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UNIVERSIDADE PAULISTA CURSO DE GRADUAÇÃO EM FARMÁCIA MIRELLA DIAS DA SILVA PRINCÍPIOS ATIVOS QUE ALTERAM O METABOLISMO BIOQUÍMICO ARAÇATUBA 2021 2 3 MIRELLA DIAS DA SILVA PRINCÍPIOS ATIVOS QUE ALTERAM O METABOLISMO BIOQUÍMICO Atividades Práticas Supervisionadas – trabalho apresentado como exigência para avaliação do terceiro semestre do curso Farmácia apresentado a Universidade Paulista, sob orientação dos professores do semestre. ARAÇATUBA 2021 4 5 RESUMO Este trabalho foi produzido com o intuito de estudar a respeito dos princípios ativos que alteram o metabolismo e de que forma isso ocorre, a partir dos conceitos bioquímicos. Através das informações adquiridas com a bibliografia utilizada, fica clara a importância das reações bioquímicas no organismo e como as suas alterações podem acarretar diversos problemas e complicações ao indivíduo. Conforme afirmado nas bibliografias estudadas, existem diversos elementos químicos e alguns deles têm extrema importância pois são a base das composições orgânicas e base da vida. Dessa forma, diversos desses elementos estão inseridos em nossas células, ligados entre si, formando vários compostos orgânicos que são importantes para a bioquímica celular. As células são compostas de micromoléculas e macromoléculas, que são necessárias para que as células se mantenham vivas pois são essas moléculas que são utilizadas no metabolismo do organismo. Para que o metabolismo ocorra é utilizada energia, adquirida do meio através da absorção de combustíveis químicos (ex. glicose). A glicose é uma das fontes de energia principais do organismo, e a mesma precisa ser absorvida a fim de gerar energia para o organismo, dessa forma, alguns tecidos-alvo possuem uma grande concentração de transportadores de glicose, que tem a função de se concentrar na superfície da célula para captar a glicose. A glicose, quando se encontra em alto nível na corrente sanguínea estimula a produção e liberação de insulina pelas células β, e a insulina por sua vez estimula os transportadores a se deslocar do interior da célula para sua membrana, a fim de captar a glicose. Porém, no organismo dos portadores do diabetes melito tipo 1, esse processo não ocorre pois o indivíduo possui uma quantidade extremamente baixa de células β. Com poucas células β, o organismo produz uma quantidade insuficiente de insulina, e devido a isso, a captação da glicose não ocorre. Como a glicose não é captada para o interior da célula, a mesma permanece concentrada em altos níveis na corrente sanguínea, o que pode acarretar complicações para o paciente, algumas se não tratadas imediatamente, podendo até ser letais. 6 Sendo assim, para os pacientes portadores dessa doença, é necessária a aplicação de insulina exógena, para que o organismo volte a exercer suas funções normais, assim garantindo a saúde e o bem estar do paciente, porém o tratamento deve ser realizado com muito cuidado pois existem diversas concentrações de insulina exógena, e se aplicadas em grandes quantidades sem que tenha sido realizada uma refeição rica em carboidratos, o paciente pode apresentar hipoglicemia (baixo índice de glicose no sangue), condição que também acarreta danos ao paciente. 7 SUMÁRIO 1. Introdução .............................................................................................................. 8 2. Desenvolvimento .................................................................................................... 9 3. Considerações Finais ........................................................................................... 22 4. Referências .......................................................................................................... 23 8 1. Introdução Este estudo integra as Atividades Práticas Supervisionadas (APS), que se configura como um trabalho semestral e interdisciplinar, do curso de Farmácia da Universidade Paulista de Araçatuba – SP. Segundo Nelson e Cox (2014, p. 532) “O metabolismo, a soma de todas as transformações químicas que ocorrem em uma célula ou em um organismo, ocorre por meio de uma série de reações catalisadas por enzimas que constituem as vias metabólicas.” porém, essas transformações químicas podem ser modificadas e sofrer alterações. Este trabalho foi desenvolvido tendo como principal objetivo abordar a importância do metabolismo bioquímico e como ele pode sofrer alterações causadas por princípios ativos (tendo como foco a insulina utilizada pelos pacientes portadores do diabetes melito tipo 1) e de que maneira essas alterações ocorrem. Este trabalho foi desenvolvido com o intuito de adquirir conhecimento em relação aos meios metabólicos e bioquímicos utilizados pela insulina exógena para regular os altos níveis de glicose na corrente sanguínea de pacientes diabéticos. 9 2. Desenvolvimento Segundo Nelson e Cox (2014), a bioquímica tenta explicar as formas e as funções biológicas em termos químicos, e, para os químicos XVIII, ficou evidente que a matéria viva é surpreendentemente diferente do mundo inanimado. O químico Antoine Lavoisier (1743-1794) notou a simplicidade do mundo mineral e comparou com a complexidade do mundo das plantas e dos animais. Dos 90 elementos químicos de ocorrência natural, menos de 30 são essenciais para os organismos. Em termos de porcentagem do total de número de átomos, os quatro elementos mais abundantes nos seres vivos são o hidrogênio, o oxigênio, o nitrogênio e carbono, que juntos constituem mais de 99% da massa das células. Os quatro elementos citados são elementos mais leves capazes de formar de maneira eficiente de uma a quatro ligações. Normalmente, os elementos químicos mais leves formam ligações mais fortes. (NELSON e COX, 2014). Figura 1. Elementos essenciais para a vida e a saúde dos animais. FONTE: Nelson e Cox (2014, p. 12) A bioquímica está organizada em torno do elemento químico carbono que tem a capacidade de fazer quatro ligações, portanto, tanto pode formar ligações simples com átomos de hidrogênio, quanto ligações simples e duplas com átomos de oxigênio e nitrogênio. O carbono tem a capacidade de formar ligações simples e 10 estáveis com quatro outros átomos de carbono, dessa forma, podendo formar cadeias lineares, ramificadas e de estruturas cíclicas. Figura 2. A versatilidade do carbono em formar ligações FONTE: Nelson e Cox (2014, p. 12) Sobre o átomo de carbono, podemos afirmar que: Aparentemente, a versatilidade de ligação do carbono com outro carbono e com outros elementos foi o principal fator na seleção dos compostos de carbono para a maquinaria molecular das células durante a origem e a evolução dos organismos vivos. Nenhum outro elemento químico consegue formar moléculas com tanta diversidade de tamanhos, formas e composição. (NELSON e COX, 2014, p. 12). Devido a essas propriedades do carbono, a maioria de biomoléculas são derivadas dos hidrocarbonetos (composto de carbono de hidrogênio), tendo alguns hidrogênios substituídos por uma vasta variedade de grupos funcionais, que possuem propriedades químicas específicas à moléculas, como por exemplo os álcoois, as hidroxilas, as aminas e amidas, aldeídos e cetonas, entre outros. As células contêm uma coleção de aproximadamente mil moléculas pequenas diferentes dissolvidas na fase aquosa (citosol) das células. Conforme Nelson e Cox (2014, p. 13) “Esses são os metabólitos centrais das principais rotas metabólicas que ocorrem em quase todas as células. [...] Essa coleção de moléculas inclui os aminoácidos comuns, nucleotídeos, açúcares e seus derivados fosforilados e ácidos 11 mono, di e tricarboxílicos.”. Essas moléculas pequenas estão presas no interior das células por serem impermeáveis à membrana plasmática, entretanto, alguns transportadores podem catalisar o deslocamento de algumas moléculas para dentro e fora da célula. O conjuntos dessas moléculas pequenas em uma célula sob um conjuntos específico de condições tem sido chamado de metaboloma.É chamada de metabolômica a caracterização do metaboloma sob condições muito específicas, como por exemplo após a administração de um fármaco ou um sinal biológico como a insulina. (NELSON e COX, 2014). Além das pequenas moléculas, as células possuem em sua composição as macromoléculas, que são os seus principais constituintes. As macromoléculas são as proteínas, ácidos nucléicos, e polissacarídeos e a síntese das mesmas é uma atividade que requer uma quantidade grande de energia das células. As proteínas são longos polímeros de aminoácidos, que formam a maior parte da célula além da água. Algumas delas funcionam como enzimas, outras como elementos estruturais, podem também ser receptoras de sinais ou transportadoras que carregam substâncias para dentro e fora da célula. São umas das macromoléculas mais versáteis. Já os ácidos nucleicos (DNA e RNA) são polímeros de nucleotídeos, que guardam e transmitem a informação genética da célula. Algumas moléculas de RNA possuem a função estrutural e catalítica em complexos supramoleculares. Os polissacarídeos são polímeros de açúcares simples, como por exemplo a glicose, e possuem três funções: depósito de combustível de alto índice energético, serve como componentes estruturais rígidos para a parede celular de plantas e bactérias e são elementos no reconhecimento extracelular, que ligam-se a proteínas de outras células. Os polímeros curtos de açúcares ligados lipídeos ou proteínas na superfície das células servem como sinais celulares específicos. Os lipídeos, derivados de hidrocarbonetos e solúveis em água, são componentes estruturais das membranas e depósito de combustível de alto índice energético, além de sinais intracelulares. Moléculas de lipídeos individuais são menores que as macromoléculas citadas, por isso, não são classificadas como macromoléculas, mas associam-se de forma não covalente, assim formando grandes estruturas. (NELSON e COX, 2014). Segundo Nelson e Cox (2014, p. 20) “Células e organismos vivos precisam realizar trabalho para se manterem vivos e se reproduzir. As reações de síntese que ocorrem dentro das células, [...] exigem o consumo de energia [...].”. Armazenar e 12 fornecer informação demanda energia, e sem a mesma, estruturas ricas em informação tornam-se sem sentido. Portanto, as células possuem mecanismos de alta eficácia para aproveitar a energia adquirida de combustíveis químicos, nos variados processos que exigem energia para serem realizados. A bioquímica tem como objetivo compreender (em termos químicos) os meios pelos quais a energia é extraída, canalizada e armazenada nas células vivas. (NELSON e COX, 2014). Os organismos transformam energia e matéria de seu meio, os não fotossintéticos (quimiotróficos), são organismos que obtêm energia do meio através da absorção de combustíveis químicos (ex. glicose) e extraindo energia pela oxidação desses combustíveis. As enzimas (biocatalizadores que aumentam a velocidade de reações químicas específicas sem serem consumidas no processo) promovem uma sequência de reações químicas consecutivas, denominada de rotas, onde o produto de uma reação se torna o reagente da seguinte. Uma dessas rotas, dão origem ao catabolismo, que degrada nutrientes orgânicos, transformando os nutrientes energéticos (carboidratos, gorduras e proteínas) em produtos finais sem energia (ácido láctico, H2O, CO2 e NH3) e liberando energia. Parte dessa energia é conservada na forma de ATP (adenosina trifosfato) e de transportadores de elétrons reduzidos (NADH, NADPH e FADH2) para que seja utilizada na manutenção da célula, e o restante é perdido na forma de calor. A outra rota é chamada de anabolismo, e para que ela ocorra, é necessária a soma da energia da célula (ATP, NADH, NADPH e FADH2) com as moléculas precursoras (aminoácidos, glicose, bases nitrogenadas e ácidos graxos), para que ocorra a transformação, e, as moléculas precursoras tornem-se macromoléculas celulares (lipídeos, polissacarídeos, proteínas e ácidos nucleicos). (NELSON e COX, 2014). Todos esses processos citados caracterizam o metabolismo, que segundo Nelson e Cox (2014, p. 502), é “ a soma de todas as transformações químicas que ocorrem em uma célula ou em um organismo, ocorre por meio de uma série de reações catalisadas por enzimas que constituem as vias metabólicas.”. 13 Figura 3. A relação energética entre as vias catabólicas e anabólicas. FONTE: Nelson e Cox (2014, p. 12) De acordo com Nelson e Cox (2014, p. 532) “As vias catabólicas liberam energia química na forma de ATP, NADH, NADPH e FADH2. Esses transportadores de energia são usados em vias anabólicas” ou seja, ao tempo que as vias catabólicas liberam ATP, NADH, NADPH e FADH2, as vias anabólicas utilizam dessa 14 energia para realizar suas reações, mantendo os princípios citados acima sobre como as enzimas promovem uma sequência de reações químicas consecutivas onde o produto de uma reação se torna o reagente da seguinte. A glicose possui uma posição central no metabolismo da maioria dos organismos por ser rica em energia potencial e por isso, ser um ótimo combustível. A célula pode armazenar grandes quantidades de unidades de hexose, por meio do estoque de glicose na forma de polímero de alta massa molecular, como o glicogênio e o amido. Quando a demanda da energia aumenta, a glicose pode ser liberada desses polímeros intracelulares e ser utilizada para produzir ATP de maneira aeróbica ou anaeróbica. (NELSON e COX, 2014). Segundo Nelson e Cox (2014, p. 543) “A glicose, além de excelente combustível, também é um precursor admiravelmente versátil, capaz de suprir uma enorme variedade de intermediários metabólicos em reações biossintéticas.”. Ela tem quatro destinos principais no organismo, como ser utilizada na síntese de polissacarídeos complexos direcionados ou espaço extracelular; ser armazenada no interior da célula (polissacarídeo ou como sacarose); ser oxidada pela via das pentoses-fosfato (fosfogliconato) produzindo ribose-5-fosfato para a síntese de ácidos nucleicos e NADPH para processos biossintéticos redutores; ou ser oxidada a compostos de três átomos de carbonos (piruvato) por meio da glicólise, para fornecer ATP e intermediários metabólicos. As células não fotossintéticas produzem a glicose a partir de precursores simples de átomos de carbono, pelo processo de gliconeogênese, que reverte a glicólise em uma via que utiliza muitas enzimas glicolíticas. No processo da glicólise, a glicose é degradada por uma série de reações catalisadas por enzimas, dessa forma transformando seis átomos de carbono em duas moléculas de piruvato. Durante as reações sequenciais da glicólise, parte da energia livre da glicose é conservada na forma de ATP e NADH. A glicólise é dividida em dez etapas, sendo cinco delas a fase preparatória, e as outras cinco a fase de pagamento. É um processo rigidamente regulado de forma coordenada com outras vias geradoras de energia para manter um suprimento constante de ATP. (NELSON e COX, 2014). 15 Figura 4. As duas fases da glicólise. FONTE: Nelson e Cox (2014, p. 545) 16 No entanto, de acordo com Golan et al. (2010, p. 494) “Do ponto de vista fisiológico, a insulina e o glucagon constituem os dois hormônios mais importantes que controlam a homeostasia da glicose.", esses hormônios são secretados pelo pâncreas, que é um órgão glandular que possui tanto a porção exócrina, quanto endócrina. Espalhadas no meio do tecido exócrino (99% da massa pancreática), existem as ilhas de tecido endócrino que secretam hormônios diretamente no sangue, chamadas de ilhotas de Langerhans. As ilhotas de Langerhans possuem vários tipos de células, responsáveis por secretar hormônios diferentes. Entre as várias células existentes, as ilhotas de Langerhans possuem as células 𝛼 que secretam o hormônio glucagon (também chamado de contra-regulador), e as células 𝛽, que secretam o hormônio insulina. O glucagon é responsável por promover a glicogenólise (degradaçãodo polissacarídeo glicogênio realizada através da retirada sucessiva de moléculas de glicose) e a gliconeogênese (produção de glicose a partir de moléculas que não são glicídios) no fígado, e tem como seu tecido-alvo além dele, o tecido adiposo e músculo esquelético. Quando os níveis de glicose estão baixos, o glucagon mobiliza a gordura, a proteína e a glicose dos locais onde estão armazenadas para uso como fonte de energia. O baixo nível de glicose e o alto nível de insulina é um estímulo para que as células 𝛼 produzam o hormônio contra-regulador glucagon. A insulina é responsável por promover a captação da glicose, de ácidos graxos e aminoácidos do sangue para o interior das células, onde ficam armazenados na forma de proteínas, triglicerídeos e glicogênio e tem como seu tecido alvo o fígado, o tecido adiposo e o músculo esquelético. O alto nível de glicose no sangue é um estímulo para que as células 𝛽 produzam insulina.(GOLAN et al. 2010). A captação da glicose depende diretamente de seus transportadores e da liberação de insulina pelo pâncreas como afirmado em: Os transportadores nos hepatócitos (GLUT1, GLUT2) e nos neurônios cerebrais (GLUT3) estão sempre presentes nas membranas plasmáticas. Por outro lado, o principal transportador de glicose nas células do músculo esquelético, músculo cardíaco e tecido adiposo (GLUT4) está armazenado em pequenas vesículas intracelulares e se desloca para a membrana plasmática apenas em resposta a um sinal de insulina. (NELSON e COX, 2014, p. 558) 17 Quando o organismo está saudável, após a ingestão de uma refeição rica em carboidratos gera uma concentração de glicose na corrente sanguínea, maior que aquela comum entre uma refeição e outra, o excesso de glicose deve ser captado pelos miócitos dos músculos cardíaco e esquelético (que a armazenam como glicogênio) e pelos adipócitos (que a convertem em triacilgliceróis), essa captação é medida pelo transportador GLUT4. Entre uma refeição e outra, a maioria dos transportadores GLUT4 estão dentro de pequenas vesículas intracelulares. O alto índice de glicose no sangue induz o pâncreas a liberar insulina, pois ela desencadeia o movimento das vesículas intracelulares à membrana plasmática, levando as moléculas de GLUT4 para a membrana plasmática. Com mais transportadores GLUT4 captando a glicose, a taxa de captação aumenta significativamente, e quando os níveis de glicose retornam a normalidade, a liberação de insulina é diminuída, torna-se lenta, e a maioria dos transportadores GLUT4 retornam da membrana plasmática para as vesículas intracelulares. (NELSON e COX, 2014). Figura 5. As duas fases da glicólise. FONTE: Nelson e Cox (2014, p. 408) 18 Portanto, no tecido adiposo, músculos esqueléticos e coração, a captação e o metabolismo da glicose depende da liberação normal de insulina produzida pelas células 𝛽, em resposta à altos índices de glicose no sangue. (NELSON e COX, 2014). Porém, em determinadas patologias, todas ou algumas das vias podem ser afetadas, causando diversas alterações que podem ser graves para a homeostase do organismo. (FERNANDES, 2013). O diabetes melito tipo 1, é acometido devido a destruição autoimune das células 𝛽 no pâncreas. Devido a baixa quantidade de células 𝛽, elas são incapazes de produzir e liberar insulina o suficiente para que os tecidos-alvo consigam captar e armazenar a glicose, lipídeos e aminoácidos. A ação dos hormônios contra-reguladores (ex. glucagon), sem precisar se opor à insulina, induz a resposta de que o organismo carece de um elemento indispensável para vida. Dessa forma, a glicogenólise e a gliconeogênese continuam sem que haja regulação do fígado, portanto continua liberando glicose na corrente sanguínea mesmo que os níveis já estejam elevados. O tecido muscular, na falta da glicose degrada as proteínas e libera aminoácidos, que são transportados para o fígado como substâncias energéticas para realizar a gliconeogênese. O mesmo ocorre no tecido adiposo que degrada e libera o triglicerídios na circulação. O fígado degrada os ácidos graxos para utilizá-los como substâncias gliconeogênicas e para exportação na forma de corpos cetônicos, para serem utilizados pelo cérebro como combustível. A presença de concentração excessivas de corpos cetônicos (𝛽-hidroxibutirato e acetoacetato) pode causar a perda do bicarbonato sérico, o que acaba resultando em um estado de acidose metabólica (cetoacidose diabética) devido a diminuição do pH. Condição essa que pode ser fatal se não houver um tratamento agressivo e imediato. (GOLAN et al. 2010). Diante dos fatores apresentados, para os pacientes portadores da diabetes melito tipo 1, é necessária a intervenção medicamentosa por meio da administração da insulina exógena, uma vez que o organismo do paciente é incapaz de produzir insulina o suficiente. O objetivo principal da terapia farmacológica no diabetes melito tipo 1 consiste em normalizar o índice glicêmico, para reduzir o risco de complicações a longo prazo. A estratégia farmacológica consiste na administração de uma quantidade de insulina exógena necessária para obter a normoglicemia sem acabar induzindo a 19 hipoglicemia. O tratamento do paciente portador do diabetes melito tipo 1, não só é utilizado para normalizar o índice de glicose no sangue, como para evitar a resposta de que o organismo carece de um elemento indispensável para vida, devido a ação dos hormônios contra-reguladores sem qualquer oposição, dessa forma, revertendo a degradação dos aminoácidos no músculo e a cetogênese no fígado.(GOLAN et al. 2010). Existem vários tipos de reposição de insulina, pois as preparações são classificadas de acordo com o início de ação, duração de ação e origem da insulina (humana, suína ou bovina). Foram utilizadas técnicas de DNA recombinante para realizar a produção de insulina humana in vitro, tornando essa forma do fármaco a mais escolhida e utilizada, pois as outras preparações podem provocar resposta imune. A insulina tem rápida degradação no trato gastrointestinal, por isso, não é efetiva como agente oral. Portanto, é administrada por via parenteral, com uma injeção subcutânea com uma agulha de calibre fino, criando assim, um pequeno depósito do hormônio no local da injeção. A velocidade de absorção desse depósito de insulina depende da solubilidade da preparação e a circulação local, quanto mais rápida a absorção, mais rápido é seu início de ação e mais curta a duração de ação. Existem vários perfis de ação de insulina, devido a variabilidade entre a necessidade dos pacientes.(GOLAN et al. 2010). A insulina regular é uma preparação de ação curta, é estruturalmente idêntica à insulina endógena, mas contém íons de zinco para obter a estabilidade do fármaco. A insulina regular tende a agregar-se em hexâmeros, e a dissociação desses hexâmeros em monômeros constitui uma etapa que limita a velocidade no processo de absorção. A insulina lispro, é uma preparação de ação ultra-rápida, foi desenvolvida para que suas moléculas continuem monoméricas, desta forma acelerando o processo de absorção. A insulina lispro se assemelha estruturalmente à insulina regular, porém, dois aminoácidos (lisina e prolina) estão em posições invertidas. Essa insulina pode ser injetada poucos minutos antes de uma refeição, diferente das insulinas de longa ação pois elas exigem um intervalo de tempo entre a injeção da insulina e a ingestão da refeição, sendo assim mais flexível e conveniente para o paciente. A insulina NPH (protamina neutra Hagedorn), é uma insulina de ação intermediária e é combinada com a protrombina em uma suspensão de zinco. A protamina prolonga o tempo necessário para a absorção da insulina, 20 pois ela permanece com a insulina até que ela seja clivada da insulina por enzimas proteolíticas. A insulina ultralenta é uma preparação de ação longa e é uma suspensão cristalina de insulina e zinco em tampão de acetato, devido a essa formulação, o início de ação da insulinaé retardado. A insulina semilenta é semicristalina ou não tem forma determinada, é uma preparação de ação curta. A insulina lenta é uma combinação de insulina ultralenta com a insulina semilenta e zinco em suspensão em tampão de acetato. Essa é uma formulação de ação mais lenta do que a insulina semilenta, porém de ação mais rápida do que a insulina ultralenta, por conta disso, é classificada dentro da categoria de ação intermediária. E por fim, a insulina glargina é uma insulina regular em que uma glicina substitui uma asparagina na cadeia A, com adição de duas argininas na extremidade carboxi-terminal da cadeia B. Essas modificações diminuem a velocidade de absorção no ambiente neutro do sangue. Essa formulação tem a vantagem de uma longa duração de ação e liberação uniforme sem produzir um pico (imitando a denominada secreção “basal” de insulina). (GOLAN et al. 2010). A preparação, a dose e a frequência da administração, são individualizados para cada paciente, e podem ser ajustados a cada dia, de acordo com a atividade do paciente, de acordo com a composição das refeições e os níveis de glicemia, como por exemplo, alguns pacientes injetam insulina de ação curta antes das refeições, e insulina de ação longa para proporcionar níveis basais de insulina durante a noite. O único perigo da insulinoterapia é administração de uma grande dose de insulina, sem que haja a ingestão adequada de carboidratos, pois isso pode ocasionar a hipoglicemia (baixa concentração de glicose no sangue). Devido a isso, os pacientes devem ser orientados e alertados para a quantidade de insulina que aplicam em si mesmo. (GOLAN et al. 2010). 21 FIGURA 6. Preparações de Insulina Comumente Utilizadas FONTE: Golan et al (2010, p. 503) Diante do exposto, podemos observar que o princípio ativo, insulina exógena, quando injetado em pacientes portadores do diabetes melito tipo 1, altera o metabolismo bioquímico do organismo. Ao decorrer deste trabalho, com o apoio da bibliografia utilizada, pude observar e compreender a extrema importância da bioquímica no processo metabólico em nosso organismo, e como as alterações bioquímicas pode causar diversos efeitos positivos e negativos para a nossa saúde, além de compreender a importância dos princípios ativos para o auxílio da regulação da homeostase do organismo. 22 3. Considerações Finais Segundo Nelson e Cox (2014) o metabolismo bioquímico é de extrema importância em todos os processos presentes no organismo, e, ao decorrer deste trabalho, pude notar o quanto a alteração de algum fator bioquímico relacionado ao metabolismo pode causar diversas outras alterações, causando o comprometimento da saúde do indivíduo. Com base também em Golan et al. (2010), pude compreender como os princípios ativos podem contribuir para a regulação da homeostase do organismo. Como demonstrado no trabalho, a aplicação de insulina exógena em pacientes portadores do diabetes melito tipo 1 (pacientes que possuem baixa produção das células 𝛽, sendo incapazes de fornecer a quantidade de insulina necessária para ativar os transportadores da glicose) é o meio que além de garantir a normalidade dos níveis de glicose, inibe a cetogênese no fígado, que como citado anteriormente, é prejudicial ao organismo. Dessa forma, constatei que o princípio ativo estudado, se utilizado corretamente, altera o metabolismo bioquímico do organismo do paciente, de modo a garantir a saúde e o bem estar do mesmo, evitando danos letais e garantindo o equilíbrio metabólico. 23 7. Referências FERNANDES, Nelma Sofia M. Alterações metabólicas no diabético. Universidade Fernando Pessoa, 2013. Disponível em: https://bdigital.ufp.pt/bitstream/10284/4476/1/PPG_22125.pdf Acesso em: 26 de abril de 2021. BARNI, Graziela dos S., Bioquímica Básica e Metabolismo. 1º Edição. Centro Universitário Leonardo da Vinci – UNIASSELVI, 2019. Disponível em: https://www.uniasselvi.com.br/extranet/layout/request/trilha/materiais/livro/livro.php?c odigo=38385 .Acesso em: 28 de abril de 2021. INSULINA HUMANA RECOMBINANTE. Rodrigo Fonseca da Silva Ramos. Rio de Janeiro – RJ: Fundação Oswaldo Cruz/Farmanguinhos, 2018. Disponível em: https://docs.google.com/gview?url=https://uploads.consultaremedios.com.br/drug_lea flet/Bula-Insulina-Humana-Recombinante-NPH-Paciente-Consulta-Remedios.pdf?15 64608649&embedded=true . Acesso em: 31 de abril de 2021. GOLAN, David E. et al. Princípios da Farmacologia: a base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 2º Edição. Guanabara Koogan, 2010. Nelson, D. L. e Cox, M. M. (2014). Princípios de Bioquímica de Lehninger. 6ª Edição. Porto Alegre: Artmed, 2014. https://bdigital.ufp.pt/bitstream/10284/4476/1/PPG_22125.pdf https://www.uniasselvi.com.br/extranet/layout/request/trilha/materiais/livro/livro.php?codigo=38385 https://www.uniasselvi.com.br/extranet/layout/request/trilha/materiais/livro/livro.php?codigo=38385 https://docs.google.com/gview?url=https://uploads.consultaremedios.com.br/drug_leaflet/Bula-Insulina-Humana-Recombinante-NPH-Paciente-Consulta-Remedios.pdf?1564608649&embedded=true https://docs.google.com/gview?url=https://uploads.consultaremedios.com.br/drug_leaflet/Bula-Insulina-Humana-Recombinante-NPH-Paciente-Consulta-Remedios.pdf?1564608649&embedded=true https://docs.google.com/gview?url=https://uploads.consultaremedios.com.br/drug_leaflet/Bula-Insulina-Humana-Recombinante-NPH-Paciente-Consulta-Remedios.pdf?1564608649&embedded=true
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