TF Sólidos

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Tecnologia de Obtenção de Formas Farmacêuticas Sólidas
TECNOLOGIA DOS MEDICAMENTOS
Professora Cindy Aguilera
Recife, 2021.
Lúmen GI
C
Parede gastrointestinal
Vaso sanguíneo
Forma farmacêutica
Grânulos
Partículas finas
DESINTEGRAÇÃO
DESAGREGAÇÃO
DISSOLUÇÃO
DISSOLUÇÃO
DISSOLUÇÃO
SOLUÇÃO
90% das Formas Farmacêuticas Industrializadas
DESAFIOS DAS FFs SÓLIDAS: DESINTEGRAÇÃO, DESAGREGAÇÃO E DISSOLUÇÃO
Estado Sólido da Matéria
AMORFO
CRISTALINO
Mais solúvel
Maior biodisponibilidade Menor estabilidade
Menos solúvel
Menor biodisponibilidade Maior estabilidade
Incremento de Solubilidade
POLIMORFISMOS: MESMA ESTRUTURA QUÍMICA COM ALTERAÇÕES NO ESTADO CRISTALINO
Polimorfismos alteram: Propriedades de fluxo, escoamento, estabilidade, solubilidade, biodisponibilidade e propriedades de compressão
Difratometria de Raios-X das formas polimórficas do Aciclovir
Fonte: Lutker et al., 2010.
Espectro de Infravermelho das formas polimórficas do Aciclovir
Fonte: Lutker et al., 2010.
Compatibilidade Fármaco x Excipiente
INTERAÇÕES QUÍMICAS
Reação de Maillard
Hidrólise de Éster
Abertura de anel (hidrólise)
Formação de sal
Dimerização
Oxidação
Complexação
Desnaturação
Calorimetria Exploratória Diferencial
DSC (Differential Scanning Calorimetry)
Termogravimetria
Pós
“Forma farmacêutica sólida cujo fármaco, na forma de pó, é misturado a outros adjuvantes pulvéreos para formar o produto final”
“ Mistura íntima de fármacos secos e/ou substâncias químicas que podem ser destinados ao uso interno ou externo.”
Mais de 70% das matérias-primas se encontram na forma de pós
Pós
VANTAGENS
Fácil dissolução
Mais estável do que FFs líquidas
Absorção mais rápida do que comprimidos e cápsulas
Facilidade de administração
DESVANTAGENS
Maior custo de produção (doses individualizadas)
Maior facilidade de sofrer alterações (Hidrólise, Oxidação)
Dificuldade de mascarar propriedades organolépticas
Tamanho do recipiente
Contaminação cruzada
Não é útil para fármacos potentes
Pós
Tamanho das partículas
VELOCIDADE DE DISSOLUÇÃO
DISTRIBUIÇÃO UNIFORME
PENETRABILIDADE 
 
BIODISPONIBILIDADE
UNIFORMIDADE DA DOSAGEM
AGREGAÇÃO
FLUXO RUIM
PARTÍCULAS INALADAS
Técnica de Spray-Drying
Spray-dring é um processo que consiste na secagem por pulverização de uma solução, suspensão ou emulsão em um pó seco, sendo altamente empregada pelas indústrias de alimento, medicamento e química
Fonte: Silva et al., 2019. Influence of drying processes on Layered Double Hydroxides as Pharmaceuticals Excipients.
Liofilização
A técnica de liofilização é constituída pelos seguintes processos: Preparação ou pré-tratamento da amostra; resfriamento e solidificação do material; secagem por sublimação (secagem primária); secagem por dessorção (secagem secundária); condicionamento de embalagem e armazenamento.
Obtenção de Pós - Fluxograma
Pesagem
Tamisação
Mistura
Controle de qualidade
Envase
Grânulos
“Aglomerados, de aspecto homogêneo, com um ou mais princípios ativos associados a adjuvantes, sob a forma de pequenos grãos ou grânulos”. São SISTEMAS MULTIPARTICULADOS
VANTAGENS EM RELAÇÃO AOS PÓS
MELHOR PROPRIEDADE DE FLUXO
MELHOR UNIFORMIDADE NO ENCHIMENTO
MAIOR ESTABILIDADE FÍSICA E QUÍMICA
MAIOR COMPRESSIBILIDADE
MELHOR HOMOGENEIDADE NA DISTRIBUIÇÃO
RESISTÊNCIA MECÂNICA SUPERIOR
Métodos de Granulação
Granulação Seca (Via Seca)
Utilizada quando o princípio ativo não suporta umidade, calor/altas temperaturas e/ou quando são solúveis nos líquidos de molhagem
Slugging
Compactação por rolos
Há dois processos intermediários principais: ou é produzido um grande
comprimido (conhecido como “compacto”, ou slug) em uma prensa pesada de
compressão (um processo conhecido como slugging) ou o pó é espremido entre dois
rolos para produzir uma lâmina ou flocos do material (compactação por rolo). Em
ambos os casos, o produto intermediário é quebrado usando uma técnica de moagem
adequada, para produzir o material granular, que é geralmente tamisado para separar a
fração de tamanho desejado
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André Sousa (AS) - 
Fluxograma
Granulação Seca
VANTAGENS
Menos etapas, logo menor custo
Menor contaminação microbiana
Não há custos com aquecimento
DESVANTAGENS
Desgaste de máquinas
Contaminação cruzada
Não utilizada para IFAs de baixo IT
Métodos de Granulação
Granulação Úmida (Via Úmida)
Envolve a utilização de um líquido de granulação (líquido de molhagem), resultando em uma massa úmida que será seca e granulada
Líquido de molhagem deve ser volátil e atóxico (água, etanol, isopropanol...)
A água é bastante usada por razões econômicas e ecológicas. As desvantagens da
água como solvente são que ela pode afetar adversamente a estabilidade do fármaco,
causando hidrólise de produtos suscetíveis, e que ela requer um tempo de secagem mais
longo do que os solventes orgânicos. Esse longo tempo de secagem aumenta a duração
do processo e, novamente, pode afetar a estabilidade química do(s) fármaco(s), por
causa da exposição prolongada ao calor. A vantagem primária da água é que ela não é
inflamável, o que significa que precauções de segurança caras, como o uso de
equipamento à prova de chamas, não precisam ser tomadas. Solventes orgânicos são
usados como uma alternativa à granulação a seco quando fármacos sensíveis à água
estão sendo processados ou quando é necessário um tempo de secagem rápido.
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Granulação Úmida
VANTAGENS
Dispersão e Distribuição uniforme do fármaco
Melhor qualidade
DESVANTAGENS
Não utilizado para IFAs termossensíveis
Processo longo (custos)
Mais equipamentos envolvidos
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Grânulos - Componentes
Princípio ativo
Diluente
Aglutinante
Lubrificante, antiaderente, deslizante
Corante, aromatizante, edulcorante
Lactose, amido, celulose microcristalina, etc
PVP, amido gelatinoso, derivados da celulose, gomas, etc.
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extrusora
Pellets
Pellets são microgrânulos esféricos originados da aglomeração de pós finos. No caso de medicamentos, esses pellets contêm um ativo. O ativo pode estar no núcleo do pellet ou esse pellet pode ter um núcleo inerte com o ativo depositado em sua superfície.
Os pellets apresentam excelentes propriedades de fluxo devido à forma esférica, superfície lisa, estreita faixa de distribuição de tamanho e facilidade no processo de revestimento.
Cápsulas
“São formas farmacêuticas sólidas nas quais as substâncias ativas e/ou inertes são encerradas em um pequeno invólucro solúvel, de formatos e tamanhos variados.”
VANTAGENS
Boa adesão;
Mascara odor e sabor desagradável;
Boa estabilidade, se bem acondicionadas;
Fácil deglutição*;
Desintegração rápida*;
DESVANTAGENS
Uniformidade de conteúdo dificultosa;
Dificuldade no armazenamento (calor e umidade);
Limitação na composição (interação com o invólucro).
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Cápsulas - Classificação
As cápsulas moles de gelatina contem uma preparação líquida ou semissólida dentro de uma cápsula que é formada por um processo simples de encapsulação. São hermeticamente seladas!
Aumentam a capacidade de absorção do fármaco
Melhora adesão do paciente e preferência do consumidor
Melhora a segurança na veiculação de fármacos potentes e citotóxicos
Úteis para fármacos suscetíveis à hidrólise ou oxidação
Fármacos em alta dose com baixas capacidade de compressão
Cápsulas - Classificação
Cápsulas duras de gelatina são uma forma farmacêutica sólida oral comum, que consistem em DUAS partes: uma tampa e um corpo. São destinadas ao aporte de pós, grânulos e afins.
Cápsulas gastrorresistentes
Cápsulas de liberação modificada
Comprimidos
Formas farmacêuticas sólidas obtidas por aglomeração/aglutinação sob pressão de um OU vários princípios ativos; contendo ou não excipientes
Comprimidos
VANTAGENS
Precisão de dosagem;
Menor custo de produção – escala industrial;
Perfis de dissolução passíveis de modulação;
Maior produção em grande escala;
Maior estabilidade.
DESVANTAGENS
Fármacos de difícil compressão;
Pediatria e geriatria: dificuldade de deglutição;
Fármacos de sabor amargo, odor desagradável:mais uma etapa (revestimento)
Não há flexibilidade de dosagem
Baixa biodisponibilidade
Comprimidos
DRÁGEAS
MASTIGÁVEIS
SUBLINGUAIS/ORODISPERSÍVEIS
MULTICAMADAS
EFERVESCENTES
OBTENÇÃO
Compressão direta
Granulação Via Seca
Granulação Via Úmida
Comprimidos – Componentes Básicos
Princípio (s) ativo (s)
Aglutinantes: atuam como adesivas ou coesivas entre as partículas para formar grânulos
Desintegrantes: facilita a ruptura/desintegração do comprimido 
Lubrificantes: reduz a fricção entre as paredes da matriz
Diluentes: perfaz a quantidade necessária
Corantes, aromatizantes
Antiaderentes: reduz a adesão da matéria às paredes da matriz
Deslizante: promove o escoamento
1. Alimentação
2. Compressão
3. Ejeção
Processos de Obtenção
Compressão Direta
Processos de Obtenção
Compressão – Via Seca
Processos de Obtenção
Compressão – Via Úmida
Controle de Qualidade de Comprimidos
Peso médio;
Teor;
Uniformidade de conteúdo;
Dureza;
Friabilidade;
Desintegração
Dissolução.
Nos sistemas multiparticulados o fármaco está dividido em subunidades funcionais que serão administradas simultaneamente
 pellets
microcomprimidos
grânulos
	Vantagens tecnológicas
	Permite a veiculação de fármacos incompatíveis entre si;
	Possibilita dosagens variadas com a mesma formulação
	Vantagens biofarmacotécnicas
	Permite a associação de formulações de liberação imediata e controlada em uma única unidade (sistema bifásico);
	Menor irritação local;
	Risco reduzido de dose dumping
Cápsula contendo pellets e microcomprimidos
Cápsula contendo grânulos e microcomprimidos
(Ferraz, 2011)
Sistemas Multiparticulados
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Sistemas Multiparticulados
Contém o fármaco subdividido em unidades funcionais, que podem ser grânulos, pellets e Microcomprimidos
ATÉ 5mm de diâmetro
SISTEMAS MULTIPARTICULADOS
x
SISTEMAS MONOLÍTICOS
Os sistemas multiparticulados apresentam vantagens tecnológicas e biofarmacotécnicas frente aos sistemas monolíticos
Vantagens Tecnológicas
Permite a veiculação de fármacos incompatíveis entre si;
Possibilita dosagens variadas na mesma formulação
Vantagens Biofarmacotécnicas
Associação de formulações de liberação imediata e prolongada na mesma unidade;
Esvaziamento gástrico mais previsível e menos dependente do estado nutricional;
Absorção mais uniforme;
Menos irritação local;
Risco reduzido de dose dumping
Revestimento de FFs Sólidas
Processo tecnológico no qual uma camada externa, essencialmente seca, de material de revestimento é aplicada à superfície de uma forma farmacêutica.
Razões para Revestimento
Proteção do IFA – Aumento da Estabilidade
Mascarar sabor desagradável
Facilitar deglutição
Melhorar aparência e auxiliar na identificação
Conferir características de liberação prolongada do fármaco
Técnicas de Revestimento
Revestimento Peliculado
Processo contemporâneo – Mais Utilizado
Envolve a aplicação de um filme fino
Aplicação de solução ou suspensão polimérica
Secagem/Evaporação do solvente
Deposição do material polimérico na FF sólida
André Sousa (AS) - 
Técnicas de Revestimento
Drageamento
Mais comum, semelhante aos processos de “confeitaria”
Aplicação sucessiva de formulações de sacarose
Técnica de Tamboramento
Aplicação líquido de revestimento (Sacarose)
Distribuição Uniforme do líquido nos comprimidos
Secagem, utilizando a temperatura adequada
REPETIR QUANTAS VEZES NECESSÁRIO
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