Durante o jejum prolongado, o fígado passa a utilizar o glicogênio armazenado para produzir glicose através da gliconeogênese, já que a glicose é escassa. O principal substrato para a gliconeogênese será o glicerol proveniente da lipólise dos triglicerídeos do tecido adiposo. Os ácidos graxos se tornam a principal fonte de energia para o fígado, sendo oxidados para gerar grandes quantidades de acetil-CoA. O excesso de acetil-CoA é utilizado na síntese de corpos cetônicos (cetogênese), que servirão como combustível alternativo para os tecidos periféricos, inclusive o cérebro.
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