A principal diferença entre os anti-histamínicos de primeira geração e os de segunda geração é a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica. Os anti-histamínicos de primeira geração, como a difenidramina, têm maior capacidade de atravessar essa barreira, o que pode levar a efeitos sedativos. Já os de segunda geração, como a loratadina e a cetirizina, têm menor penetração no sistema nervoso central, resultando em menos sedação e efeitos colaterais. Além disso, os de segunda geração geralmente têm uma duração de ação mais longa e são mais seletivos para os receptores H1.