el síndrome de Crouzon y otras craneosinosto-
sis. Puede haber anoftalmia aunque es excepcional, lo
más común es microftalmia originada por teratógenos
como infecciones, alcohol o warfarina, o ser componen-
te de padecimientos como trisomía 13, síndrome de
Lenz, el oculodentodigital, síndrome de Goltz y EFAV.
En ocasiones la impresión clínica es de ojo pequeño, pero
en realidad el tamaño ocular es normal y lo que ocurre
es que hay blefarofimosis, si la fisura palpebral es peque-
ña la primera entidad a considerar es el síndrome de ble-
farofimosis-ptosis-epicanto, pero si hay micrognatia,
paladar hendido y desviación cubital de los índices por
hueso accesorio metacarpiano el diagnóstico a considerar
debe ser el síndrome de Catel-Manzke, o si hay nariz
prominente y delgada con mentón afilado y apariencia
progeroide se establece el diagnóstico de síndrome de
Hallermann-Streiff. La forma almendrada de las fisuras
palpebrales que presenta el síndrome de Prader-Willi
también da la impresión de microftalmia, pero el globo
ocular es normal. La ptosis palpebral también puede
confundir con el tamaño del ojo ya que estrecha la fisu-
ra palpebral, se presenta en cuadros trastornos mitocon-
driales, síndrome de Moebius, síndrome de Noonan y en
la deleción 11p13 que condiciona el síndrome de WARG
por las siglas en inglés de tumor de Wilms, aniridia, alte-
ración de genitales y retardo mental. La dificultad para
abrir los párpados por sinequias también puede dar con-
fusión con el tamaño del ojo como ocurre en el síndro-
me de Hay Wells conocido como AEC por sus siglas en
inglés de anquilobléfaron (figura 3-4D), displasia ecto-
dérmica y fisura labiopalatina. Sin embargo, en el caso de
criptoftalmos no hay fisura palpebral, el ojo es rudimen-
tario y está cubierto de piel, con línea del pelo frontal
aberrante, alteraciones en pabellones auriculares, en
genitales y sindactilia.
Otra característica de la hendidura palpebral es su direc-
ción, si se traza una línea imaginaria que conecte los dos
cantos internos, el canto externo puede dirigirse hacia arri-
ba (mongoloide) como en el síndrome de Down o hacia
abajo (antimongoloide) como en síndromes de Treacher-
Collins y de Noonan. Las fisuras pueden ser largas como en
el síndrome de Kabuki que tiene además ectropión del pár- ©
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70 Genética clínica
pado inferior que es la eversión del párpado y que también
se presenta en la ictiosis lamelar, epidermólisis bulosa dis-
trófica y en la neoplasia endocrina múltiple tipo IIB (figu-
ra 3-4E); cuando hay entropión las pestañas pueden irritar
el ojo como ocurre en la duplicación 22q11.
La córnea puede estar opaca por glaucoma congénito
que condiciona agrandamiento de la cámara anterior, lo
cual es conocido como buftalmos y esclerocórnea es el
término que implica opacidad congénita no progresiva.
Si se presenta con ictericia neonatal y estenosis pulmo-
nar periférica debe pensarse en el síndrome de Alagille,
con paladar hendido en síndrome de Stickler, si se asocia
con estenosis anal, displasia de iris, hipodoncia y redun-
dancia de cicatriz umbilical la sospecha diagnóstica debe
ser síndrome de Rieger y es un dato posnatal en enfer-
medades lisosomales como mucopolisacaridosis, mucoli-
pidosis o gangliosidosis. Ante la sospecha de cistinosis
por raquitismo hipofosfatémico, acidosis metabólica,
tubulopatía y daño renal es importante corroborar el
depósito de cristales de cistina en córnea la cual puede
erosionarse y complicarse con una queratopatía.
En el iris se pueden presentar varias alteraciones que
pueden ser clave diagnóstica como las manchas de
Brushfield en el síndrome de Down, los nódulos de Lisch
en neurofibromatosis I, el patrón estelar en el síndrome
de Williams y el anillo de Kayser-Fleischer en la enferme-
dad de Wilson que cursa además con trastornos neuroló-
gicos y hepáticos como resultado del exceso de cobre por
un defecto en su excreción. Puede haber colobomas de
párpados por fisuras faciales, en párpado inferior como
en el síndrome de Treacher-Collins (figura 3-4A), de iris
hasta retina como en la deleción 4p y en el síndrome de
CHARGE (coloboma, cardiopatía, atresia de coanas,
retardo en el crecimiento y mental, alteración en genita-
les y de pabellones auriculares).
Cuando la esclera es delgada y se transparenta la
coroides, se aprecia de una tonalidad azul grisácea, puede
presentarse en recién nacidos normales y a continuación
desaparece, pero de persistir puede orientar a trastornos
de tejido conectivo en especial osteogénesis imperfecta,
aunque se aprecia en síndromes de Marfan y Ehlers-Danlos.
Hay diversos tipos de cataratas de etiología mende-
liana o relacionada con diversos padecimientos cromosó-
micos, con retraso mental como el síndrome de
Marinesco-Sjögren o el de Lowe, a trastornos metabóli-
cos como galactosemia, a displasias óseas como condro-
displasia punctata o a factores ambientales como rubéola,
prematurez e hipoxia.
Es importante la evaluación de la retina, ya que puede
orientar a padecimientos lisosomales con la presencia de
la mancha rojo cereza, a infección prenatal por la presen-
cia de retinocoroiditis, y en caso de asociarse retinosis
pigmentaria con obesidad e hipogenitalismo hay que
considerar el diagnóstico de Bardet-Biedl.
Los dermoides epibulbares pueden ser parte del
espectro facio-auriculo-vertebral, pero hay que hacer un
estudio cuidadoso de la piel para descartar el síndrome
del nevo sebáceo lineal; si hay estenosis anal, alteración
de pulgares y cardiopatía congénita se debe investigar el
síndrome de Townes-Brocks y el del cromosoma 22 mar-
cador.
Los conductos lacrimales pueden estar afectados
como en el síndrome de LADD que tiene aplasia, atresia
o hipoplasia tanto de conductos lacrimales como saliva-
les con xerosis en ojo y boca, además hay orejas acopa-
das, hipoacusia y alteraciones digitales. La obstrucción de
la glándula lacrimal con senos en cuello sobre regiones
hemangiomatosas a lo largo del estrenocleidomastoideo
y detrás de la oreja, que junto al filtrum estrecho sugie-
ren el síndrome branquiooculofacial (BOF).
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Figura 3-4. Trastornos faciales. A. Hipoplasia de malares, coloboma de párpado inferior, micrognatia en síndrome de Treacher-Collins. B.
Facies aplanada e hipoplasia nasal en condrodisplasia punctata. C. Holoprosencefalia. D. Anquilobéfaron. E. Ectropión.
Es importante revisar las características de cejas y pes-
tañas, si están ausentes o muy escasas debe sospecharse
alguna displasia ectodérmica o padecimientos que la
tengan por ejemplo, la hipoplasia cartílago pelo; la defi-
ciencia o interrupción lateral de las cejas así como exage-
ración del arco natural orienta al síndrome de Kabuki y
escasas pero con engrosamiento medial es dato del sín-
drome tricorrinofalángico; con cejas rectas, ojos hundi-
dos y retraso mental se debe descartar deleción 1p36;
por otro lado, la confluencia de cejas pobladas se deno-
mina sinofris, es muy característica del síndrome de
Cornelia de Lange que tiene hipertricosis y pestañas lar-
gas (figura
3-5A), se observa también en la mucopolisa-
caridosis III, en algunos pacientes con síndrome de
Waardenburg y en el síndrome de microdeleción 9q34
que tiene estigmas de síndrome de Down y desarrolla
obesidad troncal; la distiquiasis o doble fila de pestañas
suele irritar la conjuntiva y puede ser el primer signo
para diagnosticar el síndrome de linfedema-distiquiasis,
se aprecia también en el síndrome de Setleis.
La revisión y descripción de la nariz implica tanto el
tamaño, como el puente nasal, dorso, punta, columnela,
alas nasales y narinas. La nariz larga, prominente afilada
con alas nasales poco desarrolladas se aprecia en el sín-
drome de Hallermann-Streiff, en el oculodentodigital y
en el Johanson-Blizzard; es pequeña aplanada en la con-
drodisplasia punctata, en la fetopatía por warfarina y en
holoprosencefalia en la que pueden tener una sola nari-
na (cebocefalia), o con proboscis (etmocefalia). El
puente nasal prominente es característico del síndrome
de Wolf (deleción 4p), en el de Waardenburg, en el de
Cohen que tiene retraso mental, obesidad e incisivos
grandes y en el velocardiofacial con nariz referida como
piriforme; el puente nasal aplanado es parte de diversas
entidades por ejemplo, síndrome de Down, acondropla-
sia y Stickler. La punta bulbosa con narinas pequeñas y
filtrum largo es típica del síndrome tricorrinofalángico,
la punta con surco o bífida se relaciona con displasia
frontonasal, en tanto la columnela prominente con
punta redonda y lóbulos auriculares levantados sugiere
el síndrome de Mowat-Wilson; la columnela que se
extiende por debajo del nivel de las alas está presente en
el síndrome de Rubinstein-Taybi; las narinas anteverti-
das se relacionan con los síndromes de Cornelia de
Lange, Williams y Robinow; el septum aplanado es
común en la secuencia de oligohidramnios; si es ancho
conocido de “pugilista” se menciona en acrodisostosis y
en displasia craneometafisiaria (figura 3-5B). Puede
haber otros datos independientes de la morfología nasal
como encefalocele anterior a la altura de la glabela, los
pólipos y papilomas pueden tener relación con padeci-
mientos con riesgo de desarrollar cáncer con el síndro-
me de Costello y el de Cowden.
El filtrum representa la distancia nasolabial, está en la
porción media en la región entre el labio superior y la
columnela, consta de un surco flanqueado por dos plie-
gues o pilares; sus variaciones son rasgos cuantitativos y
cualitativos en relación a longitud (largo, corto), ampli-
tud (ancho, angosto), profundidad (liso, profundo) y apa-
riencia ( alineación, rafe medio, hoyuelo).
En la fetopatía por alcohol es característico el filtrum
liso, en tanto que en la fetopatía por valproato y el sín-
drome tricorrinofalángico es largo y liso, el síndrome de
Robinow lo tiene largo, mientras que en el de Cohen es
corto y en el síndrome de Aarskog es ancho.
La exploración de la cavidad oral y todos sus elemen-
tos son muy importantes: labios, encías, dientes, lengua,
paladar, úvula. Si bien hay gran variabilidad en relación
familiar y étnica, hay datos que caracterizan a diversos
padecimientos, por ejemplo, la boca en forma de carpa
porque las comisuras están hacia abajo es dato clave en
el síndrome de Silver Russell (figura 3-5C); la microsto-
mía con mentón en H es evidente en el síndrome de
Freeman-Sheldon (figura 3-6A), en el de hipoglosia
hipodactilia y en el Schwartz-Jampel, en tanto la
macrostomía se aprecia en fisuras transversas y en el
EFAV; el labio superior delgado destaca en el síndrome
de Cornelia de Lange y en la fetopatía por alcohol; los
labios gruesos dan a la facies un aspecto tosco y se refie-
ren por ejemplo en mucopolisacaridosis y en mucolipi-
dosis, también son signo cardinal del síndrome de
Williams y del síndrome de Coffin-Lowry padecimiento
ligado al X con retraso mental y dedos hinchados con
apariencia de “salchicha” en el que destaca además una
curva muy marcada en el labio superior; un surco por
debajo del labio inferior se considera un dato importan-
te del síndrome de Aarskog.
En general, las fisuras labiopalatinas se consideran de
etiología multifactorial, sin embargo la presencia de
hoyuelos en el labio inferior (figura 3-6B) sugieren el sín-
drome de van der Woude, autosómico dominante con
penetrancia incompleta y expresividad variable, también
pueden presentarse fosetas en el síndrome de pterigión
poplíteo y aunque inconstantes cuando están presentes
conjuntamente con la facies aplanada, cejas arqueadas,
fisuras palpebrales grandes con ectropión de párpado
inferior y cojinetes en dedos apoyan el diagnóstico del
síndrome de Kabuki.
Si hay pequeñas máculas pigmentadas de labios y
mucosa oral la primera opción a considerar debe ser el
síndrome de Peutz-Jeghers que cursa con pólipos ha-
martomatosos y riesgo a desarrollar cáncer, otras opcio-
nes son el complejo de Carney que presenta además
hiperactividad endocrina con mixomas cardiacos y el
síndrome de LEOPARD (por sus siglas en inglés) carac-
terizado por lentigines múltiples diseminadas en cara
cuello y tronco, alteraciones ecocardiográficas, estenosis
de la pulmonar, anormalidad en genitales, retraso en el
crecimiento y sordera.
La lengua pequeña o microglosia se presenta en casos
de hipoglosia-hipodactilia y en el síndrome orofaciodigi-
tal, en ocasiones la posición lingual da la apariencia de
microglosia como en la glosoptosis de la secuencia de
Robin por micrognatia y paladar hendido. La protrusión
lingual puede ser por lengua grande que es la macroglo-
sia verdadera o por cavidad oral pequeña que representa
macroglosia relativa. La forma verdadera en un neonato
macrosómico, con defecto de pared abdominal, viscero-
megalia e hipoglucemia sugiere síndrome de Beckwith
Wiedemann; si hay macrosomía, macrocefalia y surco
mediolingual profundo el diagnóstico a considerar es el
de Simpson-Golabi-Behmel; con hipotonía hay que sos-
pechar enfermedad de Pompe; si hay asimetría lingual se
debe revisar la corporal en busca de hemihipertrofia y a
mayor edad puede presentarse en mucopolisacaridosis.
La macroglosia relativa obliga descartar hipotiroidismo, ©
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Nosología genética 73
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Figura 3-5. Dismorfias faciales. A. Síndrome de Cornelia de
Lange. Sinofris, fisuras antimongoloides, pestañas largas, nari-
nas antevertidas. B. Displasia craneometafisiaria. Facies de
pugilista. C. Síndrome de Silver-Russell. Facies triangular, frente
amplia, boca con comisuras hacia abajo y labios delgados.
síndrome de Down y un cuadro fenotípicamente muy
parecido que es la deleción 9q34. La lengua anormal lisa
por pérdida de papilas se asocia; con la disautonomía
familiar o síndrome de Riley-Day que es una entidad con
insensibilidad al dolor, hipertermia, diaforesis, daño neu-
rológico y trastornos gastrointestinales; la lengua lobula-
da se presenta en el grupo de síndromes orofaciodigital.
En encías se puede presentar hiperplasia gingival en
tratamientos con hidantoínas y ciclosporina, si está pre-
sente en neonatos se debe sospechar el síndrome de
Robinow y enfermedad de células I; las frénulas gingivo-
labiales (figura 3-6C) son un signo cardinal del síndrome
de Ellis-van Creveld que es una displasia ósea de costilla
corta con polidactilia, displasia ungueal, y cardiopatía
congénita; asimismo son comunes en el pterigión poplí-
teo y en síndromes de hipoglosia-hipodactilia en los que
se extienden hacia el paladar y piso de lengua.
El paladar hendido aislado en especial la porción
blanda se puede presentar en el síndrome de van der
Woude, el velocardiofacial y en displasias óseas como
Stickler y Kniest. La úvula puede estar bífida y ser un
signo indicador de paladar hendido submucoso; la voz
nasal e insuficiencia velofaríngea requiere estudio de
FISH para detectar la deleción 22q11.2
en el síndrome
velocardiofacial.
Los dientes pueden presentar diversas alteraciones
entre otras por alineamiento, tamaño, forma, número o
estructura, que son características de algunas entidades,
por ejemplo, el incisivo maxilar único (figura 3-6D)
sugiere holoprosencefalia, la macrodontia orienta al sín-
drome de Cohen, los dientes cónicos a la displasia ecto-
dérmica anhidrótica, los dientes neonatales al síndrome
de Ellis-van Creveld que además presenta frénulas gingi-
volabiales y la dentina opalescente con la osteogénesis
imperfecta.
Las características de la mandíbula pueden orientar al
diagnóstico, por ejemplo, prácticamente su ausencia en
los casos de agnatia y facies corta por micrognatia que
representa mandíbula pequeña en su longitud y ancho,
en tanto la retrognatia es el desplazamiento posterior
mandibular. La micrognatia se presenta en muchas enti-
dades de diversas etiologías, es característica del síndro-
me de Treacher-Collins (figura 3-4A), de la secuencia de
Pierre Robin con glosoptosis y paladar hendido, de aso-
ciarse con inestabilidad respiratoria torácica y falta de
osificación costal se hace el diagnóstico del síndrome
cerebro-costo-mandibular; con dedos índices desviados
cubitalmente sugiere el síndrome de Catel-Manzke; si se
acompaña de talla baja, microtia y ausencia de rótula se
sospecha el síndrome de Meier-Gorlin. El prognatismo
representa la protrusión anterior, hay que valorar si es
por mayor crecimiento mandibular o bien por la retru-
sión mediofacial, suele manifestarse con el desarrollo
craneofacial en acondroplasia, X frágil y síndrome de
Crouzon. La morfología del mentón es muy variada pero
puede ser orientadora, por ejemplo, el mentón afilado es
un rasgo de la deleción 1p36 y en forma de H es carac-
terístico del síndrome de Freeman-Sheldon (figura 3-
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74 Genética clínica
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Figura 3-6. Dismorfias cavidad oral. A. Síndrome de Freeman-Sheldon. Microstomía con mentón en H. B. Síndrome de van der Woude.
Fosetas labiales. C. Frénulas gingivolabiales. D. Holoprosencefalia. Incisivo central único.
6A). Es importante recordar que la asimetría mandibu-
lar y del mentón suelen estar condicionadas a microso-
mía hemifacial.
Las alteraciones de pabellones auriculares involu-
cran combinación de tamaño: grandes o pequeñas,
forma: recortada, acopada, arrugada, prominentes, crip-
totia y posición: bajas, rotadas. Las orejas grandes y pro-
minentes son características del síndrome de X frágil,
padecimiento dominante ligado al X que se debe a la
expansión del trinucléotido CGG del gen FMR1 en
Xq27.3 cursa con facies alargada, retraso mental, con-
ducta autista y en varones macroorquidia. La microtia
con o sin atresia de conducto auditivo externo (CAE)
se clasifica en cuatro tipos, el I es una oreja más peque-
ña con rasgos conservados, el tipo II tiene forma de gan-
cho en su extremo superior, el tipo III es el prototipo
como apéndice vertical cartilaginoso con atresia CAE
(figura 3-7A) y el IV o anotia que es la forma más
grave, por lo común se relaciona con microsomía hemi-
facial y es parte del EFAV; diversos padecimientos pueden
tener microtia como ejemplo, aneuploidía cromosómi-
ca, fetopatía diabética, fetopatía por alcohol, síndromes
de Treacher-Collins y de Meier-Gorlin. Las orejas aco-
padas se observan en el síndrome de LADD, en el bran-
quiootorenal (BOR) que se caracteriza por fístulas
branquiales, hoyuelos preuriculares, hipoacusia y alte-
raciones renales como agenesia, hipoplasia o quistes, y
en el síndrome de CHARGE (figura 3-7B), sin embargo,
ante la duda diagnóstica la tomografía computarizada o
resonancia magnética de hueso temporal contribuyen a
esclarecer el diagnóstico, ya que permiten detectar alte-
raciones clásicas de la entidad como son la hipoplasia
del yunque, el defecto Mondini y en particular, la
ausencia de los canales semicirculares; la oreja arruga-
da (figura 3-7C) destaca en el síndrome de Beals con
fenotipo marfanoide, prolapso mitral y contracturas en
especial en dedos.
Es frecuente que haya hoyuelos preauriculares en
especial frente a la cruz de la hélice, en tanto los apén-
dices preauriculares están frente al trago y en ocasiones
se extienden por la mejilla hasta el ángulo de la boca,
alrededor de 90% de éstos son unilaterales y menos de
5% se relacionan con síndromes, en particular con sín-
dromes de arcos branquiales EFAV, Treacher-Collins,
Townes-Brocks y BOR; si se acompañan de cardiopatía
congénita, estenosis anal y coloboma de iris, el diagnós-
tico a considerar es síndrome de ojo de gato por mosai-
cismo de trisomía 22.
Hay variaciones en todas las partes del pabellón, las
hélices pueden estar más o menos dobladas, la antihéli-
ce, trago y antitrago pueden estar más o menos promi-
nentes, rebordes extras en la cruz de la hélice y de la
antihélice; los lóbulos pueden estar ausentes, muy gran-
des como en el síndrome de Kabuki, levantados como en
el Mowat-Wilson, bífidos, lobulados, pegados y pueden
tener marcas que son claves diagnósticas como los plie-
gues que se describen en el síndrome de Beckwith
Wiedemann (figura 3-7D).
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Nosología genética 75
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Figura 3-7. Dismorfias en pabellón auricular. A. Microtia tipo III. B. Síndrome de Charge. Microtia y orejas acopadas. C. Oreja arrugada. D.
Pliegues y surcos en el lóbulo.
Una de las alteraciones más referida en dismorfología
es la implantación baja de pabellones auriculares, para
determinarla el inicio de la parte ascendente de la hélice
debe quedar por debajo de las siguientes líneas:
1) Trazar una línea horizontal imaginaria entre los cantos
externos que debe alcanzar la cruz de la hélice (figura 3-
8A).
2) Trazar una línea horizontal del canto externo al occipu-
cio que debe cruzar la parte de unión de la oreja a la
cabeza.
La rotación de las orejas es normal hasta 30°, por lo
tanto para considerar la rotación posterior el ángulo debe
ser mayor de los 30°, en realidad este es un dato erróneo
por lo común señalado. 
Para medirlo se traza una línea perpendicular al plano
de Frankfurt que conecta el margen inferior de la órbita
al punto más alto del meato auditivo para hacer ángulo
con el eje longitudinal medial de la oreja que va del
punto más inferior del lóbulo al más alto de la hélice
(figuras 3-8B y 3-8C)
CUELLO
El cuello alado con piel redundante como consecuencia de
edema nucal intrauterino e implantación baja del pelo en
nuca (figura 3-3C) se puede presentar en síndromes de
Turner, Noonan y Costello. El cuello corto es resultado de
malformación o falla de segmentación de las vértebras cer-
vicales, la implantación del pelo es baja y la movilidad del
cuello está limitada en todas las direcciones, el primer
padecimiento a considerar es el síndrome de Klippel-Feil
que tiene fusión de cuerpos vertebrales cervicales aunque
puede haber involucro de otras regiones de la columna, la
afección es casi exclusiva del sexo femenino y puede
cursar con malformaciones renales y de genitales internos
femeninos, datos que se imbrican con la asociación
MURCS, por otro lado, la fusión de cuerpos vertebrales, la
hipoacusia y el fenómeno de Duane por parálisis del sexto
par hacen la triada clásica del síndrome de Wildervanck. La
alteración cervical puede ser por aplanamiento de los cuer-
pos vertebrales como ocurre en el síndrome de Morquio o
con displasias óseas como la espondiloepifisiaria congénita;
si un varón presenta el cuello corto y deformidad de
Sprengel (desplazamiento hacia arriba de la escápula) hay
que investigar la ausencia congénita de vas deferens (vasos
deferentes) y revisar malformaciones renales y segmenta-
ción cervical anormal. La presencia en cuello de fístulas,
quistes branquiales y hoyuelos obliga a revisar alteración
renal, ya que son signos cardinales del síndrome de BOR;
sin embargo,
si se presentan sobre región hemangiomatosa
e involucro ocular, se debe pensar en el síndrome de BOF.
TÓRAX
Es importante explorar la proporción ya que hay varias
displasias óseas que cursan con tronco corto por tener
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76 Genética clínica
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Figura 3-8. Posición, medición y rotación de pabellones auriculares. A. Para determinar la posición de las orejas: trazar una línea horizontal
imaginaria entre los cantos internos hasta la oreja, debe llegar a la cruz de la hélice. Se considera implantación baja si la cruz queda por deba-
jo de la línea. B. Las flechas indican el largo y ancho de la oreja. C. Rotación del pabellón auricular. Se mide el ángulo formado por una línea
perpendicular al plano de Frankfurt (en línea punteada) que va del reborde infraorbitario a la parte más alta del meato auditivo externo con el
eje longitudinal medial Se considera rotación posterior cuando mide > 30 °.
platispondilia como las displasias espondiloepifisiaria o
disostosis múltiple como en las mucopolisacaridosis que
presentan una lengüeta anterior, algunas lo tiene estre-
cho como el síndrome de Ellis-van Creveld en ocasiones
el problema pulmonar es tan restrictivo que son morta-
les como la displasia tanatofórica y la displasia torácico
asfixiante de Jeune. El tórax en escudo es amplio, conve-
xo, con teletelia como el que se describe en síndrome de
Turner y displasias con afectación vertebral y costal. La
escoliosis puede ser idiopática o deberse a hemivértebras
como en la asociación VATER y las displasias espondilo-
torácica y espondilocostal; a fusión de cuerpos vertebrales
como en el síndrome de Klippel-Feil, por neurofibroma-
tosis I, por trastorno de tejido conectivo como en el sín-
drome de Marfan, por debilidad muscular en miopatías
y distrofias o por limitación articular como en pterigión
múltiple.
El pecho excavado (figura 3-9A) es la deformidad torá-
cica con depresión del esternón y de la unión costoesternal,
la contraparte es la protrusión del esternón denominada
pecho en quilla, carinatum o de pichón. Por lo general son
datos aislados no relacionados a síndromes, entre los que
destacan el síndrome de Marfan, fenotipos marfanoides
como el síndrome de Beals y la homocistinuria y el síndro-
me de Noonan.
Un fenotipo torácico diferente se observa con los
hombros caídos con pérdida de la configuración hori-
zontal de la parte superior del tórax, es característica de
la displasia cleidocraneal que tiene talla baja, persistencia
de fontanelas abiertas y retraso en la erupción de la den-
tición permanente. Si los hombros bajos se asocian a
hipoacusia hay que revisar apéndices preauriculares,
quistes branquiales y alteraciones renales que sugieran el
síndrome otofaciocervical que se considera una variante
del BOR; si hay ptosis palpebral y cardiopatía la sospe-
cha será de síndrome de Noonan y en ocasiones forman
parte del síndrome de Holt-Oram que tiene cardiopatía
y defectos radiales.
La ausencia o hipoplasia del músculo pectoral mayor
por disrupción vascular condiciona la secuencia Poland que
se caracteriza por asimetría del hemitórax, mama y extre-
midad superior ipsolateral la que suele presentar sindacti-
lia y braquidactilia, y en ocasiones se asocia con parálisis del
sexto y séptimo par que dan el síndrome de Moebius.
En las mamas puede haber variantes como los pezo-
nes supernumerarios o politelia que presentan algunos
padecimientos como el síndrome de Rubinstein-Taybi,
el de Pallister-Killian (tetrasomía 12p) y el Simpson-
Golabi-Behmel. La atelia o hipotelia puede ser aislada
con patrón monogénico, pero si además cursa con atresia
de coanas, ano imperforado y defectos de cuero cabelludo
se relaciona con el efecto teratogénico del carbimazole
utilizado para tratamiento de tirotoxicosis; puede aso-
ciarse con la ausencia de glándula mamaria (amastia)
como ocurre en la secuencia Poland; es importante revi-
sar extremidades, ya que con ausencia de dedos de la
región cubital se integra el síndrome cubital-mamario y
si hay ectrodactilia puede corresponder al síndrome
EEC. La teletelia con tórax en escudo en una mujer
puede sugerir síndrome de Turner y los pezones inverti-
dos se relacionan con defectos de glucosilación.
La ginecomastia que representa el crecimiento
mamario en el varón puede observarse en el recién naci-
do y en la adolescencia; sin embargo, hay situaciones en
las que es anormal, por ejemplo, en un lactante hipotró-
fico con retraso intrauterino, retraso en el desarrollo y
lipodistrofia generalizada la sospecha debe ser lepre-
chaunismo; la presencia de ginecomastia puberal con
datos de hipogonadismo implica estudiar síndrome de
Klinefelter o síndrome de Kallman, pero con caracteres
sexuales secundarios normales y lentigines en piel la
impresión diagnóstica se orienta hacia el complejo de
Carney lo que amerita evaluación de mixomas cardiacos.
Es importante consignar las alteraciones de las estruc-
turas intratorácicas como esófago, corazón y vías respirato-
rias tanto anatómicas como funcionales, las cuales pueden
ser únicas o formar parte de síndromes.
ABDOMEN
En la pared abdominal se pueden presentar alteraciones
como la extrofia vesical o de cloaca; la ausencia de la
musculatura con piel laxa, alteraciones renales y criptor-
quidia que hacen la triada del síndrome de Prune-Belly
conocido como abdomen de ciruela pasa, afecta en espe-
cial a varones y se debe a obstrucción urinaria prenatal y
megavejiga que condiciona oligohidramnios e hipoplasia
pulmonar. La gastrosquisis (figura 3-9B) es una de las
malformaciones de mayor incremento en los últimos
decenios de etiología no definida, probablemente disrup-
tiva vascular, que se relaciona con productos de madres
jóvenes y delgadas, con retraso en el crecimiento intrau-
terino. Es un defecto pequeño de 1 a 3 cm a través de los
músculos rectos, lateral, por lo general a la derecha del
anillo umbilical, por el cual hay salida del intestino y de
manera eventual de otros órganos hacia la cavidad
amniótica, lo que condiciona que se malrote, irrite e
inflame.
La región umbilical puede tener alteraciones menores
como la redundancia de piel periumbilical que es carac-
terística del síndrome de Rieger o el desplazamiento
hacia arriba que tiene el síndrome de Robinow; puede
haber hernias pequeñas que cierran de forma espontá-
nea, de mayor tamaño pueden ocurrir en trisomías 21,18
y 13, en hipotiroidismo congénito y en mucopolisacari-
dosis y defectos muy grandes como el onfalocele (figura
3-9C) que se asocia en particular con el síndrome de
Beckwith-Wiedemann y con aneuploidía; a diferencia de
la gastrosquisis, el onfalocele involucra al cordón umbili-
cal, los órganos que salen de la cavidad abdominal son
intestinos, hígado y bazo que permanecen en el saco del
peritoneo visceral, el defecto es de mayor tamaño y tiene
mayor riesgo de otras malformaciones congénitas.
La hernia inguinal es diez veces más frecuente en
varones, la mayoría son no sindrómicas y relacionadas a
prematurez; sin embargo, también se han relacionado
con mayor frecuencia en algunos síndromes. La presen-
tación bilateral en una mujer debe alertar a la posibilidad
de insensibilidad a la acción de andrógenos, son comunes
en mucopolisacaridosis y en trastornos del tejido conec-
tivo como Marfan, Ehlers-Danlos y cutis laxa, en síndro-
me de Williams, Aarskog y Noonan.
Ante la sospecha diagnóstica hay que considerar que
los órganos abdominales y retroperitoneales también©
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deben ser estudiados con objeto de detectar algún pade-
cimiento gastrointestinal, hepático, de vías biliares, bazo,
riñón y vías urinarias.
GENITALES Y PERINÉ
Los genitales ambiguos pueden ser por falta de viriliza-
ción en un producto masculino o virilización en producto
femenino, por lo general se
detectan desde el nacimien-
to por presencia de falo, clitoromegalia, hipospadias,
escroto hipoplásico o bífido, criptorquidia, labios mayo-
res escrotalizados o fusionados, aunque en ocasiones la
sospecha es hasta la adolescencia o adultez por gineco-
mastia, virilización, problemas reproductivos o cáncer
gonadal. La sola presencia de hipospadias penoescrotal o
perineal, y la criptorquidia bilateral ya representan alte-
raciones de la diferenciación sexual que ameritan estudio
integral. Hay diversas causas entre otras, cromosómicas,
monogénicas como hiperplasia suprarrenal congénita,
insensibilidad a la acción de andrógenos y deficiencia de
5 α reductasa, por teratógenos químicos por administra-
ción de hormonales durante la gestación o biológicos por
tumores ováricos o adrenales maternos y desconocidas.
Por el defecto anatómico en la extrofia vesical y de cloa-
ca también se compromete secundariamente el desarro-
llo de los genitales.
Pueden ser componente sindromático de padecimien-
tos es como el síndrome de WARG por microdeleción en
11p13, síndrome de Dennys-Drash que tiene nefropatía,
α talasemia con retardo mental ligada al X, síndrome de
Smith-Lemli-Opitz que es un defecto del metabolismo
del colesterol que cursa con retraso mental, estrecha-
miento bitemporal, narinas antevertidas y sindactilia en
pies y síndrome de Schintzel-Giedion.
El hipogenitalismo es más fácil de detectar en el sexo
masculino por micropene que se puede presentar por
alteración a nivel gonadal o de sistema nervioso central.
Es característico de varios síndromes como CHARGE,
Robinow, Prader-Willi y Bardet-Biedl el cual cursa con
obesidad, retraso mental, polidactilia posaxial, distrofia
retiniana y anomalías renales. En la adolescencia puede
presentarse por retraso puberal en el síndrome de
Klinefelter y en Kallman.
El escroto en chal (figura 3-9D) es un repliegue de la
piel sobre la base del pene con apariencia de arco gótico,
se debe a un desplazamiento caudal leve del tubérculo
genital y representa un signo cardinal del síndrome de
Aarskog. Si el desplazamiento es mayor hay transposi-
ción penoescrotal como la que se presenta en la secuen-
cia de defectos uroseptales, por septación anormal de la
cloaca que condiciona un canal común anal y uretral con
malformaciones renales y por lo común cardiopatía. La
revisión perineal debe involucrar siempre la región anal
ya que algunas alteraciones son muy evidentes como la
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78 Genética clínica
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Figura 3-9. Dismorfias en tórax, abdomen y genitales. A. Pecho excavado. B. Gastrosquisis. C. Onfalocele. D. Síndrome de Aarskog. Escroto
en chal, hernioplastía inguinal bilateral.
atresia, pero en ocasiones pueden manifestarse por cons-
tipación como en la estenosis e inclusive pueden pasar
desapercibidas, como el desplazamiento anterior. Ante su
presencia deben buscarse datos que orienten al síndrome
de ojo de gato por mosaico de trisomía 22, al de Townes-
Brocks, a la asociación VATER, al Pallister-Hall, al velo-
cardiofacial y alteraciones de línea media como el síndrome
de Opitz G que cursa con pico de viuda, hipertelorismo e
hipospadias.
Una anomalía esporádica es el apéndice caudal que
representa una cola en la región lumbar o sacrococcígea,
no tiene componente esquelético pero contiene, grasa,
músculo, nervios y vasos sanguíneos. Su presencia ameri-
ta investigar alteración espinal subyacente al igual que
marcadores cutáneos pilosos, hoyuelos, lipomas o senos.
Pueden asociarse a algunos síndromes por lo que es
importante revisar datos de retraso mental, hiperteloris-
mo, facies burda y estrechamiento frontal que orienten al
Pallister-Killian; la facies aplanada, fisuras palpebrales
alargadas con ectropión, hoyuelos labiales y cojinetes
digitales sugieren el síndrome de Kabuki y ante macroso-
mía, paladar hendido, lengua con surco profundo medial,
cardiopatía e hipospadias hay que sospechar el de
Simpson-Golabi-Behmel.
EXTREMIDADES
La desproporción de extremidades condiciona alteracio-
nes de la talla, si es baja puede ser por tronco corto o
extremidades cortas como en diversas displasias óseas,
enfermedades lisosomales, hipotiroidismo y raquitismo
entre otras; por otro lado, la talla alta por lo general es
por extremidades largas como en síndrome de Marfan,
Beals y homocistinura. Pueden manifestar asimetría por
sobrecrecimiento como en el síndrome de Beckwith-
Wiedemann, en neurofibromatosis 1, en mosaicismo
somático como el síndrome de Proteus y el Klippel
Trenaunay-Weber o en contraparte, por hipodesarrollo
como en el síndrome de Silver-Russell, asimismo hay que
considerar tanto los defectos de reducción que pueden
ser unilaterales o bilaterales, por ejemplo, por bandas
amnióticas, secuencia Poland, Holt-Oram e hipoglosia-
hipodactilia como el aumento de volumen localizado
por neoformaciones como exostosis, neurofibromas, cal-
cificaciones o hamartomas.
Se refieren más de 150 padecimientos genéticos con
contracturas, como ejemplo, artrogriposis, trisomías 13
y 18, distrofia muscular congénita, síndrome de
Freeman-Sheldon, síndrome de Beals, secuencia de oli-
gohidramnios, aquinesia fetal, displasia diastrófica, entre
otras; puede haber localizadas en codo como en acon-
droplasia, en manos por camptodactilia, en pies como
pie equino varo; la limitación articular puede ser conse-
cuencia de luxaciones o de pterigión. Por otro lado, la
hiperflexibilidad articular que representa laxitud liga-
mentaria que puede presentarse en hipotonía, pero que
desaparece al mejorar el tono; es frecuente en trastornos
del tejido conectivo como síndrome de Marfan y en el
grupo de Ehlers-Danlos. Pueden exhibir deformidades
debidas a contracturas, displasias óseas, huesos frágiles
como osteogénesis imperfecta, a luxaciones como en el
síndrome de Larsen que cursa con luxaciones de gran-
des articulaciones, a seudoartrosis que se presenta en
neurofibromatosis, a trastornos renales como raquitismo
hipofosfatémico, a enfermedades lisosomales como
mucopolisacaridosis e inclusive a la ausencia o hipopla-
sia de rótula que da una apariencia aplanada a la rodilla
en particular al flexionarla, es un rasgo característico del
síndrome uña-rótula y del síndrome de Meier-Gorlin; la
deformidad de Madelung no es congénita, aparece des-
pués de los seis años de edad y es un signo distintivo de
desproporción del antebrazo con radio incurvado y su
epífisis distal inclinada hacia fuera, se relaciona con el
gen SHOX en pacientes con síndrome de Turner y con
la displasia de Leri-Weill.
En manos y pies se presentan diversas características
que suelen concordar entre las cuatro extremidades y
que se transmiten como no sindrómicos de manera men-
deliana, pero a su vez, pueden ser claves diagnósticas en
un componente sindromático, por ejemplo, en manos, la
polidactilia posaxial de la trisomía 13 o del síndrome de
Biedl-Bardet; la polidactilia preaxial en síndromes de
LADD, Holt-Oram y Townes-Brocks; la sindactilia en
secuencia Poland, oculodentodigital, acrocefalosindacti-
lias como Apert y Saethre-Chotzen; la clinodactilia más
frecuente es el incurvamiento del quinto dedo por hipo-
plasia de la falange media, es común en varios síndromes
como Down, Aarskog y Silver-Russell; la braquidactilia o
dedos cortos involucra uno o varios dígitos es un grupo
de entidades como la tipo E que implica el acortamien-
to de cuarto y quinto metacarpianos que se aprecia en el
síndrome de Turner; la mano en tridente tiene dedos
cortos y anchos que le dan esa configuración por la sepa-
ración de los dedos índice y anular del medio, es casi
exclusiva de acondroplasia y sus variantes alélicas displa-
sia tanatofórica y SADDAN; la contraparte está repre-
sentada por la aracnodactilia que son dedos largos y finos
como los del síndrome de Marfan y los cuadros marfa-
noides del síndrome de Beals y la homocistinuria; la
camptodactilia representa una contractura en flexión de
uno o todos los dedos,
si se asocia con ptosis, facies inex-
presiva, microstomía y miotonía la sospecha es de sín-
drome de Schwartz-Jampel, en general, hay también hay
contracturas en otras articulaciones y pueden tener
sobreposición de dedos como en artrogriposis, trisomías
13 y 18 (figura 3-10A), síndromes de Beals, Freeman-
Sheldon, aquinesia fetal, Smith-Lemli-Opitz y pterigión
múltiple. Los dedos pueden ser fusiformes porque el
estrechamiento próximo-distal de los dedos es acentua-
do, son característicos del síndrome de Cohen y aunque
se considera que es muy raro detectarlos en recién
nacidos, de presentarse podrían orientar al síndrome de
Marfan neonatal. El pulgar ancho suele estar aplanado
con respecto a los otros dedos y tener angulación anor-
mal de la falange terminal, es un signo cardinal del
síndrome de Rubinstein-Taybi, y puede estar presente
también en síndromes de Pfeiffer, Apert y Robinow. La
hipoplasia o ausencia de pulgar como alteración del eje
radial puede involucrar el radio y la eminencia tenar, es
un dato del síndrome de Cornelia de Lange, pero deben
investigarse otras malformaciones a nivel vertebral, car-
diaco, renal, gastroenteral que se imbrincan en los síndro-
mes de VATER, trombocitopenia con aplasia radial
(TAR) y anemia de Fanconi, la cual tiene pancitopenia,©
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hiperpigmentación cutánea y riesgo de cáncer. El pulgar
trifalángico conocido como digitalizado es parte del cua-
dro del síndrome de LADD, del Townes-Brocks y del
Holt-Oram. Los defectos del eje cubital que involucran
al cúbito y los cuarto y quinto dedos, orientan al diagnós-
tico del en especial del síndrome cubitomamario y del
síndrome de Miller que presenta características faciales
como el Treacher Collins, se presenta también en la
embriopatía por diabetes y en el síndrome de Cornelia
de Lange. La ectrodactilia es otra forma de oligodactilia
con ausencia de dedos medios y mano hendida, puede
involucrar derivados ectodérmicos en los síndromes
AEC, EEC y su variante alélica extremidad-mama que
tiene hipoplasia de pezones y glándula mamaria sin fisu-
ra labiopalatina, La persistencia de almohadillas fetales
es rasgo característico del síndrome de Kabuki, también
se observan en la deleción 22q13 que tiene retraso men-
tal leve y retraso en el lenguaje y en los síndrome de
sobrecrecimiento de Weaver y Sotos. Aunque ningún
patrón de dermatoglifos es patognomónico para un sín-
drome, algunos pliegues se presentan con mayor fre-
cuencia, por ejemplo, el pliegue simiano en trisomía 21,
pliegues profundos con piel redundante en el síndrome
de Costello y en el cardio-facio-cutáneo y pliegue como
palo de hockey en la fetopatía por alcohol.
En pies destaca la polidactilia prexial con gran expre-
sividad variable, desde una forma subclínica del dedo
ancho por duplicación de la falange terminal hasta el
dedo completo supernumerario. La inserción proximal
de un hallux adicional a la situación normal se considera
un marcador de embriopatía diabética (figura 3-10B); se
puede acompañar de diversas alteraciones, por ejemplo,
la presencia de polidactilia posaxial en manos y preaxial
en pies con sindactilia y macrocefalia orienta al síndrome
de Greig, que en ocasiones cursa con hidrocefalia y
ausencia del cuerpo calloso que son datos que se super-
ponen con el síndrome acrocalloso; si hay plagiocefalia
orienta al síndrome de Saethre-Chotzen; si se acompaña
en cavidad oral con fisuras, lengua lobulada, frénulas gin-
givolabiales se debe sospechar alguno de los tipos de oro-
faciodigital o si hay facies fetal, micropene e hiperplasia
gingival, en síndrome de Robinow. El hallux ancho
puede coincidir con pulgares anchos como ocurre en el
síndrome de Rubinstein Taybi y en el Pfeiffer o tenerlos
normales como en el síndrome de Saethre- Chotzen; un
hallux valgus corto es característico de la deformidad
condicionada por fibrodisplasia osificante progresiva; la
polidactilia posaxial también se presenta con la de
manos en el síndrome de Bardet-Biedl. Un dato de signi-
ficancia es la sindactilia del segundo y tercer dedos que
es un componente del síndrome de Smith-Lemli-Opitz
y del Pallister-Killian, de alteraciones cromosómicas en
particular deleción 13q, y si cursa con fístula traqueoeso-
fágica, atresia duodenal o ambos puede tratarse del sín-
drome de Feingold. La oligodactilia concordante con la
de manos se presenta por bandas amnióticas, en el sín-
drome de Adams-Oliver y en el de Miller; la braquidac-
tilia del cuarto y quinto dedos además de la equivalente
en manos, asociada a talla baja, facies redonda, cuello
corto, calcificaciones en partes blandas con o sin hipocal-
cemia representa un signo cardinal de la osteodistrofia
hereditaria de Albright. La sola presencia de pliegues
plantares profundos (figura 3-10C) implica descartar
mosaico de trisomía 8; sin embargo, si se asocia con cra-
neosinostosis hay que considerar el síndrome de Beare-
Stevenson y con trastornos para la alimentación, retraso
en el desarrollo y pliegues palmares profundos se debe
pensar en el síndrome de Costello.
Las uñas en manos y pies pueden estar hipoplásicas o
ausentes en la displasia ectodérmica o síndromes que la
presenten como la displasia de Ellis-van Creveld; con sor-
dera y retraso mental sospechar el síndrome de DOOR
(sordera, uñas hipoplásicas, osteodistrofia y retardo); la
displasia ungueal con forma triangular concentrada hacia
el lado radial se encuentra en el síndrome uña-rótula. La
uñas cortas tienen crecimiento y fuerza normales pero dis-
minución del eje longitudinal, se manifiestan en braqui-
dactilias por acortamiento de falanges, son comunes en el
síndrome de Williams y en síndrome de Mainzer-Saladino
que cursa con insuficiencia renal crónica por nefronopti-
sis, retinosis pigmentaria y en ocasiones con malformación
de cerebelo. La división longitudinal de la uña por la pre-
sencia de una cresta que la divide y se rompe en esa zona,
afecta en especial a los pulgares aunque puede ocurrir en
otros dedo, es patognomónica de la displasia craneofron-
tonasal.
LABORATORIO Y GABINETE 
Los estudios de laboratorio y gabinete deben encaminar-
se a la corroboración del diagnóstico presuncional y a la
búsqueda de otros defectos que no siempre son detecta-
bles en el examen físico inicial; en este rubro se incluyen
no sólo las diversas técnicas especializadas citogenéticas,
moleculares, bioquímicas y genómicas, sino también estu-
dios habituales de sangre u orina, de radiología simple, con
medio de contraste, tomografías y resonancias magnéticas,
pruebas funcionales, electroencefalograma, electrocardio-
grama y ecocardiograma, entre otros e igualmente deben
quedar considerados todos los estudios que se realicen
durante la gestación como ultrasonografía, marcadores
séricos y amniocentesis, sin olvidar la importancia del
tamiz neonatal.
Debe recalcarse la importancia de tener un diagnósti-
co lo más preciso posible para solicitar los estudios espe-
cíficos, por ejemplo, solicitar asesoramiento genético una
mujer de 28 años de edad por antecedentes maternos de
cáncer de mama y desea saber el riesgo de padecerlo. Al
elaborar el árbol genealógico informa que su madre
murió accidentalmente a los 30 años de edad, la abuela
y una tía murieron por cáncer de mama, un tío por cán-
cer de pulmón y dos primos, hijos de la tía con cáncer
murieron, pero se desconocen datos. El planteamiento es
si solicitar el estudio molecular de BRCA1 y BRCA2 es
el más adecuado, por lo que se debe contar con más
información y datos de las neoplasias y muertes de los
familiares. En una siguiente sesión informa que la abue-
la y la tía tuvieron cáncer de mama bilateral que inició
entre los 30 y 35 años de edad, que el tío presentó un
cáncer cerebral con metástasis a pulmón, uno de los pri-
mos tuvo osteosarcoma y el otro, astrocitoma; con estos
datos la sospecha es del síndrome de Li-Fraumeni y el
estudio a solicitar debe ser de p53, es decir
que de haber-
se realizado el estudio de inicial planteado para cáncer de ©
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80 Genética clínica
mama éste hubiera sido normal, lo que implicaba un ase-
soramiento incorrecto, ya que en realidad la consultante
no estaba exenta de riesgo para desarrollar cáncer.
MANEJO
El diagnóstico exacto puede orientar hacia el manejo y
evitar complicaciones, tal es el caso de un neonato
macrosómico en el que se establece el diagnóstico de
Beckwith-Wiedemann, lo que obliga al médico a identi-
ficar y corregir la hipoglucemia que por lo general se aso-
cia a este padecimiento y así evitar el daño cerebral
secundario. El manejo médico-quirúrgico de estos pro-
blemas siempre debe ser integral y por tanto multidisci-
plinario, inclusive de requerirse con apoyo psicológico, y
debe abarcar no sólo al paciente sino también al núcleo
familiar.
Un componente importante del manejo es brindar un
asesoramiento genético de certeza que permita propor-
cionar información sobre el padecimiento, su pronóstico,
eliminar mitos con respecto a la herencia (cuadro 3-1) y
establecer riesgos de recurrencia y de ocurrencia en otros
familiares. En algunos casos el riesgo puede ser hasta de
50% si son padecimientos autosómicos dominantes,
mientras que en otros, si el factor etiológico es un terató-
geno y se elimina, el pronóstico es bueno para futuras
gestaciones; sin embargo, en otras situaciones como en la
fenilcetonuria materna el control de los niveles de feni-
lalanina durante la gestación es fundamental para evitar
daño al producto. De acuerdo al problema se deben
informar opciones como diagnóstico predictivo, de hete-
rocigotos y diagnóstico prenatal con marcadores séricos
maternos, ultrasonido prenatal y técnicas invasivas como
biopsia de vellosidades coriónicas o amniocentesis, así
como otras opciones reproductivas.
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Nosología genética 81
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Figura 3-10. Dismorfias en manos y pies. A. Trisomía 18. Mano empuñada con superposición de dedos. B. Polidactilia preaxial con inserción
proximal en embriopatía diabética. C. Pliegues plantares profundos en mosaico de trisomía 8.
Cuadro 3-1. Mitos en relación a la herencia
• Si hay un solo afectado, el problema no es hereditario
• Todos los defectos congénitos son hereditarios
• La madre hizo algo que condicionó el defecto congénito
• El problema se debió a algún evento externo o maldición
• Con 25% de riesgo, si hay un afectado, los siguientes tres 
estarán sanos
• Con 50% de riesgo, se tendrá uno sano y uno afectado
• El orden de las gestaciones influye, la primera y la última 
son las de mayor riesgo
• En cáncer de mama, el varón no tiene riesgo ni lo transmite.
• Si el problema es hereditario, no tiene tratamiento
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PREGUNTAS DE AUTOEVALUACIÓN
1. Los hemangiomas capilares se consideran una:
A. Malformación.
B. Deformación.
C. Displasia.
D. Disrupción.
2. Las técnicas de fertilización asistida se relacionan con
una mayor frecuencia del siguiente síndrome:
A. Down.
B. Acondroplasia.
C. Silver-Russell.
D. Beckwith-Wiedemann.
3. La talla esperada para la hija de una pareja en la que el
padre mide 1. 78 m y la madre 1.65 m será:
A. 1.78 a 6.5 cm.
B. 1.65 m ± 4 cm.
C. 1.65 m a 6.5 cm.
D. 1.58 m + 4 cm.
4. La talla baja prenatal y posnatal con facies triangular,
boca en forma de carpa, hemihipotrofia y manchas café
con leche sugiere:
A. Síndrome de Silver-Russell.
B. Neurofibromatosis tipo 1.
C. Displasia fibrosa poliostótica.
D. Síndrome de Noonan.
5. La polidactilia preaxial con inserción proximal del
hallux es un dato cardinal de:
A. Síndrome de Holt-Oram.
B. Embriopatía por alcohol.
C. Embriopatía diabética.
D. Síndrome de Greig.
6. La mano en tridente es un signo característico en:
A. Síndrome de Marfan.
B. Acondroplasia.
C. Síndrome de Morquio.
D. Pancitopenia de Fanconi.
7. La presencia de obesidad, retraso mental, polidactilia
posaxial, distrofia retiniana, anomalías renales e
hipogenitalismo son datos del síndrome de:
A. Bardet-Biedl.
B. Prader-Willi.
C. Aarskog.
D. Robinow.
8. La gastrosquisis se caracteriza por:
A. Involucro del cordón umbilical. 
B. Defecto de rectos anteriores a nivel infraumbilical.
C. Salida de intestinos a cavidad amniótica.
E. Mayor riesgo de otras malformaciones que el onfalo-
cele.
9. La hipomimia facial se encuentra en el síndrome de:
A. Kabuki.
B. Poland.
C. Freeman-Sheldon.
D. Schwartz-Jampel.
10. La presencia de pliegues plantares profundo sugiere:
A. Trisomía 8.
B. Trisomía 13.
C. Trisomía 18.
D. Trisomía 21.
Respuestas correctas
1.C
2.D
3.B
4.A
5.C
6.B
7.A
8.C
9.D
10. A
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ANEXO I
Árbol genealógico en la historia genética
Victoria del Castillo Ruíz
Un componente básico e indispensable de todo expe-
diente clínico es el árbol genealógico o pedigrí que es la
representación gráfica de la historia médica familiar
mediante la utilización de símbolos, algunos de uso más
común (figura 1) y otros de menor frecuencia, por ejem-
plo, motivados por técnicas de reproducción asistida
(figura 2). Es el primer paso para establecer el riesgo de
padecimientos genéticos y debe regirse en un marco de
respeto a la situación sociocultural, religiosa y a la auto-
nomía del individuo o de la pareja, sin emitir juicios que
condicionen culpabilidad ni que violen la confidenciali-
dad de la información obtenida.
Para la elaboración del árbol es importante utilizar un
lenguaje sencillo, común y respetuoso, pero a la vez con
un interrogatorio intencionado que permita obtener
información lo más completa posible. Se debe empezar
con el probando conocido también como caso índice,
propositus si es varón o propósita si es mujer (individuo
afectado a partir del cual se hace la historia) o por el con-
sultante (familiar sano que solicita asesoramiento), los
cuales son identificados con una flecha; posteriormente,
se agregan los familiares de primer grado, los de segundo
y así de forma sucesiva, en general, un esquema básico
contempla tres generaciones, pero si la información es
confiable se pueden tener otras más. Las generaciones se
refieren con números romanos y en cada una se colocan
los individuos de izquierda a derecha, del mayor al
menor e identificándolos con números arábigos, empe-
zando siempre con el número uno.
Cada característica o padecimiento tendrá un símbo-
lo especial que permitirá reconocer a los sujetos que la
posean, se pondrán tantos signos como se consideren
necesarios, pero siempre deberán hacerse todo tipo de
aclaraciones pertinentes al pie del árbol. En cada indivi-
duo se pueden agregar datos como talla, edad actual,
edad al fallecimiento, semanas de embarazo, apellidos,
entre otros, de tal forma que se cuente con una historia
familiar lo más completa posible, sin olvidar que la infor-
mación de familiares no afectados es tan importante
como la de afectados.
Muchos datos no se obtienen de forma espontánea,
por lo que deben preguntarse de manera intencionada,
por ejemplo, el origen étnico, exposición a agentes
ambientales, si hay afectados con otras manifestaciones
del padecimiento, individuos muertos, abortos espontá-
neos o inducidos, óbitos, adopción o productos de dife-
rentes parejas. Es importante establecer si el matrimonio
es consanguíneo y el grado de parentesco que permita
determinar la proporción en que comparten su material
genético (figura 3):
Primer grado comparten la mitad de sus genes la relación
con padres, hijos y hermanos que incluyen a los gemelos
dicigotos.
Segundo grado comparten 25% de genes: abuelo- nieto, tío-
sobrino, medios hermanos, dobles primos hermanos.
Tercer grado tienen 12.5% de genes comunes: primos her-
manos, medio tío-sobrino.
Cuarto grado comparten 6.25% de su material genético:
medios primos hermanos, tío-sobrino de primos hermanos.
Quinto grado tienen 3.12% de genes en común los primos
segundos.
Es frecuente que se requieran varias sesiones para obte-
ner todos los datos, ya que en ocasiones la información
inicial es confusa, incompleta o errónea, por lo que
puede requerirse la revisión clínica de familiares para
comparar rasgos fenotípicos e inclusive de ser necesarios
se les deben realizar estudios de laboratorio o gabinete.
Datos como la consanguinidad entre los padres obliga a
descartar una patología autosómica recesiva o multifac-
torial y la presencia de varones afectados en diferentes
generaciones relacionados por rama materna orientan
hacia un problema recesivo ligado al X.
La elaboración del árbol es importante para un ade-
cuado análisis del mismo y de esa forma tratar de esta-
blecer la etiología del cuadro con objeto de valorar los
riesgos y opciones reproductivas que se puedan plan-
tear. A continuación se mencionan algunos datos claves
en el pedigrí que orientan a un patrón de herencia
(figuras 4A-F):
a) Cromosómico:
• Multimalformaciones con retraso en el desarrollo físi-
co y mental.
• Retraso mental en particular con otras dismorfias.
• Alteraciones de la diferenciación sexual (hipogonadismo,
ambigüedad de genitales, amenorrea, ginecomastia).
• Trastornos reproductivos (esterilidad/infertilidad,
abortos de repetición, óbitos, mortinatos).
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86 Genética clínica
Hombre Portadora de carácter recesivo
ligado al X
Mujer
Sexo no especificado
Afectados
Embarazo
Caso índice, propositus (-ta)
Consultante Óbito
semanas
Aborto espontáneo, afectado
(sexo, semanas) Número de individos
Interrupción gestación
Fallecido (a) Gemelos dicigotos
Apareamiento
Pareja separada
Gemelos monocigotos
Consanguinidad
Descendencia
Heterocigotos
a) b)
Sin descendencia Adopción
a) por decisión
b) infertilidad
I
II
Generaciones en números romanos
Individuos en números arábigos
1 2
1 2
E
3 2 4
Portadores presintomáticos
Figura 1. Simbología del árbol genealógico.
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Anexo I 87
Donador de esperma
Embarazo con esperma de la pareja pero con óvulo de donadora
Embarazo con gametos de una pareja y útero subrogado
a) b)
Embarazo con esperma de la pareja y
óvulo y útero de 
 a) mujer no emparentada
 b) hermana de la esposa
Adopción programada con donadores de gametos
D D
D
S
D D
D D
Figura 2. Simbología del árbol genealógico en reproducción asistida.
• Femenina con talla baja aún sin estigmas de síndrome
de Turner.
b) Autosómico dominante (figura 4A).
• Transmisión vertical de generación a generación.
• Ambos sexos afectados.
• Transmisión de varón a varón.
• Riesgo habitual de transmisión del 50%.
• Excepciones: mutación de novo, no penetrancia (figu-
ra 4B).
c) Autosómico recesivo (figura 4C).
• Transmisión horizontal.
• Ambos sexos afectados.
• Mayor frecuencia de consanguinidad.
• Por lo general ambos padres sanos con riesgo de recu-
rrencia de 25%.
d) Recesivo ligado al X (figura 4D).
• Por lo general sólo varones afectados, emparentados
por rama materna.
• No hay transmisión de varón a varón, sólo a través de
mujeres.
• Todas las hijas de un varón afectado serán porta-
doras.
• El 50% de los hijos de una portadora estarán afec-
tados.
e) Dominante ligado al X (figura 4E).
• Mayor afectación en varones, inclusive mortalidad.
• Si es mortal, múltiples abortos masculinos y sólo
mujeres afectadas.
• Si no es letal, el varón afectado transmite el gen a
todas sus hijas.
• No hay transmisión de varón a varón.
• La mujer afectada transmite el gen al 50% de su des-
cendencia.
f) Multifactorial.
• Saltos generacionales.
• No hay patrón definido de herencia. ©
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88 Genética clínica
GRADO DE 
PARENTESCO EJEMPLOS 
PRIMER GRADO
Padres-hijos
Hermanos
1/2
SEGUNDO GRADO
Tio-sobrino
Abuelo-nieto
Medios hermanos
1/4
Dobles primos hermanos
TERCER GRADO
Primos hermanos 1/8
Medio tío-sobrina
CUARTO GRADO
Tío-sobrina con un 
salto generacional
1/16
 GENES 
COMPARTIDOS
Figura 3. Proporción de genes compartidos en diferentes grados de parentesco.
• Mayor riesgo en relación a número de afectados, con-
sanguinidad, severidad, parentesco cercano y sexo con
menor frecuencia de afectación.
g) Mitocondrial (figura AI-4F).
• Transmisión sólo vía materna.
• Ambos sexos afectados.
• Expresividad muy variable.
Existen otras situaciones que pueden complicar el análi-
sis como son:
• Familia pequeña, ya que ante un cuadro clínico