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Profesora de 64 años HTA hace 9 años, El Tratamiento tratamiento regular (Lisinopril 20 mg/d), de la desde hace 1 mes, cefalea, tinnitus Hipertensión PA 170/80 mmHg. Arterial Debo cambiar de Rp? NO ES CUESTION DE SUERTE USAMEDIC USAMEDIC TRATAMIENTO de la HIPERTENSION ARTERIAL FISIOPATOLOGIA CLASICO NUEVO ENFOQUE ALTERACIONES ALTERACIONES = GC X RVP HEMODINAMICAS DE BIOLOGIA VASCULAR REDUCIR LA DISMINUIR PRESION MORBI- ARTERIAL MORTALIDAD PRESION USAMEDIC ARTERIAL USAMEDICFISIOPATOLOGIA FISIOPATOLOGIA = GC X RVP PRESION ARTERIAL VOLUMEN FRECUENCIA DINAMICO HIPER EYECCION CARDIACA FUNCIONAL TROFIA GC X RVP PRECARGA ENDOTELIO ACTIVIDAD ADRENERGICA Estrés HIPERTENSION SISTEMA ARTERIAL RENINA ANGIOTEN USAMEDIC Genético Retención de Adquirido Sodio Renal FISIOPATOLOGIA Tratamiento de la Hipertensión Sisto-Diastólica Sin Otras Complicaciones TARGET 60 a Genetico Retención de Adquirido RAA CHEP Hypertension CANADA Sodio RenalTratamiento de la Hipertensión Sisto-Diastólica Sin Otras Complicaciones DIURETICOS TARGET 20 y/o PAd > 10 mmHg del objetivo Son los antihipertensivos más antiguos Thiazide ACEI ARB Long-acting Beta- Actúan en el riñón en diferentes niveles diuretic CCB blocker* 30% Son los fármacos menos costosos en HTA CONSIDERAR Terapia Dual No Adherencia 70% Reducen la mortalidad , el stroke y las HTA secundaria Estilo de Vida complicaciones cardiovasculares de la HTA Interacción Droga Triple Cuadruple No indicada como en >60 a Terapia CHEP Hypertension CANADA USAMEDIC Túbulo renal Túbulo TIAZIDAS Diuréticos distal CORTEZA Arteriol Elimina el 5 10% del Na aferent filtrado Ahorradores Unión cortico- Tiazidas De asa medular de K MEDULA Glomérulo Cor ANTAG. col ALDOST Elimina Hidroclorotiazida Furosemida EspironolactonaMecanismo de Acción Mecanismo de acción de los Inhiben el Simportador de Diuréticos (compitiendo por el sitio de union del CI) Diuréticos resistencia periférica Bloquean la Reabsorción del Na Presión en el Tubo Contorneado Distal Vasodilatación Arterial Reducción del Pérdida de Sal y Agua rendimiento cardíaco Reducción del Disminuye el Volumen Plasmático volúmen plasmático Aumento de la diuresis y la natriuresis Reducción de la Presión Arterial Inhibición de la absorción de Nay Cl en el túbulo renal USAMEDIC USAMEDIC Efectos adversos de los Diuréticos DIURETICOS: Mecanismo de Acción Efecto agudo: Disminuye la Volemia Hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia. Disminuye la precarga Intolerancia a los carbohidratos Efecto Crónico: efecto a nivel de la pared arterial, ocasionando INDAPAMIDA USAMEDIC USAMEDICCuándo usar los diuréticos? SIMPATICOLITICOS CUANDO SI: CUANDO NO: BLOQUEADORES DE ACCION CENTRAL Metildopa: Evita la formación de NorAdrenalina En raza negra y En diabéticos ancianos Clonidina: Receptor Alfa-2: liberación NorAdren. En dislipidemia BLOQUEADORES ALFA-1 Post-Sináptico: Por costo En gota Prazosin (Minipres) Cuando hay En trastornos de Terazosina (Hytrin) retención de electrolitos Doxazocina (Cardura) líquidos (ICC) BLOQUEADORES ALFA 1 y ALFA 2 Fentolamina BLOQUEADORES BETA USAMEDIC BLOQUEADORES ALFA-BETA USAMEDIC BLOQUEADOR CENTRAL METILDOPA: Evita la síntesis de NorAdrenalina NA ALFA-METILDOPA actividad PA = NA Depresión Hepatopatia Anemia hemolitica RECEPTOR ALFA 1 VASOCONSTRICCION DE PRIMERA ELECCION EN HTA Y EMBARAZOCLONIDINA: RECEPTOR ALFA 2 Evita la liberación de NorAdrenalina NA NA RECEPTOR BLOQUEADORES RECEPTOR ALFA 1 ALFA ALFA 1 VASOCONSTRICCION VASOCONSTRICCION PRINCIPIOS DE TERAPIA CON BLOQUEADORES a ALFABLOQUEADORES NA Prazosin (+) Mejoran el perfil lipídico. Terazosin VASODILATACIÓN (+) Aumentan la sensibilidad a la insulina. (+) Útiles en pacientes con hipertrofia prostática NA coexistente. (-) Taquicardia. (-) Síntomas ortostáticos, especialmente con la primera dosis. Efecto de la primera dosis. (?) No hay ensayos clínicos sobre morbilidad y DE PRIMERA ELECCIÓN EN HTA + HBP mortalidad. USAMEDICLa Neurona simpática terminal postganglionar produce NA BETA BLOQUEADORES Receptor Adrenergico a 1 Receptor Adrenergico (Actividad Son un grupo de fármacos con NA NA características diversas, NA NA NA NA NA NA Todos ellos se unen a los receptores NA NA NA Celulas beta adrenérgicos, Neurona Adrenérgica Efectoras NA NA NA Produciendo un antagonismo NA NA NA competitivo y reversible de la acción Hendidura NA beta-estimulante sináptica B 1-2-3 - Adrenoreceptores USAMEDIC Pool JL. Hypertension.Oparil-Weber 2000 USAMEDIC Beta Ca++ Beta BETA BLOQ Recept Beta P a a Gs Gs ADENIL Ca++ ADENIL CICLASA CICLASA FC Veloc Veloc Conducc Contrac Conducc Miocito AMEDIC Miocito AMEDICReceptores Beta SITIO RECEPTOR ESTÍMULO BLOQUEO RENINA DEL PRIMARIO RECEPTOR Corazón Beta 1 Inotrop (+) Inotrop (-) NA Cronotrp(+) Cronotrp (-) NA Arteriolas Beta 2 Vasodilatación Vaso SISTEMA NA constricción ADRENERGICO NA NA Pulmón Beta 2 Broncodilatación Bronco constricción NA Beta 1 renina (+) Renina (-) B Páncreas 1 Beta 2 insulina (+) Insulina (-) SISTEMA NERVIOSO USAMEDIC USAMEDIC SIMPATICO Acciónes Vasomotoras de los BETA-BLOQUEADORES Receptores Adrenérgicos No Cardioselectivo Cardioselectivo y * Recep. Alfa-1 * *Recep. Beta-1 *Recep. Beta-2 Inotropismo+ Vasodilatación Vasoconstricción Cronotropismo+ Broncodilatación No Vaso No Vaso Vaso Vasoconstricción dilatadores dilatadores dilatadores Propanolol Atenolol Nebivolol Timolol Bisoprolol Celiprolol Nadolol Metoprolol Betaxolol *Ahlquist et al. No todos los son iguales 1948. USAMEDICAcciones Vasomotoras de los Efectos del Bloqueo Adrenérgico sobre la Activación Simpática en Hipertensión Arterial Receptores Adrenérgicos Activación simpática *Recep. Alfa-1 *Recep. Beta-1 *Recep. Beta-2 ** Recep. Beta-3 Inotropismo+ Receptores Receptores Receptores Vasodilatación Vasoconstricción Cronotropismo+ Vasodilatación Broncodilatación Atenolol Vasoconstricción Inotropismo Bisoprolol Metoprolol Propanolol Cavedilol Labetalol Receptores Nebivolol *Ahlquist et al. **Gauthier C.,et al 1948. 1996 RESPUESTA USAMEDIC USAMEDIC El Sistema Nervioso Central : la Actividad Adrenérgica Simpática y sus Receptores Selectividad diferencial de los Bloqueadores PRIMEROS MENSAJEROS ACTIVADORES Adrenérgicos por Catecolaminas: MENSAJE Subtipos de B yoa Receptores Noradrenalina Adrenalina Compuesto Selectividad B1/ 2 Efectos Adicionales EXTRACELULAR (en la práctica > de 40 años. Bloqueo Propranolol 1ra Generación 1 Membrana Celular de B1 y y broncoespasmo ) RECEPCIÓN Y Ahlquist (Adreno-receptores) Gauthier C. Metoprolol 2da Generación 74 Bloqueo B1 y MICRO 1948 1996 Bisoprolol 2da Generación 103 Bloqueo B1 y PROCESADOR Celiprolol 2da Generación Agonismo bronco dilatación 69 Alfa-receptores 1 y 2 1,2,3 Producción de Óxido Nítrico Carvedilol 3ra Generación 10 Bloqueo y antiox. INTRACELULAR Nebivolol 3ra Generación 321 Agonismo NUCLEO Producción de Óxido Nítrico (endotelio) TRADUCCION SEGUNDOS MENSAJEROS DE Calcio, Sodio, Potasio, EFECTOS GMPc, AMPc,(B1), 13P, T, Gori T. JACC 2009;54:1491-9 USAMEDIC USAMEDICAntagonismo B1 PRINCIPIOS DE TERAPIA CON y Cardioselectividad de diferentes BETABLOQUEADORES bloqueadores adrenérgicos Han mostrado reducir la morbilidad y mortalidad en 50 Nebivolol adultos jóvenes. 40 40.7 Aumentan la sobrevida después del infarto cardíaco (no selectivos no ISA*). 30 Util en pacientes con angina coexistente. Bisoprolol 20 Util en pacientes con migraña (lipofílicos*). 15.6 10 Metoprolol Se puede usar en Insuficiencia Cardiaca *** Bucindolol Carvedilol 0.4 0.7 4.2 (Metoprolol, Bisoprolol, Nebivolol, Carvedilol) 0 USAMEDIC USAMEDIC Brixius K. Br J Pharmacol 2001; 193:1330-38. Cuándo usar beta-bloqueadores? Bloqueadores alfa-beta: Carvedilol CUANDO SI: CUANDO NO: Los Bloqueadores alfa y beta constituyen En enfermedad En diabéticos moléculas con dos mecanismos de acción. isquémica con En dislipidemia sin angina En asma o EPOC Como tales, rara vez se encuentran indicados como monoterapia de primera línea. Cuando hay En ICC *** taquicardia Arteriopatía periférica Uso mayor en I.C.C. Trastornos de conducción En HTA no han demostrado aumento de supervivencia. USAMEDICEfectos del Bloqueo Adrenérgico sobre la Activación Simpática en Hipertensión Arterial V ANGIOTENSINOGENO KININOGENO A S Injuria miocardica Renina o D I Activación simpática L BRADIKININA A T A Receptores Receptores Receptores ECA D Atenolol a o Bisoprolol Metoprolol METABOLITOS R ANGIOTENSINA II Nebivolol INACTIVOS Propanolol Cavedilol AT Labetalol Progresión de la enfermedad USAMEDIC USAMEDIC PRODUCTOS BRADIKININA ECA DE DEGRADACION Ca+ ENDOTELIO All BK2 Ciclooxigenasa ACIDO L-Arginina ARAQUIDONICO ON EDHF PG I 2 CELULA a P MUSCULAR LISA Gs ADENIL Ca++ Vasorelajación CICLASA CONTRACCION USAMEDICANGIOTENSINOGENO Inotropismo SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ECA ANGIOTENSINA I ANGIOTENSINA II ANGIOTENSINA ALDOSTERONA RENINA Na H2O Vasoconstricción Aumento Menor Mayor Activ Simpat USAMEDIC Vasoconstricc Retención de Na y Agua Aldosterona Natriuresis USAMEDIC IECAs ANGIOTENSINOGENO KININOGENO V A S Hipertensión Arterial D I Regresión HVI ANGIOTENSINA I BRADIKININA L A Mejoría de la proteinuria en pacientes T A hipertensos diabéticos D o Uso en pacientes diabéticos METABOLITOS R SINA II INACTIVOS Mejoría en morbimortalidad en pacientes con falla cardíaca Son de elección en pacientes con daño en AT órganos blanco USAMEDIC USAMEDICANTAGONISTAS DE ANGIOTENSINA II : PERFIL HEMODINAMICO RENAL Angiotensina II Resistencia Función Estructura periférica renal cardiovascular Vasodilatación de Vasodilación de Vasoconstricción directa aumentada la arteriola la arteriola Aumento transmisión Liberación de Aldosterona de protooncogenes aferente eferente noradrenérgica periférica en la corteza suprarrenal Incremento factores -Incremento liberación NA -Incremento reabsorción Na de crecimiento de la recaptación -Mayor eliminacion K Aumento síntesis de -Incremento respuesta vascular Hemodinámica renal Aumento de la descarga proteínas de matriz alterada: Incremento del simpática (SNC) renal directa flujo plasmático Incremento de la Liberación de -Incremento renal catecolaminas de la médula noradrenérgica renal postcarga cardiaca Aumento del tono Tasa de filtración Aumento de la tensión suprarrenal renal (SNC) glomerular sin de la pared Disminución de la cambios presión intraglomerular Respuesta presora Respuesta presora Hipertrofia, remodelado USAMEDIC rápida lenta PROTECCION RENAL vascular y cardiaco Experimentación animal : Hipertrofia Ventriculo Izquierdo Remodelamiento ventricular Datos clínicos : Mortalidad Eventos Coronarios ACV Insuficiencia Cardiaca Eventos cardiovasculares totales Normal HTA Inh. ECA USAMEDIC USAMEDICFármacos inhibidores del COOH enzima convertidor de COOH COOH T , H Lipofilia Excreción Latencia Efecto Max Dosis HT Dosis IC angiotensina (IECAS) II H H H Captopril 0.079 Renal 30min 1.0h 25-50mg 12.5-25mg Grupo sulfidrilo: Captopril Lisinopril Enalapril 0.108 Renal 1.0-1.5h 3.0-4.0h 10-40mg 5-10mg Captopril (fármaco prototipo) T H H Lisinopril -2.439 Renal 1.0-2.0h 3.0-4.0h 10-40mg 5-20mg Grupo carboxilo: Enalapril CH Ramipril 0.923 Renal 1.0-2.0h 3.0-4.0h 2.5-10mg 1.25-5mg Lisinopril COOH Trandolapril 1.461 Renal 33% 2h 3.0-5.0h 2-4mg Benazapril COONa Hígado 66% Cilazapril CH2 N Espirapril Quinapril 1.442 Renal 1h 2.0-4-0h 10-40mg Perindopril Perindopril 1.40 Renal 1-2h 4-6h 2-8mg 2mg Quinapril Ramipril COOH CH N Grupo fosofonilo: H H Fosinopril USAMEDIC USAMEDIC Inhibidores ECA Inhibidores ECA Reacciones secundarias CONTRAINDICACIONES 1. Tos 1.Gestante 2. Alteración del gusto 2. Madres que dan de lactar 3. Angioedema Estenosis bilateral de la arteria renal 4. Rush 4. Estenosis de la arteria de un riñón único 5. Neutropenia USAMEDIC USAMEDICMecanismo de Acción de los Modelo Tri-dimensional Bloqueadores de Receptor AT 1 del Receptor 1 Angiotensinógeno Bradikinina Angiotensina Rutas alternativas ECA VI Peptidos VII SS Inactivos Angiotensina II BRA R-AT R-AT3 R-AT 1 4 IV Vasoconstricción Vasodilatación Vasodilatación III Retención de sal y agua Atenuado crecimiento ? Renal Estimulación Crecimiento y progresión de Estimulante Progresión de enfermedad enfermedad del PAI-1 USAMEDIC USAMEDIC Hunyady L et al. Trends Pharmacol Sci 1996;17:135 Weir: Curr Opin Nephrol Hypertens, Volume 9(4).July 2000.403-411 A All BRAT BRAT AT 1 AT 1 AT 2 USAMEDIC USAMEDICAntagonistas de receptores de Angiotensina II (ARA II) Fármacos antagonistas de los receptores de Bloqueadores de los Receptores AT1 angiotensina II (ARAII) (BRAT-1) Peptídicos: CI N Tolerancia mejor que IECAs Saralasina OH Cardioprotección, evidencia en No Peptídicos: Losartán Insuficiencia cardíaca Valsartán Nefroprotección Irbesartán N Eprosartán N - N N Candesartán Telmisartán USAMEDIC IC Eficacia comparativa de los Antagonistas de All en la Hipertensión Leve a Moderada Porcentaje Promedios Ajustado de Respondientes Losartan Irbesartan Valsartan Candersartan Telmisartan Metabolito E3174 No No Candesartan No Activo 63.2 Biodisponi- 99 >98 +1 +1 Proteinas % 50 + + 50 Duración de 6-9hs 11-15hs 6-9hs 5-9hs 24hs 50 80 50 Acción I USAMEDIC USAMEDICARA II BRAT-1 ANGIOTENSINOGENO KININOGENO V A S D Candesartan 8- 16 - 32 (1) I ANGIOTENSINA I RADIKININA L Irbesartan 150 - 300 (1) A T X A D Losartan 50 100 (2) R SINA Metabolito Inactivo Telmisartan 40 - 80 (1) Valsartan 80 160 - 320 (1) BRAT 1 Olmesartan 20 - - 40 (1) USAMEDIC USAMEDIC Aliskiren ANGIOTENSINOGENO V A S I ALISKIREN o Es un inhibidor oral no péptido de la D I renina y es la 1° droga de este tipo que ANGIOTENSINA L BRADIKININA A alcanza un nivel III de investigación y ha INH.ECA T sido recientemente aprobado por la FDA. I A D o Su mecanismo de acción es bloqueando METABOLITOS R la renina plasmática, evitando así la ANGIOTENSINA II INACTIVOS conversión de angiotensinógeno en RAT D angiotensina I, controlando el primer paso en el SRRA. AT USAMEDIC USAMEDICCalcio Antagonistas Canales de Calcio Ca2+ Canales L: De activación prolongada y Bloqueador de los alta conductancia. Localizado en músculo canales de calcio vascular, esquelético y cardíaco. a Canales T: de apertura transitoria. Y Membrana celular Localizado en el marcapaso (Mibefradil). Canales N o neuronales. Cerebro Canales P: localizados en el cerebelo. Canales R: en estudio USAMEDIC USAMEDIC i Qué es un canal de calcio "L"? Esquema de los sitios de unión de los Calcio Antagonistas sobre la subunidad de los compleja proteica compuesta por 4 canales L subunidades A2, y 8). La subunidad a forma el poro real por donde penetra el Dihidropiridina -Nitrendipina calcio en la célula, y tiene diferentes sitios donde se -Amlodipina unen los diferentes tipos de bloqueantes cálcicos: Dihidropifidina Sitio de Unión Sitio de unión clase 1A, el sitio dihidropiridina o N (clase 1 A) subunidad -Nicardipina (Nifedipina). Sitio de unión clase 1B, el sitio benzotiazepina o D Canal de (Diltiazem). Verapamil Calcio Sitio de unión clase 1C, el sitio fenilalquilamina o V Diltiazem (Verapamil). Fenilalquilamina Sitio de Unión Sitio de Unión (clase (clase 1 B) USAMEDIC USAMEDICFase 2 Calcio Calcio Antagonistas Canal L Bloquean el pasaje del calcio a través de la membrana celular hacia las células del músculo liso vascular, al actuar sobre los canales L, provocando vasodilatación y Depósito de Calcio disminución de la tensión arterial. Cabeza de en RES Miosina Son levemente diuréticos (causan una depleción de la sal y del agua en los riñones, 2+ Tropomiosina Ca provocando disminución de la tensión Troponina C arterial) especialmente las dihidropiridinas. Liberación de Ca 2+ del RES. Actina CONTRACCIÓN USAMEDIC USAMEDIC HTA TRATAMIENTO CALCIOANTAGONISTAS Efectos adversos de los Calcio Benzotiacepinas Dihidropiridinas Antagonistas por vasodilatación Fenilalquilaminas Mareos. Nifedipino Enrojecimiento facial. Nitrendipino Cefalea. Amlodipino Diltiazem Verapamilo Isradipino Palpitaciones. Lacidipino Náuseas. Felodipino Barnidipino Taquicardia refleja (Nifedipina). Nisoldipino Nimodipino Edema periférico. Nicardipino Lecarnidipino USAMEDIC USAMEDICLa fuga de líquido venoso inducida por los ... se reduce mediante la administración conjunta Calcio-Antagonistas de IECA ARA Fuga de líquidos Dilatación Dilatación Sin Dilatación arterial arterial dilatación venosa (BCC) (BCC y venosa IECA/ARA) (IECA/ARA) Fuga de líquidos 0 Lecho capilar Lecho capilar Opie et al. In: Opie LH, editor. Drugs for the 3rd ed. 1991:42-73; White et al. Clin Pharmacol Ther Opie et al. In: Opie LH, Drugs for the 3rd ed. 1991:42-73 White et Clin Pharmacol USAMEDIC Gustaffson. J Cardiovasc 1987;10:S121-S131 Messerli et al. Am J Cardiol USAMEDIC 1986:39:43-48 Gustaffson. J Cardiovasc 1987;10:S121-S131. 2000:86:1182-1187. Efectos adversos de los Calcio Calcioantagonistas Antagonistas por la actividad en el corazón Efecto antiateroesclerótico Cronotropismo negativo (Verapamil y Evidencia en grupos especiales como negros y Diltiazem). ancianos Inotropismo negativo (Verapamil y Diltiazem). Efecto antianginoso Constipación o estreñimiento (sobre todo Son de elección en pacientes con o sin factores Verapamil). de riesgo asociados Nocturia. USAMEDIC USAMEDICCALCIO ANTAGONISTAS Normal alta HT grado 1 HT grade 2 HT grade 3 PAS 130-139 PAS 140-159 PAS 160-179 PAS 180 PAD 85-89 PAD 90-99 PAD 100-109 PAD 110 DROGA Vaso Sangui Tej Conducc CEV CEV CEV CEV DHP ++++ Considerar el Tratamiento Tratamiento tratamiento Tratamiento farmacológico farmacológico en inmediato en pacientes farmacológico farmacológico pacientes con alto o muy alto inmediato inmediato Verapamil + con muy alto riesgo riesgo con CVD, con CVD, enfermedad especialmente CAD renal o HMOD Objetivo para Objetivo para control de la PA control de la PA Diltiazem + Tratamiento farmacológico en 3 meses en 3 meses en pacientes con bajo/mod riesgo sin CVD, enfermedad renal o HMOD después de 3 a 6 meses de CEV y no TRATAMIENTO SEGÚN ESC/ESH 2018 controla la PA C Considere la monoterapia Diurético para la HTA de grado 1 IECA o PASO 1 o (PAS80 años) o frágiles IECA o Diurético Enf. Beta-bloqueadores PASO 2 ARA II + Ca-Antagonistas CalcioAntag Coronaria IECA/ARA Considere derivar a un Diuréticos PASO 3 IECA o ARA II Diurético centro especializado Hipertensión + + para mayor HTA Resistente Espironolactona CalcioAntag investigación Raza Negra Calcioantag. NO Beta-Bloq / IECA/ARA BETABLOQUEADORES Considérelo en cualquier etapa, cuando hay una indicación Diuréticos específica para su uso: angina, post-IMA, insuficiencia cardiaca, fibrilación auricular, o mujer joven con o planeando Ancianos Calcioantag embarazo USAMEDIC USAMEDICManejo farmacológico de la HTA Manejo farmacológico de la HTA Inh ECA/ARA Metildopa Diabetes Ca-Antagonistas Gestantes Labetalol Diuréticos Ca-Antagonistas IECA/ARA IECA/ARA HTA Insuf. Card Beta Bloq HTA Enf Renal Ca-Antagonistas Diuréticos Diuréticos Beta. Bloq Fibrilación Beta. Bloq Post IMA CalcioAntag CalcioAntag Inh ECA/ARA Auricular Inh ECA/ARA USAMEDIC USAMEDIC Profesora de 64 años Colesterol 290 mg/dL HTA hace 9 años, HDL: 25 mg/dL tratamiento regular LDL: 195 mg/dL (Lisinopril 20 mg/d), Triglicéridos: 210 mg/dl desde hace 1 mes, cefalea, tinnitus i Qué PA 170/80 mmHg. medicamento Debo cambiar de Rp? me recomiendan? Cambiar Lisinopril por Diurético o Bloq Ca USAMEDIC USAMEDICTERAPIA HIPOLIPEMIANTE Secuestradores de Acidos Biliares Inhibidores de la Absorción de Colesterol Acido Nicotínico Omega 3 FARMACOTERAPIA DE LA Fibratos HIPERCOLESTEROLEMIA Estatinas Y LA DISLIPIDEMIA USAMEDIC Nuevas Alternativas Dr. Enrique Ruiz Mori Secuestradores de Acidos Biliares Aumento en la Extracción LDL LDL LDL LDL (Resinas) del LDL sanguíneo Colestipol (Colestid) LDL LDL Síntesis de Colestiramina RESINA Acidos Biliares Colesevelam Absorción 95%de Ac Biliar Captación de la Bilis por la Resina Resina + Colesterol USAMEDIC USAMEDICSecuestradores de Acidos Biliares Secuestradores de Acidos Biliares (Resinas) (Resinas) Efecto Hipolipemiante: Indicaciones: Disminuye LDL- Colesterol: 15 - 30% En Hipercolesterolemia pero NO en Disminuye Colesterol Total: 10 - 25% hipertrigliceridemia (mayor 200 mg/dL) Incremento HDL- Colesterol: 3 - 5% LDL incrementado Incremento Triglicéridos: 5 20% Niños, jóvenes y gestantes USAMEDIC USAMEDIC Secuestradores de Acidos Biliares Secuestradores de Acidos Biliares (Resinas) (Resinas) Contraindicaciones Efectos Adversos: Absolutas: Hiperlipidemia tipo III Tracto Gastrointestinal: distensión abdominal, Triglicéridos mayor 500 mg/dL náuseas, flatulencia, constipación (30%). Relativas: Triglicéridos mayor 200 mg/dL Hígado: Elevación de las aminotransferasas en forma leve. USAMEDIC USAMEDICSecuestradores de Acidos Biliares Inhibidores de la Abs. Colesterol (Resinas) Dosis: Ezetimiba, inhiben selectivamente la absorción 5g de Colestipol = 4g de Colestiramina intestinal de colesterol y esteroles vegetales relacionados con él. Iniciar con 5 a 10g de Colestipol al día, administrado en Una o Dos tomas. Se metaboliza en el Intestino y en el hígado por conjugación con el ácido glucorónico, y después Dosis máxima 30 g al día excretada por la Bilis (78%). Precaución: los pacientes que estén tomando otros Vida media 22 horas medicamentos simultáneamente, deberán hacerlo 1 hora antes o 4 horas después de tomar la Resina USAMEDIC USAMEDIC QUILOMICRON COLESTEROL COLESTEROL Ezetimibe: Mecanismo de Acción BILIAR DE LA DIETA 300/700mg Inhibición de la Absorción de Esteroles 1000mg ESTER Apo B 48 CE en COLESTEROL Quilomicron COLESTEROL LUMINAL 20% ACAT ABC G5/G8 Menos Absorción COLESTEROL COLESTEROL colesterol y MICELAR Es rol esterol LIBRE Vasos 54% Linfáticos Ezetimibe tiene alta afinidad por una 1000mg USAMEDIC Turley S. et al. Curr Opin proteinas estructural del borde del USAMEDIC Lipidol 2003;14:233-240 enterocitoEzetimibe: Mecanismo de Acción Ezetimiba Dosis: 10 mg al dia. Se usa con una estatina o sola en ciertos casos. No hay seguridad con el uso concomitante con Reducción Fibratos. de la fuente Quilomicrón pobre en Reduce en un 20% el Colesterol Total y en un Extrinseca de colesterol Colesterol 22% el LDL Colesterol. Eleva ligeramente HDL (3.5%) Se reduce el Reduce muy poco los Triglicéridos(5-10%) pool de HEPATOCITO Colesterol Turley S. et al. Curr Opin Lipidol 2003;14:233-240 USAMEDIC LIPOPROTEINLIPASA Ezetimibe I LDL -6% -6% -6% ACID 0 20 40 80 Estatina 10 mg Ajuste de dosis mg mg mg en tres pasos COLESTEROL NICOTINICO -18% TRICLICERIDOS TEJIDO ADIPOSO + Ezetimiba Coadministración Estatina 10 mg MENOR VLDL 10 mg en un solo paso SINTESIS Apo B 100 Lipólisis Inhibe FAA 10 10 20 30 40 50 60 % de reducción de c-LDL Acidos FAA Grasos Libres USAMEDICNiacina: Mecanismo de Acción Niacina: Mecanismo de Acción Hepático Lipasa de Triglicéridos VLDL Hepatocito Hormono sensible causa Apo B Síntesis lenta hidrólisis de los depósitos Colesterol Libre de TG en Adipocitos FFA CE (lipólisis) DGAT2 FFA TG VLDL Niacina inhibe Lipasa hormono pequeño sensible. Se bloquea la liberación de Acidos Grasos Libres La producción de VLDL y Niacina Inhibe no-competitivamente secundariamente el LDL y directamente al DGAT2 Disminuye reduciendo la síntesis del TG y Apo B OH Y los pocos TG del VLDL N son menos aterogénicos y no forman remanentes ni Malik SW & Kashyap M. Curr Card Reports 2003:5:470-476 USAMEDIC Tunaro et al. Nature Medicine 2003:3:352-355 LDL pequeño Niacina e Inhibición de la Lipasa Hepática Acido Nicotínico Mecanismo de Acción: No se remueve de la superficie fosfolipidos ni Niacin Induce la Inhibe la movilización de los Acidos Grasos apoproteinas Inhibición de la Libres de los tejidos periféricos (inhibe la lipólisis en el tejido adiposo), Lipasa Hepática por ello reduce la síntesis de hepática de TG y por ende del VLDL. HDL permanece Finalmente disminuye la conversión de VLDL a LDL HDL Grande más tiempo (HDL2 or H4, H5) HDL-C Rashid S. et al. Circulation 2003:107:3066-3072 USAMEDICAcido Nicotínico Acido Nicotínico Indicaciones: Efecto Hipolipemiante: Util en las Dislipidemias LDL: disminuye 10 - 25% LDL incrementado HDL: aumenta 15 - 35% (dosis dependiente: >3g) Triglicéridos incrementado Triglicéridos: disminuye 20 a HDL bajo USAMEDIC USAMEDIC Acido Nicotínico Acido Nicotínico Contraindicaciones: Efectos Adversos Absolutas: Enfermedad hepática crónica Flushing (Aspirina, AINES) Relativas: Diabetes Mellitus tipo II Hepatotoxicidad Gota severa o Hiperuricemia Hiperglicemia Hiperuricemia Otros: Miositis, leve incremento de las aminotransferasas, diarrea. USAMEDIC USAMEDICAcido Nicotínico Dosis Forma cristalina: 1.5 a 3 g al día Q6 Forma de liberación sostenida: 1 a 2 g al día Q3 Empezar con dosis bajas (375-500 mg en las Q9 noches), e incrementar semanalmente en 250 mg Cordaptive: 1 tab noches, luego de 4 sem USAMEDIC C Aceites Poli-insaturados EFECTOS EN EL PERFIL LIPIDICO OMEGA 3 POR LOS HIPOLIPEMIANTES Vegetal (18 C) Pescado (>20 C) Cadena Corta Cadena larga TERAPIA HDL-C LDL-C Total-C TG Alfa Linolénico EPA (Eicosapentaenoico) Ac.Nicotínico 15-35% 5-25% 25% 20-50% DHA (Docosahexaenoico) Fuente: aceite de soya, Fuente: salmón, sardina, Estatinas 5-10% 18-55% 15-30% 7-30% de canola. jurel, corvina Fibrates 10-15% 5-20% 15% 10-50% Omega 3 3-5% * * OMEGA 6 20-50% Ac Linoleico (Baja LDL y también HDL) *En normolipidémicos disminuye en hiperTrigliceridemia Aumenta USAMEDIC NCEP guidelines 2001 USAMEDICÁcidos Grasos Omega 3 Recomendaciones del AHA sobre el uso de Omega 3 Reducen la sintesis y secrecion de VLDL y Pacientes sin Enfermedad Dieta: coma una ración de Pescado aceleran el catabolismo de Trigliceridos. Dosis Coronaria por lo menos 2 veces a la semana diarias altas, > 4 g/dia, para lograr su efecto de incluya aceites y comidas ricas en disminuir TG (con el inconveniente de provocar ácido alfa-linolénico en algunos olor "sui generis" secundario a su Pacientes con Enfermedad Consuma 1 g de EPA + DHA al día Coronaria consumo). Su efecto sobre LDL y HDL no es preferentemente de pescado Suplementos de EPA + DHA pueden significativo, siendo especialmente ser utilizados con consulta médica útiles en reducir TG. Pueden ser usados en Pacientes que necesitan 2 a 4 g de EPA + DHA por día combinación con estatinas. Bajar Triglicéridos Puede ser en cápsulas pero con control médico. EPA: Eicosapentaenoico) USAMEDIC DHA: Docosahexaenoico USAMEDIC Derivados del Acido Fíbrico Clofibrato Gemfibrozil FIBRATOS Ciprofibrato Bezafibrato Fenofibrato USAMEDIC USAMEDICIncremento Actividad LPL FIBRATOS LDL Los Fibratos administrados a 1 AFINIDAD POR ratones, inducía la proliferación de RECEPTOR LDL diversas organelas celulares en Inhibic hepatocitos e incrementaba las Sintesis Reduce actividades enzimáticas Apo B100 Síntesis relacionadas con ellas. VLDL COLESTEROL TRIGLICERIDOS FAA Acidos Grasos FIBRATOS USAMEDIC USAMEDIC FIBRATOS FIBRATOS En 1990, Isseman y Green identificaron el primer receptor nuclear activado por , al Dado que los Peroxisomas son las organelas cual se le denominó más afectados por el fenómeno proliferativo, los Fibratos recibieron el nombre deAgonistas PPARa Regulan PPAR Genes de Lipoproteínas y Lípidos Alfa (NR1C1) Predomina en hígado, PPAR a corazón, endotelio y músculos. FIBRATOS PPARa Agonistas Beta (NR1C2) se expresa en casi todos los regulan el tejidos metabolismo de Gamma (NR1C3) tej. Adiposo, monocitos, lipoproteínas y el intestino grueso. catabolismo de los Tiazolidindionas PPAR a Ácidos Grasos Agonismo (Glitazonas) Hepatocito USAMEDIC USAMEDIC FIBRATO FIBRATOS Y HDL-C PPAR alfa Estimulan la expresión hepática de apoproteínas apoA-I y apoA-II que son los principales componentes proteicos de HDLs. TG Como consecuencia, los fibratos incrementan los niveles de las HDL-C SE SE PRODUCE DESTRUYE MENOS MÁS SAMEDIC USAMEDICFibratos Características farmacológicas de los fibratos Sustancia Clofibrato Fenofibrato Bezafibrato Gemfibrozilo Ciprofibrato Principales acciones Profármacos SI SI NO NO NO Completa Incompleta Completa Completa - - Reducen los niveles de C-LDL en 5-20% Biodisponibilidad - - 98% - (con valores normales de triglicéridos) Unión a proteínas 95% 90% 95% 95% >95% plasmáticas - Reducen las concentraciones de los TG en Metabolismo CYP3A4 - CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 20-50% Orina Bilis Excreción Orina 97% Orina 50% Orina 70% Orina 55% 20% - Elevan los valores de C-HDL en 5-20%, y Semivida 17 h. 22 h. 80 h. relativamente hay mayor incremento en pacientes con Triglicéridos altos. USAMEDIC USAMEDIC Fibratos Fibratos Indicaciones Contraindicaciones Hiperlipidemia combinada Disfunción hepática (cirrosis biliar primaria) o renal Hipertrigliceridemia severa, patología vesicular preexistente. Dislipidemia tipo III Dislipidemia de la DM II Efectos colaterales: pirosis, nauseas, diarrea litiasis biliar, alopecia, debilidad muscular (con aumento de CK), impotencia USAMEDIC USAMEDIC1985: Angioplastic 1980: Angioplastic Derivados del Acido Fíbrico constent Primero publicación con balon Julio Palmaz Framingham Andreas Grüntzig Kannel Droga Dosis 1970: Primer by-pass coronario Rene Favaloro Gemfibrozil 600 mg dos veces por día 1950 1960 1970 1980 o 900mg una vez al dia Primera tiazido Ciprofibrato 100 mg una vez al día 1975: primer IECA David Chusman Bezafibrato Miguel Ondetti 400 mg una vez al dia 1964: Descrubimiento del por estating Fenofibrato 160 mg/día o 200 micronizada 1971: Descrubimiento Sir James Black Akira Endo de la (-) PG Sir John Vane 1974: Descubrimiento receptor Micheal Brown y Joseph Goldstein USAMEDIC USAMEDIC Estructuras de las Estatinas Estatinas Atorvastatina Rosuvastatina Fluvastatina Lovastatina: Natural (1987) CO2 COONa HO Simvastatina: Derivado Natural (1988) HO N HO CH3 HO F Pravastatina: Derivado Natural (1989) F COONa N CH30CH2 OH Fluvastatina: Sintético (1993) HO N Atorvastatina: Sintético (1996) O F Cerivastatina: Sintético 2001) Lovastatina Pravastatina Simvastatina HO HQ HO Rosuvastatina: Sintético (2003) COONa OH Pitavastatina: Sintético (2009) CH3 HO H3C USAMEDIC USAMEDICEstatinas: Mecanismo de Acción Estatinas: Mecanismo de Acción Estatinas Aceti-CoA HMG-CoA Mevalonato Cuál es la consecuencia Colesterol Inhibición de un menor HMG Co-A Sínte is de HMG-CoA Reductasa pool hepático Reductasa Novo de Colesterol Estatinas inhiben competitivamente a la HMG-CoA reductasa, Libre? reduciendo la formación de colesterol Menor Pool de Hepatocito Colesterol Regulación del LDL receptor Estatinas Mecanismo de Acción: Receptores LDL son regulados Inhiben parcialmente a la HMG-CoA reductasa Partículas de LDL son removidas hepatica (Penicillium citrinium), La depleción de lo que causa así una disminución en el contenido SREBPs colesterol en el celular de colesterol. hepatocito regula al A su vez esto conduce a un incremento en la SREBPs cantidad de receptores de LDL en las membranas LDL-C de los hepatocitos, oxi-esteroles disminuye en y el consiguiente retiro del Colesterol-LDL de la sangre Elementos proteicos de regulación de esteroles (SREBPs) sangre son factores de Transcripción Nuclear que regulan a los receptores de LDL USAMEDICLDL Inhibidores de la HMG CoA Reductasa (Estatinas) HMG CoA HMG CoA ESTATINA reductasa Mevalonato Beneficios Terapéuticos Demostrados pirofosfomevalonato Aumento expresión del Isopentil pirofosfato receptor LDL Regulación de Reducen los eventos coronarios mayores dimetilpirofosfato Isoprenoides Geranil pirofosfato la Síntesis de Reducen la mortalidad por enfermedad coronaria Farnesil pirofosfato los Receptores Reducen los procedimientos coronarios (PTCA- Esqualeno de LDL-C Lanosterol angioplastía coronaria/CABG-bypass coronario) Colesterol Colesterol Reducen los accidentes cerebrovasculares proteasa Reducen la mortalidad total SREBP Gen receptor LDL SRE Vaughan et al. JACC USAMEDIC USAMEDIC ? Elsevier 2005 Elsevier 2005 Elsevier 2005 Antes del Resultado Resultado tratamiento esperado final con estatinas USAMEDIC USAMEDICEFECTOS DE LAS ESTATINAS PLEIOTROPICOS Otros Efectos TG Hipolipemiantes HDL y TG HDL EFECTOS NO RELACIONADOS CON LDL LA ACCION HIPOLIPEMIANTE Monocito Mejora la fx endotelial (2-6 semanas) Plaqueta Inhibicion activacion plaquetaria(4 semanas) Efecto CORE Reducción adhesividad de los monocitos(6 sem) Hipolipemiante Reducción PCR (6-8 semanas) LDL CAPSULA Limitación de la formación plaquetaria (10 sem) EFECTOS NO LIPIDICOS Función Celular, Actividad Vasomotora, Angiogénesis, USAMEDIC Inflamación, Oxidación, Coagulación, Fibrinolisis Efectos Benéficos de las Estatinas Placa Inestable Placa Estable Efectos Lipídicos: Efectos No Lipídicos Reduce LDL Disfunción Endotelial Reduce Triglic. Perfusión Tisular Aumenta HDL Antiinflamatorio Estabilizante de placa NO CARDIOVASCULAR Antioxidante Anti-Osteoporosis Anti-Cancerígeno Anticoagulante ESTATINA Disminuye Alzheimer Reclutamiento de EPC USAMEDIC USAMEDICInhibidores de la HMG CoA Inhibidores de la HMG CoA Reductasa (Estatinas) Reductasa (Estatinas) Reduce los niveles de C-LDL en 18-55% Estatina Rango para las Dosis Reduce los niveles de TG en 7-30% Lovastatina 20-80 mg Elevar los valores de C-HDL Pravastatina 20-40 mg en 5-15% Simvastatina 20-80 mg (Ojo 40 mg) Fluvastatina 20-80 mg Atorvastatina 10-80 mg Rosuvastatina 5-40 mg Pitavastatina 2-4 mg USAMEDIC USAMEDIC Tabla 3. Propiedades farmacocinéticas de las estatinas (61). Estatinas: ATO CER FLU LOV PRA SIM ROSU PITA Estructura Química y Farmacocinética Tiempo de Cualquier Con comidas en la Antes de acos- Tardes Antes de acostarse Tardes Cualquier na dosis tiempo del día y la noche tarse tiempo del día Biodisponibi- 12 60 24 5 18 5 20 80 Naturales Sintéticas lidad (%) Solubilidad Lipofilica Lipofilica Lipofilica Hidrofílica Lipofilica Hidrofilica Lipofilica Efecto de la Decrece la Decrece la biodis- Decrece la biodis- Decrece la bio- No No afecta No afecta na comida disponibilidad ponibilidad ponibilidad disponibilidad afecta Lovastatina Atorvastatina Enlace pro- 98 >99 > 98 > 95 50 90 96 Pitavastatina (%) ProFarm Cerivastatina Lipofílicas Metabolitos Minori- Si Si No Si No Minoritarios activos tarios Simvastatina Fluvastatina Tiempo de Metabolización enzimas vida media de 14 2,5 1,2 3 1,8 2 19 11 citocromo P (450) 3A4/2C9 eliminacion Metabolismo de CYP450 e Si3A4 Sf3A4,2C8 No Si3A4 Limitado Limitado Pravastatina Rosuvastatina Hidrofílicas isoenzimasDosis Requerida para conseguir Eficacia de las Estatinas sobre LDL una reducción del 45-50% Dosis, mg (log scale) 10 20 40 10 20 40 80 mg 80 rosuvastatin -10 atorvastatin rosuva simvastatin -20 pravastatin atorva -30 n=485 -40 simva Ezetimibe n=648 -50 n=634 No se obtiene con la máxima + n=473 -60 prava # Dosis permitida *PNuevas Drogas Dislipidemia 1. Apo A1 milano 2. Anticuerpos monoclonales humanos anti- Colesterol LDL Estilo de vida/Estatina PCSK9 (proproteína sérica convertasa subtilisin/hexin tipo 9) Alirocumab. Triglicéridos Estilo de vida/Fibrato 3. IDOL: Inducible Degradator Of LDL receptor 4. Inhibidores de la Proteína de Transferencia de Colesterol HDL Estilo de vida/Niacina Esteres de Colesterol (PTEC): Torcetrapib Fibrato 5. Inhibición de la síntesis de Apo B:Mipomersen 6. Inhibición de la Microsomal Transfer Protein: * Indicaciones 2011 de Ezetimibe: a) Imposibilidad de llegar a meta con estatina óptima Lomitapide b) Eventos adversos asociados a estatina c) IRC (estudio SHARP. Lancet on line 09 JUN 2011) USAMEDIC USAMEDIC Inhibidores de la convertasa NCEP - ATP III : Nivel de LDL PCSK9 (Alirocumab) Objetivo primario del TX LDL LDL colesterol 190 Muy alto Colesterol total 240 Alto receptor HDL 60 Alto DIC USAMEDICEstablecer Riesgo CV Nivel LDL-C ESTATINAS Indicado Terapia Farmac ALTA INTENSIDAD INTENSIDAD BAJA INTENSIDAD N MODERADA Defina el LDL objetivo Cambio de Estilo de Vida Estatina de > 50% 30 - 50% 5% and 8 mmol/L (310 mg/dL) or LDL: 195 mg/dL LDL-C>4.9 mmol/L (190 mg/dL) or BP mmHg FH without other major risk factors Triglicéridos: 210 mg/dl Moderate CKD (eGFR 30-59 mL/min) DM w/o target organ damage, with DM duration years or other additional risk factor i Qué 1.8 mmol/L ALT ASCVD (clinical/imaging) (70 mg/dL) & >50% SCORE >10% medicamento FH with ASCVD or with another reduction major risk factor from Severe CKD (eGFR 20 years) recomiendan? RECURRENTE ACS (PLAQUETAS COAGULACION Que la comida sea tu alimento y el alimento tu HEMOSTASIS medicina. TROMBOSIS Hipócrates FIBRINOLISIS ENDOTELIO USAMEDIC USAMEDIC Plaquetas Fibrina/Trombo Trombo blanco Trombo Rojo (plaquetas) (Fibrina) Antiplaquetarios Anticoagulantes, USAMEDIC EDICThrombus VIA INTRINSECA VIA EXTRINSECA Contacto con Ruptura subendotelio de placa Platelet Aggregate E TROMBO IXa-VIlla ROJO X Xa ANTITROMBÍNICOS Va E Protrombina TROMBINA Fibrin Activador Plasminógeno Fibrinógeno Activación del C Plasminóge no Agregación t-PA Plasmina TROMBO Fibrina plaquetaria BLANCO Trombo E USAMEDIC FIBRINOLÍTICOS ANTIPLAQUETARIOS No Trombogénico Endotelio (No hay Adhesividad) Anti (Fibrinolisis) Endotelio P Sub Endotelio Trombogénico (expuesto por (Adhesividad Sub M endotelial) Plaquetaria) LEIFormación de un Trombo Exposición de la sangre circulante a una superficie trombogénica Eventos Plaquetarios: 1. Adhesión 2. Activación 3. Agregación Activación de los mecanismos de coagulación USAMEDIC L USAMEDIC HTA TABACO DISLIPIDEMIA DIABETES OTROS FACT Placa Inestable Atherosclerotic LesionCascada Plaquetaria: Iniciación Daño Vascular Adherencia Plaquetaria Ruptura Espontanea de la Placa USAMEDIC USAMEDIC A Adhesividad Plaquetaria Receptor Receptor Trombina Fibrinógeno (GP Subendotelio { Colágeno (Fibrillas I-III) Elastina (microfibrillas) { Factor von-Willebrand Receptor Proteínas Plasmáticas Colageno Fibronectina (GP GP I b (von-Willebrand) Receptores Membrana Plaquetaria Matriz GP la (Colágeno) Subendotelial USAMEDIC F vW ColagenoPlaqueta Inactiva Plaqueta Activa Adhesión Esférica con Discoideas Lisas Pseudópodos USAMEDIC USAMEDIC Estímulos de Activación Plaquetaria Control de la Activación Plaquetaria ADP Tromboxano A2 Trombina activation Colágeno PAF Serotonina Vasopresina Adrenalina USAMEDICPlaqueta Activada Contracción Agregación Secreción USAMEDIC USAMEDIC Contenido de los Gránulos Plaquetarios Cascada Plaquetaria: Liberación de Activadores A. Gránulos Densos : ADP, serotonina, calcio B. Gránulos Alta : ADP y otros activadores Proteínas no presentes en el plasma son liberados mediante la - Factor plaquetario 4, PDGF degranulación Proteínas presentes en el plasma Tromboxano - Fibrinógeno, factor Von Willebrand A2 es - Fibronectina, FP5 generado vía la C. Lisosomas : Catepsinas cicloxigenasa D. Peroxisomas : Catalasa L USAMEDIC ADP Tromboxano USAMEDICCascada Plaquetaria: Receptores de Superficie Receptor Receptor ADP ADP Reclutamiento ADP Plaquetario ADP se une al receptor ADP Plaquetas Circulantes USAMEDIC USAMEDIC Cascada Plaquetaria: Amplificación de la Tx A2 ADP Colágeno Trombina Activación Plaquetaria Otros (Adrenalina PAF) La activación plaquetaria es acelerada.. resultando en agregación plaquetaria Activación Plaquetaria Fosfolipasa C IP3 DAG Libera Ca++ Proteinkinasa AA Fosfo- Secreción de Gránulos lipasa A2 Plaquetaria Densos Alfa Peroxisomas ADP Ca++ PDGF Expresión GP llb/Illa USAMEDIC USAMEDICColágeno Trombina PAF ADP Ac. Araquidónico CicloOxigenas Activación Plaquetaria Tromboxano A2 Agregante Plaquetario Fosfolipasa TxA2 Secreción ADP USAMEDIC Efectos de la Activación del Receptor de ADP El ADP se une a su receptor Disminución P2 de actividad de la adenilato- ciclasa AC Agreg a Plaque Ca2+ liberado de Los cambios los sitios de depósito conformacionales intracelulares activan al receptor GP USAMEDICAdhesión Activacion Agregacion USAMEDIC L Cascada Plaquetaria: Adhesión Cascada Plaquetaria: Activatión Reclutamiento plaquetario y adhesión en el sitio dañado Adhesión conduce a activación SAMEDIC SAMEDIC .formando una monocapa.