Descartes (1637) resolveu, definitivamente, a questão da dualidade mente-corpo, convencendo a comunidade científica sobre a sua interação.

Descartes foi o primeiro a assimilar claramente o espírito (substância imaterial) à consciência e distingui-lo do cérebro, que seria o suporte da inteligência. Chamou a mente de res cogitans ("coisa pensante") e o corpo de res extensa ("coisa extensa", isto é, que ocupa lugar no espaço). A ligação entre a mente e corpo, segundo ele, seria feita através da Glândula pineal, uma pequenina parte do cérebro. Foi Descartes, portanto, quem primeiro formulou o problema do corpo-espírito do modo como se apresenta modernamente.[8]

Assim, em termos metafísicos, a realidade se constitui de duas substâncias - material e espiritual - sendo a substância material, a realidade sensível; e o espírito, o não físico, não material, constituindo a realidade mental ou espiritual.

A partir do método da dúvida hiperbólica, Descartes chegou à conclusão de que só poderia confiar na existência de si mesmo, enquanto mente/pensamento (res cogitans): ao duvidar de tudo, se dá conta de que é um sujeito pensante, logo, ele existe. A existência do corpo (res extensa), entretanto, não pode ser provada a partir dessa operação lógica. Dessa forma, mente e corpo passam a ser entendidos como instâncias separadas do ser.