Eles estimulam diretamente a secreção basal de insulina pelas células beta pancreáticas, pelo bloqueio de canais de K+ dependentes de ATP, que prom...

Eles estimulam diretamente a secreção basal de insulina pelas células beta pancreáticas, pelo bloqueio de canais de K+ dependentes de ATP, que promove despolarização da célula beta e influxo de Ca2+, que é o estimulo para degranulação. Precisam de células beta funcionantes, pois estimulam apenas a liberação da insulina formada, mas não sua síntese. Promovem uma queda de 1-2% da HbA1C. São as drogas de escolha para pcts com DM2 não obesos com glicemia de jejum entre 160-270 (predomina a disfunção das células beta em relação à resistência periférica). Todas reduzem a glicemia em 20%. O aumento da secreção de insulina pode gerar um aumento do peso do pct, dificultando o controle da obesidade. Esses fármacos reduziram significativamente a incidência das complicações microvasculares no UKPDS, mas não houve queda significativa nas macrovasculares. A falência primária (ausência de resposta) ocorre em 7% dos casos, enquanto a falência secundaria (perda posterior de resposta inicialmente satisfatória) ocorre em 5-7% ao ano. A clorpropramida, a tolbutamina e a tolazamida são de primeira geração, e precisam de dose maior para garantir o efeito máximo e possuem maior interação medicamentosa. As demais são de segunda ou terceira geração (glimepirida). Efeitos adversos: o efeito mais temido é a hipoglicemia, que pode ser grave e fatal, principalmente em idosos, alcoolatras, desnutridos, nefropatas, hepatopatas e em uso de alguns medicamentos: salicilatos, warfarim, gemfibrozil, clofibrato, sulfas, fenilbutazona, metildopa, cloranfenicol, miconazol, propranolol ou IMAO. A chance de hipoglicemia é proporcional à meia-vida do fármaco, sendo maior na clorpropramida. Esse fármaco está relacionado com outros efeitos adversos específicos → efeito dissulfiram (intoxicação por acetaldeído após ingestão alcoólica, com rubor facial, sudorese, náuseas); hiponatremia, que pode ser grave, principalmente se estiver em uso associado com tiazídicos (por causa do aumento da secreção de vasopressina). Estudos recentes não confirmam o aumento da mortalidade CV com uso dessas substâncias. Essas drogas poderiam prejudicar o pct com doença coronariana e isquemia miocárdica, pela inibição do pré-condicionamento do miocárdio à isquemia, por bloquear os canais de potássio do musculo cardíaco. Esse efeito parece não ocorrer com a glicazida (diamicron). Deve-se dar preferencia ao diamicron MR 30mg (liberação prolongada) em uma única tomada matinal, de 30-120mg/dia. A glipizida (minidiab – 5mg) é metabolizada pelo fígado em produtos inativos, com excreção renal, sendo interessante para idosos ou pcts com disfunção renal leve. A glimepirida (amaryl) tem como diferença uma taxa mais rápida de associação e dissociação com o receptor das sulfonilureias, que leva a uma liberação mais ágil de insulina, ao mesmo tempo que permite menor duração de secreção. O uso de sulfonilureias em associação com algumas drogas, como sulfonamidas e AINEs, pode aumentar as chances de hipoglicemia. Metabolismo e eliminação: todas as sulfonilureias são metabolizadas pelo fígado, devendo ser utilizadas com cuidado em hepatopatas. No caso da clorpropramida, 30% do fármaco é eliminado no rim sem passar pelo fígado, e não pode ser usada em pcts com insuficiência renal e nos idoso. Glitazonas (tiazolidinedionas): potentes sensibilizadores periféricos de insulina. A ação é análoga a da metformina, pois aumentam o efeito periférico da insulina, porém agem mais no estimulo à captação de glicose pelo musculo esquelético do que pelo bloqueio da gliconeogênese hepática. O mecanismo de ação é o aumento da expressão dos receptores periféricos de dinsulina, secundário ao estimulo de um fator de transcrição presente no núcleo da célula (PPAR-gama). Droga: pioglitazona. Essa droga tende a reduzir os níveis de triglicérides e aumentar os de HDL. Também ocorre transformação de pré-adipócitos em adipócitos pequenos (sensíveis à insulina), que se acumulam no tecido SC periférico, gerando aumento de peso. Ela aumenta a expressão de adiponectina, que tem efeito protetor cardiovascular. Inibidores da alfa-glicosidase: representantes → acarbose (única no mercado nacional), miglitol e voglibose. Essas drogas inibem a ação das enzimas digestivas do tipo alfa-glicosidases presentes na borda em escova dos enterócitos, que clivam polissacarídeos complexos (ex: amido) em monossacarídeos (ex: glicose). Também inibem a alfa-amilase pancreática, que é responsável pela hidrólise de amidos complexos no lumen intestinal. Isso gera uma lentificação da absorção intestinal de glicose, reduzindo a glicemia pós-prandial. Outro efeito é a redução da relação LDL/HDL, que pode diminuir os riscos de evento CV. São ótimas drogas para DM com glicemia de jejum normal, mas com hiperglicemia pós-prandial documentada. É uma alternativa para pcts com glicemia de jejum entre 110-140. Glinidas: representantes → repaglinida e nateglinida. Agem por mecanismo semelhante das sulfonilureias, mas em receptores de membranas diferentes. Com isso, aumentam a secreção insulínica pancreática. Apresentam meia-vida curta, por isso são usados antes das refeições para controle da glicemia pós-prandial. Inibidores da dipeptil peptidase-4 (DPP-4): são uma nova classe de fármacos orais. Ocorre inibição de uma enzima (DPP-4) que inativa o GLP-1 (glucagon-like peptide 1) e o GIP (glucose-dependent insuinotropic polypeptide). O GLP-1 também reduz a secreção de glucagon. Análogos do GLP-1: GLP-1 é um hormônio liberado pelas células enteroendócrinas localizadas no íleo e colon, que estimula a secreção de insulina de maneira glicose-dependente, inibe a secreção de glucagon e o debito hepático de glicose, retarda o esvaziamento gástrico, induz saciedade, reduz o apetite e propicia perda ponderal. Representantes: exenatide e liraglutide. Inibidores do SGLT-2: O SGLT-2 (cotransportador de sódio e glicose) é um canal presente na membrana apical das células do túbulo proximal do néfron responsável por cerca de 90% da reabsorção de glicose filtrada. Representantes: gliflozina, canagliflizona e empagliflozina. Elas bloqueiam esse canal, aumentando a perda urinária de glicose. Essa ação gera um efeito discreto hipoglicemiantes, sendo que a HbA1C pode reduzir cerca de 0.5-0.7, além de gerar perda de peso (cerca de 2-3kg). A pressão arterial também é reduzida, gerando uma redução da morbimortalidade cardiovascular. Esse efeito provavelmente é pelo efeito natriurético associado. Insulinoterapia: atualmente existem várias indicações: A insulina exogena geralmente é indicada na falencia da terapia oral (HbA1C > 7% apesar da terapia tripla ou dupla). Nesse caso, adiciona-se 1 dose de insulina NPH ou 1 insulina de ação prolongada à terapia oral prévia. Se for NPH, utilizar uma aplicação noturna, antes de dormir, começando com 10 U SC (0,1 – 0,2 U/kg), para inibir a produção hepatica de glicose na madrugada e inicio da manha. Isso facilita a ação dos antidiabéticos orais durante o dia. SE for a de ação prolongada, pode administrar a dose pela manha, pois ela garante insulinemia satisfatória por 24h, sem pico plasmático. Pacientes em fase avançada precisam de multiplas aplicações durante o dia, assemelhando ao DM1. Como depende do