Resumo Completo de Genética Clínica

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Índice: 
1. Padrões hereditários em genética humana..................................................................................................pg 2 
2. Anomalias congênitas....................................................................................................................................pg 3 
3. Padrões não clássicos de herança.................................................................................................................pg 5 
4. Hemoglobinopatias........................................................................................................................................pg 6 
5. Determinação e Diferenciação sexual humana...........................................................................................pg 9 
6. Farmacogenética e Farmacogenômica.......................................................................................................pg 12 
7. Genética do câncer.......................................................................................................................................pg 14 
8. Oncogenética................................................................................................................................................pg 20 
9. Tratamento das doenças genéticas.............................................................................................................pg 23 
10. Aconselhamentos genético...........................................................................................................................pg 27 
Genética Clínica
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Padrões hereditários em genética humana 
 
Tipos de mutações: os principais tipos de mutações ocorrem com uma duplicação ou deleção de um gene inteiro (CNV, 
comuns, boa parte não patogênica), pode ocorrer também uma ruptura de um gene (não ocorre a produção do transcrito, 
RNAm completo), as mutações podem afetar a transcrição de um gene intacto (região regulatória), podem afetar o 
splicing (abolindo ou criando um novo sítios de splicing), causar um erro de tradução (erro na matriz de leitura, deleção 
de exons, nonsense) e causar substituição de aminoácidos (missense). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Anomalias congênitas 
 
Uma anomalia é toda alteração que seja de função ou estrutura do desenvolvimento fetal, decorrente de fatores 
originados antes do nascimento, mesmo quando não for aparente no recém-nascido e só manifestar mais tarde (OPAS). 
Os componentes genéticos não são os únicos que influenciam nas más formações, alimentação, atividades diárias, 
fatores ambientais e multifatorial também se relacionam a essas anomalias, no entanto, em 50% das anomalias, não é 
possível determinar as causas. Nem toda doença genética é hereditária, mas o inverso é verdadeiro. Mutações ocorridas 
em células somáticas por exemplo, não vão ser passado para os descendentes por não ter ocorrido nas células 
germinativas. 
 
As anomalias afetam cerca de 1-3% dos nascimentos, 7% dessas crianças vão manifestar os problemas mais tarde (atraso 
do desenvolvimento, problemas de aprendizados). Essas anomalias são uma das principais causas de mortalidade e 
morbidade neonatal, sendo responsáveis por 20% das mortes infantis, e 10% das admissões nas UTIneo, correspondendo 
a 30% dos óbitos. Das internações pediátricas, metade tem componente genético associado. A incidência dessas 
anomalias é parecida para o mundo todo. No entanto, o controle de saneamento básico e outras necessidades básicas 
tem alguma relação com a redução das anomalias. 
 
As alterações morfológicas ou anatômicas exibem manifestações clínicas muito diversificadas, desde dismorfias leves 
altamente prevalentes na população, até defeitos complexos de órgãos ou mais raros. 
A classificação dessas anomalias são classificadas em menores ou maiores, com relação a morbidade/repercussão clínica. 
As maiores apresentam alguma implicação clínica, necessitando de uma intervenção. As menores são relativamente 
frequentes na população, não acarretando em problemas na população, acometem facilmente face e mãos, a presença de 
mais de 3 anomalias pode indicar a existência de uma anomalia maior, a incidência também varia em função da raça. 
Ex: alterações dos verticilos, plagiocefalia, occipital plano, suturas proeminentes, epicanto, hipotelorismo, 
hipertelorismo, base nasal achatada, microtia, hemangioma, polimastia, polidactilia, ponte nasal baixa, e diversas outras 
alterações. 
- Com relação a orelha, para verificar se está em normalidade é preciso verificar se há um conduto auditivo para audição, 
também é preciso investigar possíveis alterações renais, se as orelhas são proporcionais uma a outra, causadas 
normalmente por diabetes gestacionais 
- Prega palmar única forma-se entre 2º e 5º mês de gestação e dependo do movimento do feto, é muito comum na 
síndrome de Down, e também está mais presente em chineses (quase 17%) e caucasianos (4%). 
 
É importante analisar anomalias congênitas menores para poder definir um quadro sindrômico. Uma síndrome é um 
quadro associado a algumas características presentes em comum. 
 
A classificação quanto a nomenclatura é em isoladas, quando há a presença de apenas uma anormalidade (sobretudo de 
anomalias menores) ou associadas, quando temos mais de duas anomalias, esses casos levam a uma necessidade de 
investigação, quando se tem 3 anomalias presentes no indivíduo, a chance dele apresentar uma anomalia maior é de 
20%. Quando isso ocorre, a investigação deve focar em fazer um ecocardiograma, raio x, tomografia computadorizada 
de crânio, ultrassom TF do a dome total e vias urinárias. 
 
As anomalias congênitas maiores podem estar isoladas ou associadas a síndromes, trazem consequências clínica ou 
estética para o portador, tem incidência de 2% nos recém-nascidos, necessitando em alguns casos investigações mais 
apuradas, pois podem deixar sequelas e aumentar as chances de mortalidade. Ex: trigonocefalia, luxação congênita de 
quadril, graus de fendas labiais (associados ao tabagismo durante a gestação), holoprosencefalia (apresenta causas 
genéticas, mas é difícil achar as mutações envolvidas), agnatia associada a otocefalia. Essas anomalias aparecem mais 
precocemente durante o desenvolvimento do embrião, o primeiro trimestre se torna o maior período de incidência das 
malformações, principalmente pelo fato de ser o momento de maior desenvolvimento dos órgãos. 
Há três formas de erros na morfogênese que podem causar uma anomalia. No primeiro caso, ocorre uma mal-formação 
pela fato de os códigos genéticos já terem vindo com defeitos, num segundo caso, ocorre uma disrupção, no qual a 
informação genética está correta, mas durante o desenvolvimento isso é quebrado, a deformação ocorre quando a 
informação genética não está alterada, mas uma causa mecânica causa essa deformação. 
 
Tipos de problemas na morfogênese: 
- Anomalias na formação dos tecidos: pode ser uma malformação única, com sequência malformativa, ou múltipla 
com síndromes de malformação. Nesse caso, o processo do desenvolvimento é anormal, com possíveis causas genéticas 
(genes mutantes, teratógenos, estocástico). São exemplos as anomalias maiores e menores. A prescrição de ácido fólico 
é responsável pela redução de 70% dos casos de defeito neural. 
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Sequência malformativa decorre de um único erro na embriogênese que passa a apresentar um efeito cascata. Por 
exemplo: a sequência do oligohidramnio (sequência de Potter), se refere a aparência física de um feto ou recém nascido 
causada pela oligodramnia in útero, as causas para isso são doenças renais que reduzem a saída da urina para o líquido, 
pode ser também por uma obstrução urinária baixa, isso causa pé torto congênito, hipoplasia pulmonar, anomalias 
cranianas. Outra sequência é sequência de Pierre Robin, nesse caso a existência de uma micrognatia causa glossoptose 
(língua pequena e inserida mais atrás), causando obstrução de vias respiratórios,fusão de palato e outros sinais 
síndromes. 
Síndrome é um padrão de anomalias associadas que se admite ser patogenicamente relacionadas, sem representar uma 
sequência ou defeito de campo politópico, o termo doença é frequentemente utilizado quando predomina a consideração 
causar, normalmente é de etiologia conhecida, apresentando componentes genéticos e ambiental. A síndrome de Down 
apresenta sinais característicos que se apresentam em todas as raças. A síndrome de Willians, é causada por uma deleção 
de uma região do cromossomo 7 que leva a uma ponte nasal afundada, inchaço ao redor dos olhos, epicanto palpebral, 
íris estrelada, filtrum longo, dentes pequenos e espaçados, boca grande, lábios inferior carnado e queixo pequeno. Outra 
síndrome é a Cornélia de Lange, são crianças com deficiência intelectual, de braquiocefalia, hipertrofia de cílios e 
sobrancelhas, com sinofre, mão e pé pequeno, sindactilia, implantação baixa de orelha, hirsutismo, 5 genes diferentes 
podem causar esse quadro clínico. A síndrome de Apert decorre de um fechamento de crânio precoce, hipoplasia de 
face média, sindactilia das mãos e pés, causadas por um defeito no gene FGFR2. No síndrome de Waardenburg temos 
uma perda auditiva, albinismo imparcial, como uma mecha branca na parte da frente da cabeça, olhos de cor diferente, 
podem apresentar alterações neurológicas ou estruturais e também pode ser provocada por genes diferentes. 
- Disrupção: o processo de desenvolvimento é normal porém é interrompido, normalmente por processos externos como 
acidentes vascular, bridas amnióticas, embriopatias medicamentosas (taliodomida). É um defeito morfológico de um 
órgão, ou região m que pode comprometer as funções dele. Alguns exemplos desses defeitos são a onfalocele, 
gastrosquise, síndrome de brida amniótica, sirenomelia, hidranencefalia. Durante o fechamento do embrião, pode 
ocorrer uma gastrosquise ou onfalocele, no primeiro caso, o intestino fica em contato direto com o meio externo, no 
segundo, uma membrana passa a envolver o intestino. 
O principal causador de efeito teratogênico é o álcool, que leva a síndrome alcoólica fetal (SAF), aqui no Brasil são 50 
mil crianças que nascem por ano, essas crianças apresentam uma deficiência intelectual, microcefalia, pregas epicanticas, 
ponte nasal baixa, anomalias nas orelhas, nariz curto, queixo fino, lábio superior fino, filtrum pouco visível, bochechas 
planas, fissura palpebral curta. O uso do álcool também vai afetar diversas áreas no cérebro 
- Deformação: o processo de desenvolvimento é normal, mas forças mecânicas ou trauma alteram a estrutura, gestações 
múltiplas, postura irregular, acidentes podem causar, isso raramente compromete os órgãos internos, e são assimétricas 
nas estruturas externas, quando for bilateral, normalmente ocorreu problemas genéticos. Exemplos de deformidades são 
- Associação: é a ocorrência não casual de duas ou mais anomalias em dois ou mais indivíduos cuja ligação entre as 
anormalidades... Existem algumas formas de determinar a associação, usando a associação VACTERL, caso uma 
criança apresente 3 desses sinais, defeitos vertebrais, atresia renal, anomalias cardíacas, fístula traqueo-esofágica, atresia 
de esôfago, anomalias renais, anomalias de membros. Outra associação é a de CHARGE, presença de coloboma de íris, 
cardiopatia conotruncal, atresia de coanas, atraso no desenvolvimento pós natal, anomalias gênito-urinárias, anomalias 
de ouvido e orelhas , fenda labial palatina, essa síndrome decorre de uma alteração no gene CHD7. Outra associação é 
a de MURCS, nesse caso ocorre aplasia dos dutos Mullerianos, aplasia renal, displasia cervicotorácica, anomalia dos 
somitos. 
 
As ferramentas usadas para a procura e identificação de malformações são sites com bases de dados, como por exemplo 
o March of Dimes, Safe Fetus, Serviço de Investigação Agentes Teratogênicos. 
As condutas necessárias para o médico é fazer uma avaliação clínica completa, revisar histórico familiar, estudar nem 
os diagnósticos, exames de imagem e laboratoriais, seguimento clínico e aconselhamento genético, fornecer referências 
de organização e apoio e no caso de óbito buscar nas autópsia uma analise patológica especifica, documentar o caso e 
oferecer a oportunidade de ver e segurar o bebê. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Padrões não-clássicos de herança 
 
Imprinting genômico: existe um número de genes no genoma humana que é expresso de apenas uma cópia ou alelo de 
um gene. Essa expressão monoalélica é baseada na origem parental (paternal/materna). Por exemplo, se em determinado 
gene o alelo com origem paterna é expresso, o de origem materna estará silenciado nas células somáticas. No imprinting 
genômico a escolha do alelo a ser silenciado é não aleatória, sendo determinada unicamente pela origem parental. O 
imprinting é um processo normal que envolve a introdução de marcas epigenéticas para o mecanismo de silenciamento 
alélico. O silenciamento do alelo “imprintado” ocorre através da metilação do DNA. Os genes de imprinting são 
sensíveis a sinais do ambiente. 
 
O gene imprintado sempre manterá seu padrão, ou seja, se o gene A tem imprinting paterno, em condições normais, o 
gene sempre manterá o imprinting paterno, em todos os humanos. O imprinting ocorre durante a gametogênese, antes 
da fertilização, e marca determinados alelos/genes como sendo de origem materna e paterna. Após a concepção, o 
imprinting de origem parental é mantido em todos os tecidos somáticos do embrião e persiste no pós-natal até a vida 
adulta. Esse é um fator crítico para viabilidade do embrião. 
 
Quando um indivíduo recebe um gene em que o de origem paterna é o imprintado, este vai desenvolver todos os tecidos 
de forma imprintado, no entanto, durante a gametogênese, esse imprinting é apagado e os genes sofrem uma restauração, 
caso esse indivíduo se desenvolva para o sexo feminino, esse gene vai ser silenciado, caso ele se desenvolva para o sexo 
masculina, o gene então vai ser imprintado. 
 
Quando um gene silenciado sofre mutação na linhagem germinativa isso não gera necessariamente um problema, vai 
depender da onde ocorreu a mutação e qual a origem do gene. Por exemplo, num gene imprintado de origem materna, 
quando a linhagem paterna for ser formada, todos os genes do gameta a ser formado vão estar inativos, mesmo que um 
deles sofra mutação, isso não vai gerar problemas para a prole, uma vez que esses genes não vão estar expressos, no 
entanto, caso a linhagem materna sofra mutação em um dos alelos, isso vai gerar uma chance de 50% de passe o gene 
mutado para os filhos. 
Esse processo vai gerar então um padrão de herança não clássico, pois, nesse caso, caso um gene mutado e silenciado 
de origem paterna seja passado para a prole, e este indivíduo seja do sexo feminino, quando ele for realizar a 
gametogênese, esse gene mutado que estava silenciado passa ser ativado, ocorrendo a chance do mutado ser transmitido 
adiante, deixando um padrão não clássico. 
 
Dissomia uniparental (UPD): ocorre quando ambos cromossomos de um par de homólogos é herdado de um mesmo 
genitor. Esse processo pode ocorrer através do resgate da trissomia ou resgate da monossomia, por exemplo, durante a 
fecundação, quando um gameta apresenta os dois alelos ao invés de um, quando ele se fecundar com o outro, o zigoto 
formado vai apresentar então uma trissomia, no entanto, a célula apresenta mecanismos de reparo, eliminando um dos 
cromossomos de forma aleatória, ocorrendo uma chance de 2/3 do indivíduo se apresentar normal (pois há dois 
cromossomos duplicados de mesma origem parental) ou 1/3 dele desenvolver a UPD, quando eliminar o cromossomo 
originado do gameta normal. 
 
Doenças imprinting: quando ocorre deleção no cromossomo 15q11-13 pode causar duas diferentes síndromes, 
dependendo da origem parental do cromossomo 15 que sofre a deleção, pode gerar então a síndrome de Prader-Wili, 
quando o gene de origem paterna sofrer deleção, ou a de Angelman, quando o gene da origem materna forsilenciado. 
A síndrome de Prader-Willi ocorre em 1/10.000-30.000 pessoas, nesse caso ocorre deleção do gene SNPRN do alelo 
paternal enquanto recebe... 
O diagnóstico molecular pode ser feito por meio do FISH, aCGH e análise de metilação do DNA por meio da PCR 
específica da região metilada (mãe... 
 
Expansão de trinucleotídeos: algumas doenças genéticas se manifestam em idades mais precoces e/ou exibem uma 
expressão antecipação (procurar – prova) 
 
Herança mitocondrial: decorre de mutações mitocondriais (mtDNA), nesse caso, o indivíduo afetado são de ambos os 
sexos, mas apenas as mulheres transmitem as características, as doenças relacionadas à essa herança são aquelas que 
afetam mais o SNC e o tecido muscular. Um pequeno, porém significativo, número de doenças pode ser causado por 
mutações no DNA mitocondrial, essas doenças exibem modos característicos de herança e um alto grau de variabilidade 
fenotípica. As doenças mitocondriais são clinicamente heterogêneas, podendo ocorrer em qualquer idade e se 
manifestam com uma ampla gama de sintomas. 
Taxa de mutação é 10x a taxa de mutação do nuclear, pois falta mecanismos de reparo para o mtDNA... 
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Hemoglobinopatias 
 
São um grupo de doenças monogênica mais comum no mundo. São descritas 
mais de 1000 mutações, e cerca de 5% da população mundial é portadora de 
genes para distúrbios de hemoglobina clinicamente importantes. A patologia 
molecular é a mais bem conhecida, foram elucidados os processos evolutivos 
tanto no nível molecular como no nível populacional. Forneceram modelos 
para ação gênica durante o desenvolvimento. 
 
Modelo de doenças molecular: uma mutação leva a uma formação de uma 
proteína alterada e de função anormal que acarreta em uma doença. 
 
Anemia falciforme: foi descrita pela primeira vez em 1910 por Herrick, em 1922, devido ao formato desenvolvido pela 
hemoglobina, ela passou a ser denominada como é feita hoje, em 1923 descobriu-se o caráter hereditário dela, o traço 
falciforme das hemoglobinas podem ser detectados por eletroforese, e em 1956 foi descoberto o aminoácido trocado 
envolvido no processo, o Glu por Val 
 
Estrutura das hemoglobinas: é a principal proteína das hemácias, transporta o O2, é uma das primeiras estruturas 
proteicas decifradas, os genes da globina foram os primeiros a serem clonados. Ela é formada por uma estrutura 
quaternária (tetrâmera) formado por 2 moléculas de α-globina e 2 moléculas de β-globina mais um grupo prostético 
Heme, que contém o ferro que fornece a coloração vermelha para o sangue. 
 
Os genes para formação da α-globina estão presentes no cromossomo 16, já os genes para formação da β-globina estão 
no cromossomo 11. Uma hemácia normal vai conter as hemoglobinas A, que apresentam esse tetrâmero. No entanto, 
2% dessas hemoglobinas são do tipo HbA2, pois um segundo gene codifica a estrutura β-globina, gerando um segundo 
tipo de hemoglobina. 
O cromossomo 11 e 16 tem que trabalhar em sincronia para formação da estrutura da hemoglobina, no entanto, os genes 
do cromossomo 16, que vão formar a estrutura α, trabalham em maior quantidade, portanto, cada gene da α-globina 
deve produzir metade da quantidade de proteína que o gene da β-globina, isso faz com que a produção de subunidades 
de proteínas seja igual. Além disso, os cromossomos apresentam ainda pseudogenes, que não apresentam atividade para 
formação da das globinas atualmente, mas que no passado elas tiveram uma provável função. 
Ocorre a talassemia quando um gene da globina falha e a produção das subunidades de globina ficam em desequilíbrio. 
 
Ontogenia das hemoglobinas: apresenta três períodos, umas fase embrionária, fetal e pós-natal. Conforme essas fases 
vão passando, é exigido da hemoglobina uma intensidade de atuação diferente das outras. 
No processo evolutivo, foi observado a separação das hemoglobinas das mioglobinas, e então, as hemoglobinas se 
separaram em cadeias β e α. 
 
O oxigênio é transportado pela hemoglobina do sangue materno através da placenta, com o nascimento o oxigênio passa 
a ser captado pelos pulmões. Assim, há diferentes hemoglobinas adequada à vida intra e extra uterina: HbE, presente no 
primeiro mês de vida intra-uterina, o HbF, presente até o oitavo mês de vida fetal e que começa a diminuir sua quantidade 
dando lugar a HbA, quando nascemos, 10% das nossas Hb são do tipo A, e que vai gradualmente aumentando até o 
sexto mês, se tornando 97% de todas as Hb. 
Para que essa mudança ocorra, diferentes genes vão estar ativados ao longo desses períodos, no período embrionário os 
genes ξ ε vão estar ativos, formando a HbE, no período fetal, os genes α e γ vão estar ativos, formando a HbF, e no 
período do indivíduo adulto, temos a 
ativação dos genes α e β para formar o HbA 
e os genes α e δ para formar a HbA2. 
 
O local da produção dessas hemoglobinas 
também muda ao longo desses períodos, no 
período embrionária temos a formação das 
hemoglobinas no saco vitelínico, no período 
fetal, a eritropoese ocorre pelo fígado e 
então na vida pós-natal ocorre a formação 
delas na medula óssea. 
 
As mutações que envolvem o gene da β-
globina vão apresentar consequência só 
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pós-natal, pois só então eles passam a ser expressos, caso uma mutação ocorra no gene da α, as consequências serão 
tanto pré quanto pós-natal. 
 
O controle da expressão certa desses genes nos períodos correspondentes ocorre devido a região controladora do locus, 
LCR, uma região que codifica proteínas, interagindo com os promotores dos genes para que eles vão se expressando ao 
longo do desenvolvimento, isso ocorre por meio de difusão. No começo da vida, os genes que estão mais expressos são 
aqueles que estão mais próximos da região LCR, ao longo do desenvolvimento, eles vão começar a atuar cada vez mais 
distantes nas regiões cromossômicas. 
O LCR é importante então para a regulação de todos os genes das globinas, quanto à quantidade e época de expressão, 
se utilizando de dois mecanismos, promovendo um domínio de cromatina aberta que contém motivos de ligação com 
vários fatores de transcrição, e atuando como um super intensificador de transcrição doe genes do agrupamento. 
 
Tipos de hemoglobinopatias: 
- Variantes estruturais: alteram o polipeptídios, normalmente por mutação de ponto, e essas alterações podem ocorrer 
em qualquer uma das cadeias polipeptídicas, temos descritas mais de 400 hemoglobinas anormais descritas e 50% destas 
tem um caso significativo clínico. Essas alterações são causadoras de anemia hemolítica (ex: anemia falciforme), 
apresenta um transporte de O2 alterado e há um fenótipo de talassemia. 
Os defeitos em genes deformam as moléculas de hemoglobina que ficam instáveis ou adquirem estrutura mais rígidas 
causando um maior destruição de hemácias e que resultam em anemia, como a anemia falciforme. 
 
A anemia falciforme é provocada pela troca de uma base presente na cadeia beta de códon número 6 na segunda posição, 
essa mutação não apresenta heterogeneidade, ocorre a troca do aminoácido, de ácido glutâmico para valina, essa 
hemoglobina consegue se polimerizar com mais facilidade, ficando mais rígidas, deformando a parede da hemácias , 
causando esse aspecto de foice. Essa hemoglobina é do tipo falcêmica ou siclêmica, HbS. Com a liberação do oxigênio, 
os polímeros de hemoglobina formados causam deformidade nas hemácias, pois o oxigênio impede a polimerização, 
bloqueando o fluxo das células e interrompendo a entrega de O2, as hemácias falcêmicas podem causar obstrução 
vascular, acarretando hipóxia, crises falcêmicas doloridas e infarto de vários tecidos, como os ossos, baços, rins e 
pulmões. 
 
As primeiras manifestações ocorrem nos primeiros dois anos de vida, é caracterizada por anemia hemolítica, pois essas 
hemácias falcêmicas vão ser mais destruídas pelo baço, não dando tempo de suprir a produção pela medula óssea, a 
partir disso podem ocorrer episódios de crise hemolítica, esplenomegalia, icterícia, propensão a infecções e efeitos 
deletériosda vaso oclusão. Esses indivíduos morrem por volta da quarta ou quinta década de vida, em decorrência de 
infecções, anemia profunda, bloqueio da artéria pulmonar e crise blastocística por agente infeccioso. O tratamento ainda 
não foi identificado e não há nenhuma terapia que reverta esse quadro. 
 
A anemia falciforme só é expressa clinicamente se o indivíduo for homozigoto recessivo, caso o indivíduos tenha uma 
heterogeneidade, ele vai ter tanto a produção de HbA quanto HbS, apesar desse indivíduo apresentar menos problemas 
do que os clinicamente afetados, ele ainda pode desenvolver certas condições em determinados momentos, como aqueles 
indivíduos que vivem em altas altitudes, que podem ter maiores problemas pelo ar rarefeito. 
Essa anemia está muito relacionado aos ambientes com malária, os indivíduos que forem HbA HbA, ele tem maiores 
chances de morrer por malária, os indivíduos HbS/HbS morrem da anemia, mas os indivíduos HbA/HbF tem maiores 
chances de sobrevida nessas regiões, isso acontece por que o plasmodiun se multiplica melhor na HbA, uma vez que o 
HbF fica pouco tempo na circulação e é logo destruído. Isso acabou selecionando os indivíduos heterozigotos, 
aumentando a chance de nascerem indivíduos com o a anemia falciforme. 
 
Outros tipos de hemoglobinopatias de variante estrutural é a hemoglobina Lepore, não decorrente de uma mutação, mas 
decorre de um crossing-over desigual, levando a uma síntese de globinas em quantidades diferentes. 
 
- Talassemias: As talassemias são justamente esse desequilíbrio de síntese de cadeias das globinas, é um grupo 
heterogêneo de doenças muito frequente. A mutação leva a uma diminuição no nível de síntese da cadeia α ou β, essa 
distorção das cadeias em excesso lesam a membrana, destruindo as hemácias. Muitas vezes, há alelos de ambos tipos 
de talassemias no mesmo indivíduo. Essa doença é de alta frequência na região do Mediterrâneo. 
 
As α-Talassemias afetam a hemoglobina fetal e adulta (doenças intra-uterina e pós-natal), ocorre uma diminuição na 
síntese da α-globina, gerando um tetrâmero β4 e um tetrâmero γ4, ambos incapazes de liberar o oxigênio para os tecidos. 
Essa talassemia é mais comum de ocorrer por meio de delações dos genes da α-globina (crossing-over desigual). 
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Os sinais clínicos vão aparecer em indivíduos que apresentarem alterações de 3 ou 4 genes da α, aqueles que 
apresentarem menos alterações que essas, o portador vai ser assintomáticos ou com apenas uma talassemia menor e leve, 
os que apresentam alterações nas 4 regiões eles morrem ainda no período fetal. 
 
As β-talassemias ocorrem no período pós-natal, ocorre uma menor síntese da β-globina, levam a uma precipitação de 
cadeias α em excesso, lesam a membrana das hemácias e formam os corpúsculos de Heinz na hemácias. Indivíduos que 
apresentarem os 2 alelos para β-talassemia são chamados de talassemia major, aqueles que apresentarem apenas um 
alelo vão ter a talassemia minor, clinicamente benigna, e de leve anemia. 
A talassemia major tem suas primeiras manifestações ainda nos lactentes, ocorre uma anemia hemolítica intensa, atraso 
de crescimento, hepatoesplenomegalia e expansão da medula óssea causadora de alterações esqueléticas evidentes (face 
talassêmica), os ossos zigomáticos são proeminentes, e ocorre expansão da cavidade medular dos ossos do crânio e face. 
A β-talassemia apresenta uma grande variabilidade genética, são diversas mutações que podem gerar ela. 
O teste é feito analisando a quantidade de hemácias, o teste molecular para avaliar a região mutada é por paneis de 
sequenciamento. 
 
- Síndrome da Persistência Hereditária da hemoglobina fetal: ocorre por conta de uma mutação ou mecanismo 
epigenéticos na região do LCR, essa alteração do LCR acaba mantendo o funcionamento dele e portanto a síntese da 
HbF, o que é benigna sem gerar problemas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Determinação e diferenciação sexual 
 
O sexo é determinado no momento em que somos concebidos, mas esse indivíduo ainda tem que passar por todo um 
processo de diferenciação para culminar em um indivíduo com sexo biológico feminino ou masculino. O feto é 
sexualmente indiferenciado, até a décima quinta semana de gestação 
 
O gênero do sexo pode ser avaliado em três critérios, um cromossômico (genético), um gonadal e um somático 
(fenotípico). A determinação é determinada pela diferenciação gonadal, enquanto que a diferenciação é um processo 
conduzido pela atividade da gônada diferenciada. 
 
Base cromossômica da determinação sexual: o óvulo, que sempre vai apresentar o cromossomo X, e o espermatozoide, 
que pode tanto apresentar o cromossomo X ou Y, uma vez que ocorrer a fecundação, teremos um indivíduo do sexo 
feminino ou masculino. É o espermatozoide quem vai determinar essa diferenciação, pois, toda vez que temos um sinal 
do cromossomo Y, o diferenciamento segue para as características do indivíduo masculino, independente das anomalias 
cromossômicas (XXY por exemplo), e na falta dele, ocorre sempre o desenvolvimento feminino, portanto, o Y é o 
responsável por garantir a formação das características masculinas. 
 
Cromossomo Y: é acrocêntrico, tem uma origem comum com o X, é geneticamente inerte, apresenta uma 
heterocromatina Yq não codificante, apresenta poucos genes, sendo que alguns tem homologia com o X e tem sua 
expressão principalmente nos testículos. 
Cromossomo X: apresenta semelhança com um autossomo e apresenta um menor número de genes do que o esperado. 
Apesar de serem diferentes, para que ocorra o pareamento na meiose eles precisam de uma região em comum, que 
apresenta um grupo de genes homólogos nos dois cromossomos, essa região é chamada de pseudo-autossômica, e se 
encontram no braço curto de cada cromossomo, isso permite que ocorra o crossing-over entre eles. 
 
Embriologia do sistema reprodutivo: uma vez que temos a presença do cromossomo Y, vai ocorrer uma atuação na 
gônada, ainda rudimentar e bipotencial, que tem uma estrutura de córtex e medula, na presença do cromossomo Y, a 
parte da medula vai se desenvolver, e se diferencia formando os testículos. Essa estrutura testicular apresenta as células 
de Leydig, que vão secretar a testosterona, e as células de Sertoli, que secretam o HAM (anti-mülleriano). Sem o 
cromossomo Y, a região cortical da gônada se desenvolve, formando um ovário que secreta o estradiol, desenvolvendo 
os folículos ovarianos. 
Embriologia do sistema urogenital: com a presença do cromossomo Y e o desenvolvimento do testículo, vão se 
desenvolver também os órgãos internos masculinos, a partir dos dutos de Wolff, que origina os ductos deferentes, 
epidídimo, glândula prostática e vesícula seminal. Sem o cromossomo Y, os dutos de Müller se desenvolvem, e assim, 
temos o amadurecimento do terço superior da vagina, útero, ovário e tubas uterinas. 
É importante lembrar que ainda no primeiro estágio, o indivíduo apresenta tanto dutos de Müller quanto de Wolff, 
presentes de forma bilateral, no entanto, as gônodas de um lado não interferem no desenvolvimento do outro, 
necessitando que os dois lados atuem da mesma forma. 
 
Desenvolvimento da genitália externa: com a presença do hormônio masculino e de receptores celulares para esse 
hormônio e potencializadores do hormônio masculino, teremos o desenvolvimento da genitália masculina, o tubérculo 
genital vai originar a glande peniana, as pregas lábio-escrotais vai originar o corpo do pênis (corpo cavernoso, uretra) 
e vai preparar o escroto, para que as gônadas que estão na região abdominal desçam para o escroto. Sem hormônios 
masculinas, essas mesmas estruturas seguem o caminho da genitália feminino, o tubérculo genital forma o clitóris, as 
pregas lábio-escrotais não se fecham, formando os pequenos e grandes lábios e a abertura da vagina (terço inferior). 
 
O cromossomo Y tem o gene SRY, que tem uma expressão local e temporal, ele vai atuar na gônada garantindo a 
formação do testículo, que vai produzir oHAM (hormônio anti-mülleriano) e a testosterona (para formação da célula 
de Leydig, outros hormônios vão ter que atuar sobre ela, como o hCG e LH), a testosterona estimula os ductos de Wolff 
formando os vasos deferentes, epidídimo e vesícula seminal, além disso, a testosterona estimula a produção da 5αDHT 
(testosterona de maior intensidade), um hormônio de atuação muito mais prolongado do que a testosterona, o que vai 
atuar sobre seio urogenital formando a uretra, no tubérculo genital para formar a glande peniana, nas pregas genitais que 
forma a coluna peniana e na saliência lábios-escrotais para formar o escroto. 
Sem o cromossomo Y, a gônada vira ovário, e os ductos de Müller se desenvolvem originando as tubas, o útero e o terço 
superior da vagina, enquanto que os ductos de Wolff se regridem, e sem o estímulo da 5αDHT, temos o desenvolvimento 
do seio urogenital que vai originar a parte inferior da vagina, o tubérculo genital vai formar o clitóris, as pregas genitais 
originam os pequenos lábios e as saliências labio-escrotais originam grandes lábios. 
 
	 10	
O cromossomo Y apresenta apenas uma pequena parte de relevância, presente na parte superior do cromossomo, que é 
esse gene SRY, presente no braço curo. 
Alterações dos cromossomos sexuais: por meios dessa anomalias a gente conseguiu notar que certas síndromes 
acometem sempre um só sexo, indicando essa função do cromossomo Y no processo de diferenciação sexual. 
- Síndrome de Turner (45,X): os indivíduos são sempre femininos, pelo fato de não haver o cromossomo Y. Na verdade, 
essa síndrome também pode se apresentar em indivíduos com 46 cromossomos X e Y, mas esse Y cromossomo é um 
isocromossomo, com dois braços longos, e assim não apresenta a região do gene SRY. 
- Síndrome de Klinefelter (47,XXY): os indivíduos são sempre masculinos. 
 
No entanto, é importante notar que que essas síndromes podem decorrer sem se ter uma presença completa de um 
cromossomo. No caso de ocorrer um isocromossomo Y que apresenta dois braços longos, dessa maneira, o gene SRY 
não estará presente, e assim o indivíduo passa a expressar o Turner. 
Para que ocorra o pareamento de maneira adequada, ambos cromossomos precisam apresentar um região pseudo-
autossômica, para que o crossing over seja normal. Caso o pareamento entre os cromossomo X e Y seja desigual, o SRY 
pode migrar para o cromossomo X. Caso o indivíduo originado acabe herdando o cromossomo Y, por este cromossomo 
não apresenta o SRY, ele vai se desenvolver como mulher (46, XY com fenótipo Turner like), da mesma maneira, caso 
ele herde o X com o SRY, ele vai ser um indivíduo masculino (46, XX), nesse caso, esse homem será estéril, pois a 
meiose masculina é feita pelos genes presentes no cromossomo Y, ele não vai apresentar mosaicismo, apesar de que um 
dos cromossomos X se desliguem, o gene SRY não se inativa, vai ser um indivíduo basicamente normal, mas estéril. 
 
O gene SRY (sex determining region of the Y) está localizado então na região pseudo-autossômica e codifica a proteína 
testículo-específico, na crista gonadal e testículo do adulto, a expressão do Sry ocorre imediatamente antes da formação 
do testículo. Em experimentos realizados em camundongos, foi observado que, mesmo quando tínhamos um embrião 
de uma fêmea XX, ao ser adicionado o gene SRY, ainda no início do desenvolvimento, essa fêmea se desenvolvia com 
as características. 
Esse gene é bem pequeno, e apresenta uma conservação, em quase todas as espécies esses genes são muito parecidos. 
Formam uma proteína de 204 aminoácidos. 
 
Anomalias de desenvolvimento sexual: 
- Síndrome de Turner: normalmente o seu cariótipo é 45, X, mas que pode decorrer de um mosaicismo (45, X/46, XY) 
ou de uma aberração estrutural por del(Xp), i(Xq) ou r(X ou Y). O fenótipo característico, com baixa estatura, mal 
desenvolvimento das estruturas sexuais secundárias, tórax alargada, amenorréia e disgenesia gonadal. 
- Síndrome de Klinefelter: 47,XXY. Esses cromossomos vão causar uma ginecomastia, distribuição de gordura 
diferenciada, testículos atróficos e de alta estatura. 
Outras anomalias como síndrome do triplo X, com 47, XXY, ou no hermafroditismo verdadeiro que pode apresentar 
mosaicismo e quimeras com 46,XX/46,XY e também em aberrações estruturais do cromossomo Y. 
 
Distúrbios no desenvolvimento gonadal (DDS) 
- Disgenesia gonadal com aberração cromossômica: podemos ter a deleção de Xq, t (X com autos) e região X crítica. 
Na disgenesia gonadal mista podemos ter um mosaicismo 45,X/46,XY. 
A gônada normal deve ser capaz de gerar gametas, a gônada disgenética em fita, ocorre quando não o desenvolvimento 
e a diferenciação dessa gônada em sexuais, apresenta um tecido fibroso, sem função hormonal, sem gametogênese e 
sem estrutura que permitam caracteriza-la como ovário ou testículos. Nesse caso, ocorre em indivíduos de fenótipo 
feminino com síndrome de Turner, ou com 46,XY com mutações do SRY ou em 46, XX (mutação autossômica 
recessiva). 
Já quando ocorre alguma diferenciação, podemos ter um testículo disgenético, nesse caso, o testículo também não vai 
apresentar gametogênese, mas apresenta um tecido fibrótico, hialinizado e com deficiência no papel hormonal. Nesse 
caso, houve um estímulo cromossômico para se desenvolver o testículo, mas que não se completou, pode ocorrer em 
indivíduos com fenótipo masculino ou ambíguo, homens XX, síndrome de Klinefelter, pode ser uma disgenesia gonadal 
parcial, com mutações em genes da diferenciação testicular (NR5A1), ou mista, com 45,X/46,XY. 
O homem XX apresenta um fenótipo masculino, semelhante ao da síndrome de Klinefelter (exceto em estatura), 80% 
apresenta o SRY (Xp, Yp) e em outros casos, pode haver uma ausência de SRY, apesar de não sabermos os mecanismos 
que fazem isso ocorrer. Os homens XX com essa ausência de SRY podem apresentar uma hipospádia, isto é, quando o 
pênis não apresenta um fechamento por completo. 
No caso da disgenesia gonadal XY, os indíviduos são fenotipicamente mulheres, mas com cariótipo XY, apresenta a 
gônada em fita, na maioria dos casos, esses indivíduos apresentam um SRY inalterada, 10% apresenta mutação do SRY 
e mais raramente, podem não ter o SRY (translocação ou deleção do Yp). 
Na disgenesia gonadal mista ocorre o desenvolvimento de um testículo disgenético de um lado e gônada vestigial ou 
ausente do outro. Ocorre uma persistência dos derivados Müllerianos, apresenta graus variados dessa ambiguidade 
	 11	
genital, com risco aumentado de ocorrer tumores gonadais. Decorre de um mosaicismo (45X/46,XY), pode apresentar 
uma genitália ambígua, assimétrica, gônada palpável e discreta clitoromegalia. 
- Hermafroditismo: é uma DDS ovotesticular, é um indivíduo que apresenta gônada diferenciada bipotencial, podendo 
produzir tanto óvulos quanto espermatozóide. Esse indivíduo pode ser fértil. Nesse caso, um dos lados pode apresentar 
ovário e outro testículo, ou os dois lados apresentar as duas gônadas. Em cerca de 90% desses indivíduos sÃo. 46,XX, 
a maioria não apresenta SRY, mas alguns apresentam o SRY com translocação Xp,Yp. Em10% dos casos são pessoas 
com 46,XY. Pode haver também aqueles com 46,XX/46,XY ou 46,XX/47,XXY. O hermafroditismo verdadeiro são 
aqueles que apresentam testículo e ovário, podendo ter uma genitália ambígua ou não, os hermafroditas que 
apresentarem apenas uma genitália externa ambígua, não será um hermafroditismo. 
 
Envolvimento de outros genes (autonômicos ou ligados ao X) na determinação sexual: o gene SRY é regulado por 
diversos genes e regula diversos outros, quando algum desses compostos está deficiente, pode causar esses problemas. 
É um sistema extremamente complexo que envolve inúmeros genes e substâncias. 
 
Anomalias na determinação do sexo fenotípico: 
- ADS da síntese de andrógenos: ocorre a partir de um defeito na síntese de certos hormônios como a testosterona, 5-
alfa-DHT e outros hormônios andrógenos, os receptores celulares podem não conseguir perceber eles, gerando uma 
síndrome da insensibilidade androgênica.- Pseudo-hermafroditismo masculino: nesse caso ele apresenta um defeito nos ductos internos e/ou na genitália 
externa. Nesse caso, pode decorrer de uma falha na produção da testosterona, defeito no metabolismo da testosterona, 
insensibilidade androgênica, síndrome da persistência dos ductos de Müllerianos, por falto do HAM, nesse caso pode 
ter uma mutação no gene do receptor androgênico. Um outro tipo de pseudo-hermafroditismo masculino ocorre por 
conta da falta da enzima que produz a 5-alfa-DHT, assim, não haverá o desenvolvimento da genitália masculina, mas 
durante a puberdade, ele começa a responder a própria testosterona, engrossa a voz, fornece a libido masculina a um 
indivíduo com genitália feminina. Na síndrome de persistência dos ductos de Müller, por conta da falta dos HAS, ocorre 
o desenvolvimento interno dos ductos internos, esse homem é fenotipicamente normal, mas apresenta essas estruturas 
internas preservadas 
- Pseudo-hermafroditismo feminino: em que ele apresenta ovários mas. Com uma virilização da genitália externa. 
Normalmente decorre de uma influência hormonal, pode decorrer de uma hiperplasia da adrenal congênita, dessa 
maneira a enzima 21-hidroxilase sofre uma mutação, por influência androgênica materna, por meio de administração de 
hormônios androgênicos e progestágenos, por fim, pode decorrer de neoplasias virilizantes do feto. Na síndrome de 
Rokitansky, por exemplo, a mulher não desenvolve o útero. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 12	
Farmacogenética e farmacogenômica 
 
Medicina personalizada: adaptação do tratamento médico às características individuais de cada paciente. A abordagem 
se baseia em informações científicas que mostram como base molecular e o perfil genético de uma pessoa a torna 
suscetível a certas doenças. Essas mesmas pesquisas estão aumentando nossa capacidade de prever quais tratamentos 
médicos serão seguros e eficazes para cada paciente e quais não são, evitando que ocorra efeitos colaterais, expondo a 
pessoa a menor toxicidade, evitando reações adversas e melhorando o diagnóstico. 
 
Existe aquele tratamento tradicional, para todos os pacientes, mas caso quisermos ter um tratamento personalizado 
devemos buscar os biomarcadores para fornecer uma terapia individual para cada um. O uso de medicamentos estão 
relacionado às reações adversas às drogas e são a quinta maior causa de morte nos EUA, para que tenhamos um uso 
racional dos medicamentos, deve ser dado em doses adequadas, por um período adequado e no menor custo para o 
indivíduo e comunidade (evitando internações). 
Observamos que um mesmo medicamento sendo utilizado em pacientes diferentes, mas com mesmo sintomas, vão 
acabar tendo efeitos diferentes para cada um. Ao se utilizar a dosagem recomendada, o medicamento vai ser eficaz para 
a maioria, mas uma parte não terá efeito e para outros vai ocorrer prejuízo ao invés de benefício. 
 
Fatores que determinam a resposta ao 
medicamento: uma parte da dose 
administrada vai ser absorvido, gerando 
uma determinada concentração plasmática, 
para atuar por uma determinada 
concentração no sítio de ação, gerando 
efeitos farmacológicos, podendo gerar 
tanto uma resposta eficaz ou tóxica. Além 
disso, a droga no plasma vai acabar sendo 
distribuída para os tecidos e então 
metabolizada para eliminação ou excreção. 
O efeito farmacocinético é aquilo que o 
corpo faz com o medicamento, absorção, 
distribuição, metabolismo e eliminação, já 
o efeito farmacodinâmico é aquilo o que o 
medicamento faz com o corpo, as proteínas 
alvos e os mensageiros “downstream”. 
A resposta diferencial que pode ser gerada 
por um medicamento decorre do acaso que 
é a variabilidade individual, depende da 
etnia, idade, se a pessoa é gestante, os 
fatores genéticos, doenças prévias, interações com outras drogas. Esses fatores genéticos são decorrentes do 
polimorfismo, que pode ser de base única ou número de cópias, SNP. 
 
A farmacogenética/farmacogenômica pode identificar os fatores genéticos que explicam a variabilidade individual na 
resposta ao medicamento. A variação genética afeta a terapia medicamentosa de duas maneiras, afetando a 
farmacocinética (biodisponibilidade) e a farmacodinâmica (mecanismo de ação), a maior parte da resposta ao 
medicamentos é poligênica. Para alguns medicamentos, porém, pode haver uma resposta monogênica. 
 
Biomarcadores farmacogenômicos: 
- enzimas de biotransformação: afetam a concentração plasmática do medicamento (farmacocinética). 
A enzima citocromo P450 age em substratos endógenos (colesterol, esteroides, ácidos graxos) e em exógenos 
(medicamentos, aditivos dos alimentos, toxinas ambiente). Nos humanos, as enzimas codificadas pelos genes da família 
CYP450 presentes nos hepatócitos, atuam de moda a modificar esses compostos, aumentando a sua solubilidade e 
facilitando a sua excreção, além disso, alguns medicamentos (pró-fármacos) precisam ser metabolizados pelas CYPs 
para só então se tornarem ativos. Esses processos afetam (facilitando ou dificultando) os níveis sanguíneos dos fármacos. 
Portanto, a variação no gene que codifica as enzimas CYP450 tem impacto na resposta ao medicamento. A CYP é um 
grupo de genes, e apresentam famílias, subfamilías, variantes e sub-variantares descritos, e portanto, é altamente 
polimórfica, por conta de SNVs, variação no número de cópias e genes híbridos. 
 
Categorias para metabolizadores de medicamente: existem os ultra-rápidos, eficientes/extensivos, intermediários e 
os lentos/pobres. Cada indivíduo se encaixa em uma categoria para o metabolismo de um determinado medicamento. 
	 13	
Para muitos medicamentos, a ação de um CYP450 é iniciar o processo de desintoxicação através de uma série de reações 
que tornam o fármaco menos ativos e mais fácil de ser excretado. Outros fármacos são do tipo pró-fármacos (inativos) 
em si, cuja conversão em um metabólito ativo pelo CYP450 é necessária para o efeito terapêutico. O impacto de cada 
tipo de metabolizador na resposta ao medicamento depende do papel que a enzima exerce no metabolismo da droga 
específico em questão. 
Por exemplo, a metabolização rápida de um fármaco, faz com que ele seja eliminada rapidamente, não deixando tempo 
suficiente para que a droga consiga atuar, necessitando de uma dose maior para atingir o limite terapêutico. Já com uma 
metabolização lenta, o fármaco permanecerá por mais tempo, gerando efeitos colaterais e intoxicação, uma vez que se 
acumula, portanto, o ideal é diminuir a dose ou escolher outro medicamento para que seja metabolizado por outra CYP. 
Quando for um pró-fármaco, e o indivíduo for do tipo metabolizador rápido, esse pró-fármaco vai ser transformado em 
fármaco, rapidamente, estando associado a uma exposição aumentada a droga, podendo levar a reações adversas. 
Quando o pró-fármaco for fornecido para um metabolizador lento, esse medicamente não vai ter efeito terapêutico 
desejado, porque teve baixa ativação da droga. 
 
Alvos terapêuticos (receptores, enzimas, proteínas): depende da concentração intracelular e não plasmática. Um 
exemplo é o medicamento varfarina (anticoagulante), esse medicamento inibe a epóxido redutase, que participa na 
formação de fatores coagulantes, se temos um polimorfismo que aumenta muito a ação dessa redutase, teremos que usar 
muito mais varfarina para conseguir o efeito anticoagulante, além disso, a varfarina vai ter que acabar sendo 
metabolizada pela CYP, que nesse caso apresenta um efeito lento, e que portanto é importante administrar a varfarina 
em menor quantidade. 
 
Reações medicamentosas adversas: 75-80% dos eventos adversos são toxicidade previsíveis (overdose, doença 
hepática ou renal e internações medicamentosas). Do restante, 25-50% apresentam reações de hipersensibilidade 
(anafilaxia, arritmia cardíacas, hipotensão acentuada e outros). 50-75% apresentam manifestações com grande dano à 
pele e mucosas conhecidos como a síndrome de Steven-Johnson (aparecimento de bolhas dolorosas em todo o corpo do 
indivíduo)e Necrólise Epidérmica Tóxica, essa última é mais grave, mas que são reações imunes geneticamente 
determinadas. 
 
O medicamento Abacavir é um fármaco administrado em portadores de HIV, cuja interaçãoo medicamentosa não é 
farmacocinética, pois não há um gene envolvido em sua metabolização, e nem farmacodinâmica, pois não se refere a 
enzimas ou proteínas. Essa interação está aparte, ela é uma resposta imunológica geneticamente programada. Algumas 
pessoas que possuem o alelo HLA-B tem risco de 50% das doenças citadas acima. 
 
Testes farmacogenéticos: Para aquelas pessoas que apresentam esse polimorfismo, e portanto tem uma possibilidade 
de gerar uma reação adversa, devemos realizar testes farmacogenéticos para se conhecer o genótipo do paciente, 
devendo cobrir vários genes e alelos. Para isso, podemos realizar Sanger ou PCR, quando quisermos descobrir se há um 
alelo mutado, se quisermos saber o genoma do paciente e quais fármacos não se deve usar, podemos escolher fazer um 
chip, painel. 
 
Etnia e farmacogenética: a etnia é um importante fator que deve ser levado em consideração na relação medicamentosa. 
5-10% dos caucasianos e entre 1-4% dos indivíduos da maioria dos grupos étnicos são considerados metabolizadores 
com atividade enzimática reduzida e sofrem o risco de se intoxicarem. Além disso, 1-7% dos caucasianos e acima de 
20% da população do leste europeu são metabolizadores ultra-rápidos e não atingem a concentração terapêutica da droga 
no plasma sob o mesmo tratamento. 
Um medicamento pode possuir uma maior chance de causar reações adversas em certas etnias. No Brasil, contudo, por 
conta da forte miscigenação, é muito difícil relacionar um indivíduo com os traços físicos de uma raça. 
 
Em resumo, devemos buscar em uma população de indivíduos aqueles que devem ser separados da população em geral, 
para que possam receber um tratamento personalizado em coerência com sua genética. Assim, os medicamentos deverão 
ser mais específicos, provocando menos efeitos colaterais ao mesmo tempo que apresente uma resposta mais eficiente. 
Ao mesmo tempo, é importante notar que o fator genético não explica toda a variabilidade na resposta aos medicamentos. 
A resposta aos medicamentos é um fenótipo complexo, um processo que envolve vários fatores. Além da genética, 
fatores como o peso, idade, sexo, função renal, função hepática, hábitos alimentares, alcoolismo e tabagismo podem 
afetar o como uma droga é processada e os efeitos que ela vai apresentar. 
 
 
 
 
 
	 14	
Genética do câncer 
 
O câncer é uma doença genética das células somáticas, independente se a ocorrência for de forma esporádica ou 
hereditária. A carcinogênese sempre se inicia com danos no DNA, normalmente por causas esporádicas, como por 
mutações ou alterações epigenéticas . O DNA somático mutado envolve um grupo de células que sofreram a mutação 
após a fase de desenvolvimento, o DNA mutado germinativo corresponde a um material genético mutado e herdado que, 
em tese, essa mutação se encontra presente em todo o organismo. 
O câncer pode se apresentar em qualquer tecido, apesar de que apresenta uma maior incidência em tecidos específicos. 
No caso do homem, o câncer de próstata apresenta 29,2% de todos os casos de câncer que ocorre nos homens, enquanto 
que nas mulheres, o câncer de mama representa 29,7%. 
 
O câncer é caracterizado como uma doença de vida pós-reprodutiva, multifatorial (fatores genéticos, poligênico e 
ambientais) e comum na população. Existem mecanismos comuns para origem e progressão do câncer, contudo, em 
certos casos, os mecanismos são específicos para certos tecidos. 
As mutações podem ocorrer no gene, no promotor, nos genes de microRNA específicos desses genes e nas regiões 
regulatórias. Qualquer alteração desse tipo pode acarretar em uma alteração no produto gênico. 
 
Controle do crescimento e divisões celulares: as células apresentam uma identidade fenotípica (se é um fibroblasto, 
hepatócito, neurônio e outros), sendo determinado pelo grupo de genes que é expresso neste tipo celular, dependendo 
da epigenética. Cada tipo celular possui seu programa de controle genético para o controle de crescimento, divisão e 
morte (apoptose). 
 
As células normais possuem sinais celulares para o controle do ciclo celular, temos o controle para o crescimento/mitose, 
e o controle de parada desse crescimento e da morte celular, tudo isso é regulado por genes. 
Na mitose celular, durante a intérfase em G1, 
momento em que a célula passa a maior parte de 
seu tempo, ela consegue expressar proteínas, 
organelas, exercendo suas funções 
biossintéticas. Depois dessa fase, se houver um 
estímulo de crescimento para ela começar a 
crescer e se dividir, ela entra na fase S, ocorrendo 
a síntese do DNA (duplicação, passando de 2n 
para 4n). Uma vez que essa fase termina, ela 
entra em G2, crescendo de tamanho, 
expressando os microtúbulos, expressando 
proteínas para a condensação dos cromossomo 
para a mitose. Uma vez que essa última fase se 
concluiu, a célula entra na mitose para sua 
divisão. 
 
Ao longo dessas fases, a célula passa por 
“checkpoints”, garantindo que o ciclo celular se 
dê de forma correta. No final da fase de G1, nós 
temos um ponto de checagem, em que a célula 
verifica se o tamanho dela está de acordo, se há 
os nutrientes necessários, se há fatores de 
crescimento e se há dano no DNA. Caso tudo 
esteja de acordo, uma proteína, chamada de 
quinase dependente de ciclina (CDK), presente 
no núcleo da célula vai precisar ser ativada antes, 
por meio de ciclinas específicas presentes em 
determinadas fases do ciclo celular. A ciclina 
G1/S, consegue permitir que a célula siga o seu ciclo celular, quando essa ciclina se liga à CDK, esta passa a fosforilar 
outras enzimas e a célula recebe sinalizações indicando que pode seguir o seu crescimento para a fase S. 
No entanto, quando houver algum dano no DNA, a proteína p53, presente no núcleo da célula, passa a ser expressa em 
maior quantidade, isso também ocorre em situações de estresse. Essa proteína consegue ativar fatores de transcrição 
para outros genes, se ligando a uma região promotora de um gene que forma a inibidora de CDK, impedindo que a 
célula continue sua divisão, além disso, a p53 também se liga na região promotora, ativando as enzimas para o reparo 
do DNA, impedindo que esse erro se propague. Caso o reparo não seja possível, essa proteína vai induzir a apoptose. 
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O checkpoint também ocorre no final da fase G2, checando se todo o DNA foi replicado sem erro, se os microtúbulos 
estão corretos e se o tamanho está adequado, sendo que o p53 também atua nessa fase da mesma forma que no processo 
anterior. Durante a mitose, também haverá o checkpoint, que vai verificar se os cromossomos estão alinhados no fuso 
mitótico. Todo esse processo para garantir que as células filhas se mantenham com o DNA íntegro. 
 
As células do corpo são programadas para se desenvolver, crescer, se diferenciar (quando for célula tronco) e morrer 
em resposta a um complexo sistema de sinais bioquímicos genéticos. Em condições normais as células apresentam um 
equilíbrio entre a proliferação, crescimento e mitose e a senescência, morte celular e apoptose. 
No câncer, ocorre um desequilíbrio dessa 
balança, havendo um aumento nos sinais de 
proliferação e crescimento e uma diminuição 
dos fatores de controle do ciclo celular, morte 
celular e senescência. O câncer é resultado de 
um surgimento de um clone de células livres 
dessas limitações de programação e de 
desenvolvimento, sendo capazes de uma 
proliferação anormal. Esse descontrole ocorre 
em determinadas vias, principalmente 
aquelas que envolvem os fatores de apoptose, 
de transcrição, de crescimento e de checagem, 
tudo isso dependendo da interferência 
genômica e epigenômica. 
 
Carcinogênese: quando o DNA sofre 
mutações em vias pró-crescimento ou em vias 
anti-crescimento, seja por erros durante a 
replicação, por agentes químicos, físicos, 
mecânicos, por vírus ou bactérias,e essa 
mutação não for corrigida, esse erro é passado 
para as células filhas. Com o acúmulo dessas 
mutações, as células podem ser levadas a 
sofrerem divisões sucessivas e 
descontroladas, dando início às neoplasias, 
que podem ser hiperplasias, tumores 
benignos ou malignos (câncer). Qualquer 
mutação que envolve as vias de controle do 
DNA, do controle epigenômico e da 
expressão gênica, podem acarretar nessas 
neoplasias. 
 
O processo da propagação do câncer se dá em múltiplos passos. Por exemplo, quando uma célula epitelial sofrer uma 
mutação, e ocorrer uma ativação sustentada das vias de proliferação, as células filhas que recebem essa mesma mutação 
ganham uma vantagem de crescimento, dessa forma, elas passam a crescer mais que as células vizinhas, levando à 
hiperplasia. Essas células da hiperplasia podem sofrer mais uma mutação, dando origem às displasias, que não sofrem 
apoptose, e começam a perder a sua identidade (alguns genes passam a ser ligados e outros desligados), dessa forma, 
essas células sofrem um acúmulo de mutações podendo sofrer uma terceira modificação. Após muitos anos, 20 a 30 
anos, teremos um aglomerados de células tumorais, algumas com poucas mutações, outras já com acúmulos de mutações, 
	 16	
gerando essa perda de identidade celular, com potencial para invadir a membrana basal e sofrer metástase (malignização), 
mas ainda assim, enquanto não invadir a membrana basal, o câncer é chamado de in situ e/ou localizado. Quando as 
células sofrerem mais uma modificação, elas podem adquirir a capacidade de invadir a membrana basal, dando origem 
ao câncer invasivo, com fatores para invasão celular e metástases. 
Esse acúmulo de mutações acarretam nessa perda de identidade celular, dessa maneira, a célula passa a adquirir a 
capacidade tronco. Quanto mais indiferenciada a célula tumoral, mais agressivo o câncer. O que diferencia um câncer 
de um tumor benigno é a sua capacidade de invadir tecidos, o câncer in situ, apesar de ainda não ter invadido outros 
tecidos, ele já apresenta célula com esse potencial. 
 
Dentro dessas mutações que acabam acarretando no desenvolvimento do câncer podemos ter o tipo mutações “drivers”, 
que são aquelas que acarretam no desenvolvimento do câncer em si, e as mutações “passengers”, não causam o câncer 
mas acompanham as mutações driver. O câncer é uma massa de células heterogênea com diversas características 
moleculares diferentes umas das outras, para a maioria dos cânceres sólidos (não envolvendo a leucemia), cerca de 3 a 
7 genes precisam ser mutados (drivers) para que tenhamos a origem e o desenvolvimento do câncer, ao mesmo tempo, 
de 25-75 genes sofrem mutações “passengers”. 
 
Expansão clonal: diz respeito ao fato de que 
uma célula mutada pode passar a mutação para 
suas células filhas que poderão sofrer novas 
mutações e passar, então, as duas mutações 
para as suas células filhas (novos clones), que 
poderão sofrer novas e assim por diante. Dando 
origem a diferentes linhagens de células com 
acúmulos de mutações. 
Dessa forma, o câncer é uma doença 
essencialmente genética, e que, apenas uma 
mutação de um gene não leva ao 
desenvolvimento do câncer, sendo necessário 
desmantelar muitos dos elementos dos 
controles celulares. Vários genes precisam 
estar mutados. Mutações adquiridas ao longo 
do tempo, de forma sequencial, nas células somáticas que se acumulam acabam por levar ao tumor Portanto, uma 
mutação não leva ao câncer, mas uma mutação no gene driver aumenta o risco de ocorrer o processo tumoral. 
 
Capacidades essenciais do câncer – 
Hallmarks os Cancer: apesar das 
mutações levarem ao 
desenvolvimento do câncer, não é 
qualquer mutação acontecendo em 
qualquer gene, mas sim, aquelas que 
ocorrem em posições especiais que 
acabam levando a essa transformação 
tumoral. Como fatores essenciais para 
o câncer se desenvolver, temos que ter 
uma auto-suficiência em sinais de 
crescimento, insensibilidade aos 
sinais de anti-crescimento, invasão 
tecidual e metástase, potencial 
replicativo ilimitado, angiogêneses 
sustentada e evasão da apoptose. Se 
um câncer se desenvolveu é porque as 
células superaram os mecanismos de 
defesa do organismo. 
 
Ao passo que a célula normal evolui 
progressivamente para um estado 
neoplásico, ela vai adquirindo essas capacidades biológicas através de mutações e epimutações nos genes que, agora 
alterados, garantem essas capacidades. A sucessão das aquisições dessas capacidades e o processo de várias etapas da 
patogênese do tumor humano poderiam ser racionalizadas pela necessidade das células cancerígenas adquirirem as 
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características que lhes permitam torna-se tumorigênicas e, finalmente, malignas. A aquisição de cada capacidade 
significa superar um mecanismo regulador separado, ou uma linha de defesa do organismo. Compatíveis com essa 
proposta, os estudos clássicos de incidência de cânceres epiteliais comuns sugeriram que era necessário de 3 a 7 eventos 
(driver mutations) independentes para a geração de um tumor maligno. 
 
- Auto-suficiência em sinais de crescimento: os genes que garantem os sinais de crescimento estão agrupados em nos 
grupos de proto-oncogenes, quando eles sofrem uma mutação de ganho de função, eles passam a ser chamados de 
oncogenes. Um exemplo é o gene MYC, que é também um fator de transcrição, estando relacionado com o processo 
das divisões, quando ele estiver mutado ele se torna um oncogene. Um outro exemplo é o HER2, um receptor de 
membrana que responde aos fatores de crescimento, permitindo a liberação de sinais para que a células se prepare para 
a mitose, algumas mutações de ponto podem tornar esses receptores hiperativos, dessa maneira, mesmo sem fatores de 
crescimento, esse receptor pode enviar ainda as sinalizações intracelulares. 
Os fatores de crescimento são captados por receptores de outras células, mandando uma sinalização intracelular que 
permite a transcrição de fatores para a proliferação celular, os proto-oncogenes são todos esses genes formadores dos 
fatores das vias de crescimento que temos normalmente em nossas células, quando qualquer parte dessa via estiver em 
maior quantidade ou for super-ativado será em decorrência da formação dos oncogenes. 
A ativação do proto-oncogenes em oncogene envolve ganho de função, que pode ser obtido por diversas maneiras, 
como ocorrer por translocação ou transposição da região promotora por um novo promotor, por uma amplificação gênica 
e por uma mutação de ponto no promotor ou no próprio gene. 
 
- Insensibilidade aos sinais anti-crescimento: relacionados aos mecanismos de parada do ciclo celular quando houver 
um dano ao DNA. Essas proteínas, supressoras de tumores, acabam apresentando uma mutação causando uma perda de 
sua função, aumentando a chance do tumor se desenvolver. Os supressores de tumores são guardiões e cuidadores da 
célula, sua função é prevenir os erros no DNA durante a replicação, detectar esses erros, revenir a replicação do DNA 
danificado e iniciar a apoptose no caso de não reparação. Por exemplo, p53 (TP53), envolvido em enviar sinais 
intracelulares, que quando houver anormalidades ele consegue segurar a divisão e até mesmo disparar apoptose. Outra 
proteína supressora é o RB, que integra os sinais extracelulares e intracelulares, e decide se a célula deve continuar 
crescendo e dividindo. Uma outra molécula relacionada ao surgimento dos tumores é a BRCA1 mutada, relacionado 
com o câncer de mama. 
As mutações desses supressores é explicada pela hipótese dos dois Hits, que diz que, para que haja uma perda de função, 
a mutação deve ocorrer nos dois alelos, havendo dois cenários possíveis. Em um, o indivíduo já apresenta um alelo 
mutado de forma hereditária, dessa maneira se torna mais fácil para ele desenvolver a perda de função dessas proteínas 
quando ocorrer uma outra mutação no outro alelo. O outro cenário envolve uma pessoa sofrer duas mutações nos 
mesmos alelos na mesma célula, muito mais difícil de ocorrer. Essas mutações podem ser de ponto,deleção, por 
metilação do DNA no promotor e miRNAs com expressão alterada. 
 
- Evasão da apoptose: normalmente, stress celular dispara sinais para a apoptose, o tumor consegue resistir a esses 
sinais. Se houver alguma mutação que cause a perda de função dessas proteínas sinalizadoras, como a APC (controla a 
apoptose via BCL2) a apoptose não ocorre. 
 
- Potencial replicativo ilimitado: as células normais possuem número limitado de divisões (encurtamento do telômero 
– limite Hayflick), uma forma de senescência celular. A célula tumoral escapa desse controle por meio da ativação da 
enzima telomerase (adicionando segmentos ao telômero, reiniciando o potencial replicativo ilimitado). 
 
- Angiogênese sustentada: como os tecidos normais, os tumores necessitam de nutrientes e oxigênio e capacidade de 
eliminar os resíduos do metabolismo e dióxido de carbono. A angiogênese normal no adulto só ocorre durante o processo 
de reparação tecidual ou no ciclo reprodutivo feminino. No câncer, há controvérsias, mas em uma hipótese se pensa que 
as células do tumor secretam substâncias que promovem angiogênese (mutação?), uma outra hipótese é que esses fatores 
angiogênicos são uma resposta do organismo em direção ao tumor (hipóxia). O RAS e MYC são capazes de aumentar 
os fatores da angiogênese. 
 
- Ativação da invasão e metástase: a célula tumoral consegue induzir a quebra da matriz extra celular (MEC) e 
membrana basal, ocorrendo o desprendimento das células epiteliais que se tornam móveis. Alguns exemplos são as 
enzimas que degradam a MEC – MMPs, a perda da função da E-caderina (que garante a adesão das células epiteliais) 
ou ativação da N-caderina (células mesenquimais, fornecendo um fenótipo mais diferenciado da célula epitelial). 
 
Recentemente, duas novas capacidades foram adicionadas recentemente à aquisição dessas capacidades da célula 
tumoral, é possível através de duas características que as habilitam para esta aquisição. Esses mecanismos são 
desregulações do metabolismo energético celular e a capacidade de fugir do sistema imune. Além disso, as células 
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tumorais apresentam algumas características que as ajudam no ganho dessas capacidades, como a instabilidade do gene 
e mutação e os fatores pró-inflamatórios liberados pelas células. 
 
- Instabilidade genética: é uma das características chaves das células tumorais, é vista em nível cromossomal, 
sequência do DNA e nos fatores epigenéticos. Como a célula tumoral foi acumulando mutações necessárias à 
tumorigênese (instabilidade), elas passam a apresentar alto índice de mutações e aneuploidias. As primeiras mutações 
aumentam drasticamente a chance de mutações que aparecem mais tarde. O acúmulo de mutações pode ser acelerado 
com o comprometimento do sistema de vigilância (que normalmente monitora a integridade genômica responsável por 
levar as células danificadas geneticamente à senescência ou apoptose). 
 
Todos esses passos podem ser vistos durante o desenvolvimento do câncer. Os tumores malignos se desenvolvem ao 
longo dos estágios marcados pelo aumento de crescimento e pela perda de identidade celular. Os estágios mais precoces 
são os mais críticos, porque essas mutações devem causar instabilidade ou uma vantagem multiplicativa em uma célula 
relativamente normal que ainda tem intacta as suas defesas. 
 
Origem e progressão do câncer: o início do processo oncogênico se da por meio de ganho de funções pelos oncogenes 
e por perda de função pelos genes supressores de tumor, a mutação nesses genes promovem uma maior instabilidade 
em decorrência do aumento das mutações e alterações cromossômicas que se acumulam. 
 
Citogenética do câncer: em geral, as células tumorais tem cariótipo excessivamente anormais, com muitos ganhos, 
muitas perdas e muitos rearranjos. Tudo isso como resultado da alteração nos sistemas que cuidam da integridade 
cromossômica. Quando essas alterações forem em genes passengers, não temos problemas, no entanto, quando ocorrer 
em genes drivers temos o desenvolvimento e progressão do tumor. Por exemplo, a translocação pode agir como driver 
por ativar oncogenes, no caso da leucemia mielóide crônica temos a geração do chamado cromossomo Philadelphia – 
t(9;22), em que o proto-oncogene ABL localizado no 9q que vai para região do ponto de quebra do gene BCR em 22q, 
acarretando na formação de uma proteína quimérica que vai ter sua atividade aumentado, por ganho de função. 
 
Epigenética do câncer: Além disso, as alterações por epimutações também levam à alteração de expressão de 
determinados genes e que serão passadas para as células filhas. Em casos de uma hipermetilação dos supressores de 
tumor, esses genes não são expressos. Esse tipo de alteração epigenética é bastante comum, principalmente nos cânceres 
de cólon, gástrico e fígado. Quando ocorre hipometilação do DNA de forma generalizada aumenta a instabilidade 
genômica, esse processo ocorre em regiões de repetição, promotores não densos em CpG, íntrons e regiões intergênicas, 
ativando genes específicos como imprinting e miRNAs. 
Os microRNAs são pequenas moléculas de RNA que modulam a expressão gênica se ligando especificamente ao RNAm. 
Normalmente, eles tem função de repressão no gene alvo. Diferentes miRNA podem agir como oncogenes ou 
supressores de tumor. Da mesma forma como ocorre com os genes que codificam proteínas, a expressão de miRNAs 
está alterada nos tumores através de amplificações, deleções e mecanismos epigenéticos. Lembrando que, um único 
miRNA pode afetar a expressão de vários genes. E um mesmo gene pode controlar diversos miRNA. 
 
Heterogeneidade intratumoral: pode ser um problema para as terapias, pois podem conferir certa resistência aos 
quimioterápicos. As mutações drivers permitem que o câncer tenha a sua progressão e se espalhe, as mutações 
passengers não são relevantes para a progressão do tumor em si, mas acabam conferindo uma mudança da célula, 
causando essa heterogeneidade, dificultando o tratamento 
quimioterápico. No entanto, as mutações passengers podem servir 
como alvos terápicos. 
Temos dois modelos que propõem a iniciação e manutenção da 
massa tumoral. No modelo estocástico (aleatório) de câncer, quase 
todas as células no tumor tem a mesma habilidade de contribuir para 
a iniciação do crescimento. No modelo de célula tronco tumoral, 
apenas um grupo de células dentro da massa tumoral pode iniciar e 
manter o crescimento desse tumor, essas células são chamadas de 
células tronco tumorais. Os dois modelos têm sido usados para 
explicar o crescimento e progressão do tumor, o interesse no estudo 
desses dois modelos vem do fato de que há um acúmulo de 
evidências de que as células-tronco tumorais, ou células iniciadoras 
de tumor, são resistentes à quimioterapia e radioterapia 
convencional. Para as leucemias, o modelo das células tronco 
tumorais são aceitos, enquanto que para os tumores sólidos as 
pesquisas indicam o modelo das células tronco também. 
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Assinatura dos tumores: cada tipo de tumor, seja de pulmão ou de mama, apresentará um conjunto específico de genes 
mutados (driver genes), que serão comuns àquele tipo de tumor (assinaturas). Dentro de um mesmo tipo de câncer, pode 
haver assinaturas diferentes que irão se correlacionar com o tratamento específico e prognóstico, garantindo a 
individualização das terapias. 
Segundo um estudo publicado na Science, existem tecidos que 2/3 das variações do rico de câncer entre os tecidos pode 
ser explicado pela diferenciação no número de divisões das células-tronco (erros durante a replicação do DNA). 
 
Em resumo, o câncer pode ser causado por mutações que podem ser herdadas, induzidas por fatores ambientais e 
resultados de erros na replicação do DNA. Cada tipo de câncer terá uma contribuição maior de um desses três fatores 
mutacionais. Essas mutações que ocorrem devido ao erro na replicação do DNA parecem ser mais frequentes do que 
as induzidas pelo ambiente. Mas como câncer é resultado do acúmulo de mutações, a mutação que tem origem nofator 
ambiental também é importante para o desenvolvimento da doença. Dessa forma, existe uma grande fração de cânceres 
que pode ser prevenida com o controle de agentes ambientais. Mais estudos ainda são necessários para se medir o efeito 
do fator ambiental sobre os erros de replicação do DNA. 
 
Pensando no controle dos fatores ambientais em relação à prevenção do câncer, segundo um estudo publicado no Brasil, 
a incidência dos cânceres do trato respiratório e de cólon e reto poderiam ser reduzidas pela metade caso os cinco fatores 
de risco (tabagismo, consumo de álcool, excesso de peso, alimentação não saudável e falta de atividade física) fossem 
eliminados. 
 
O conhecimento da genética e da biologia molecular das células tumorais são importante para o entendimento dos 
mecanismos celulares normais, identificação dos genes envolvidos no câncer, desenvolvimento de terapias específicas, 
terapia gênica e epigenética, identificação de fatores de risco (SNPS) e diagnóstico precoce. 
 
Diagnóstico: temos a biópsia líquida, em que o exame de sangue busca fragmentos de DNA do tumor, havendo uma 
análise molecular do plasma, onde fragmentos de DNA do tumor circulam, a presença de uma mutação pode detectar a 
recidiva do câncer antes mesmo de o tumor se formar. Com a análise do DNA, o exame revela o risco de o câncer voltar 
e se há células cancerígenas resistentes. Além disso, a farmacogenética pode ajudar na previsão da eficácia e da 
toxicidade do tratamento, avaliando o tipo de tumor, mutação e o melhor tratamento para ele. As terapias epigenéticas 
obtiveram sucesso em tornar a epimutação reversível, usado para o tratamento de linfoma célula T e síndrome 
mielodisplásica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Oncogenética 
 
O câncer é uma doença de origem genética, provocada por mutações que vão alterar nosso material genético, fazendo 
com que as células tenham um comportamento diferente, que associados aos fatores ambientais, vão interagir com essa 
atividade gênica provocando a diferenciação e modificação da função celular. Essas mutações podem ser herdadas dos 
antepassados, fazendo parte do background genético, ou que, devido ao acaso, se acumulam ao longo da vida. Dessa 
maneira, essas mutações podem ser classificadas como somáticas ou germinativas. 
As mutações da linhagem germinativa nos acompanham desde o início, e todas as células do nosso organismo vão ser 
portadoras dessas mutações. As células somáticas são aquelas que vão ser originadas ao longo de nossa vida, dessa 
maneira, não temos ela distribuída de forma uniforme por todas as células, e dessa maneira, não pode ser transmitida 
para os descendentes. 
 
Para desenvolvermos o câncer, precisamos 
de um acúmulo de mutações, e então a célula 
sofre uma transformação, perdendo o 
controle de sua divisão celular, passando a 
se proliferar indefinidamente. Dessa forma, 
a diferença de um câncer esporádico e 
hereditário é que no hereditário, todas as 
células têm esse indício de que podem se 
tornar uma célula tumoral, enquanto que o 
esporádico as acumulações tem que ocorrer 
de forma aleatória, mas que se desenvolvam 
nas mesmas células, escapando dos sistemas 
de defesa do organismo, que vão se tornando 
mais fracos a medida que o indivíduo 
envelhece. Entre 5-10% dos tumores são do 
tipo hereditário, a maior parte é o esporádico. 
 
No câncer de mama, muito prevalente na população (1/12 mulheres vão o desenvolver), mas desses com câncer de 
mama, apenas 5% dos casos vão ser de origem hereditária/germinativa, o restante se desenvolveu por fatores somáticos 
e esporádicos. 
 
Os tumores esporádicos não apresentam 
um histórico familiar rico, a família 
apresenta poucos casos, e se originam, 
normalmente, na terceira idade e vida 
pós-reprodutiva, garantindo o acúmulo 
de mutações. No câncer hereditário, 
conseguimos observar vários indivíduos 
com o câncer na família, dessa forma 
temos um acúmulo de mutações 
desenvolvidas ao longo das gerações, o 
grau histológico das células são mais 
agressivos que os esporádicos, e a idade 
de manifestação é mais precoce, ainda na 
juventude. 
 
Alfred Knudson descobriu sobre a hipótese dos dois passos da carcinogênese, estudou bastante sobre os genes 
supressores de tumor, sendo que a perda de função de proteção celular fornecido por eles, está bastante relacionado ao 
desenvolvimento do câncer. Um dos tumores estudados foi o retinoblastoma, um tumor ocular provocado pela perda 
de função do gene RB1, quando o tumor é esporádico, conseguimos notar que poucos indivíduos são afetados, e 
acometem apenas um olho, e quando for hereditário, a incidência é muito grande em determinadas famílias, ainda em 
idades jovens, podendo acometer os dois olhos. Nessas famílias, todas as células da retina apresentam um passo (um 
alelo) para a carcinogênese, se tornando mais fácil para que essa célula sofram uma mutação do outro alelo do gene 
RB1, e dessa maneira, mais pessoas desenvolvem o tumor. 
Nas mutações herdadas, todas as células vão apresentar esse gene mutado, mas o desenvolvimento do câncer se dará em 
apenas alguns tecidos e não em todos, isso ocorre pois cada tecido apresenta a atuação de diferentes genes. O RB1 atua 
mais na retina do que nas células de mama ou de fígado. 
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Fatores de risco: os genes que estão associados a um risco de predisposição hereditária ao câncer, determinam o 
aparecimento de câncer em idades precoce (abaixo de 50 anos), as famílias nesse caso apresenta vários indivíduos que 
apresentam tumores, além disso, as observações histológicas indicam lesões precursoras mais agressivas e definidas, o 
acometimento é multifocal ou bilateral (se desenvolve nas duas mamas, nos dois olhos), apresentam mais de um tumor 
primário (tumor de adrenal quando criança, depois de alguns anos passa a ter leucemia, e mais alguns desenvolve o 
tumor de mama). 
 
Na clínica, para avaliarmos se é realmente uma síndrome de predisposição hereditária ao câncer, precisamos realizar 
uma anamnese detalhada, exame físico e construção de um heredograma, que deve apresentar, no mínimo, até três 
gerações, deve-se perguntar sobre evidências diagnóstica e detalhes, comprovantes médicos, consanguinidade e origem 
étnica, a exposição ambiental, hábitos e sua duração (tabaco/álcool), sobre algumas dietas (rica em sal, carne vermelha). 
A etnia é importante pois em algumas temos mais incidentes de tumores que outros. Judeus Ashkenazi, descendentes 
de noruegueses, holandeses, islandeses, afro-americanos, hispânicos, orientais e brancos não-hispânicos. 
 
Classificação do câncer quanto ao componente hereditário: As síndromes de predisposição hereditária ao câncer, 
mais raro (5-10%), atribuem um risco elevado de alguns tipos de tumores. Em algumas famílias, apesar de apresentar 
uma incidência elevado de câncer nela, não é possível estabelecer uma relação genética, chamado de agrupamentos 
familiares de câncer (20-30%), podendo estar associados a fatores ambientais e genético. Por fim, temos os tumores 
esporádicos, de origem mais tardia, estando associados aos tumores mais prevalentes da população (70%). 
 
Na síndrome de predisposição hereditária, relativamente raras, geralmente de etiologia monogênica e representam em 
média 5-10% das ocorrências no câncer da população em geral. Nos agrupamentos familiares de câncer, não temos um 
padrão definido de herança, apresenta alta frequência de tumores múltiplos, em idade precoce, e tendo como etiologia 
os fatores ambientais e genéticos (polimorfismo modificadores de risco). Dessa forma, é fundamental pegarmos a 
história familiar desses indivíduos, e o quanto antes conseguirmos estabelecer essa relação, podemos identificar mais 
precocemente. 
Mas nem sempre a nossa investigação consegue elucidar esses fatores, por conta dos fatores de confusão, grande parte 
das famílias hoje são pequenas, tendo uma dificuldade de confirmação da história familial (laudos médios, indivíduos 
adotados e outros), em alguns casos pode ocorrer mutações de