Sinalização Celular - NICOLY IGLESIAS

Prévia do material em texto

Sinalização Celular 
 
COMUNICAÇÃO INTERCELULAR | 
CÉLULAS “CONVERSANDO” COM 
CÉLULAS 
 
o Com a coordenação é possível sincronizar 
tarefas, e para isso, foi necessária a 
especialização de: 
(1) células para percepção do meio ambiente 
(receptores sensoriais). 
 
(2) centro(s) integrador(es) dessas informações, 
onde a hierarquização e coordenação 
central (sistema nervoso) fossem realizadas. 
 
(3) efetuadores de respostas de ajuste 
homeostático (sistemas muscular, exócrino e 
endócrino). 
 
o As principais estratégias de comunicação 
entre células se dão por: 
(A) Mensageiros Intercelulares: O 
mensageiro é secretado por uma célula e vai 
atuar em células que o reconheçam. Essas 
células são denominadas células-alvo e o 
reconhecimento é feito por meio de 
receptores específicos para os mensageiros; 
(B) Comunicação por Junções 
Comunicantes: são canais nas membranas 
de duas células adjacentes, que permitem a 
passagem de pequenas moléculas, de 
maneira não seletiva. 
 
(C) Comunicação por Contato: estabelece-se 
entre proteínas de células adjacentes ou 
entre proteínas celulares e proteínas da 
matriz intercelular. 
 
Junções Comunicantes 
 
o Junção Gap: É uma simples estrutura formada 
por duas membranas justapostas, que 
continham um arranjo uniforme de conexões 
(conexons) posicionadas de cada lado das 
membranas. Este arranjo entre as membranas 
 
 
forma um poro, sendo o conjunto estrutural 
denominado junção comunicante (gap). Esse tipo 
de junção permite a passagem de íons e pequenas 
moléculas. 
 
o É bidirecional, pode ocorrer em qualquer lado 
da junção. 
 
❖ Sinalizadores dependentes de contado: 
o Integrinas, proteínas transmembrânicas 
heterodiméricas que se conectam, via proteínas 
de ancoragem, ao citoesqueleto cortical de 
actina. 
 
o É regulada por sinalização intracelular, 
resultando em uma peculiar ativação das 
integrinas de “dentro para fora”. Essa ativação 
controla a força de adesão e migração celular. 
 
o Mas as integrinas também se comportam como 
receptores tradicionais, respondendo a ligantes 
extracelulares com cascatas intracelulares que 
modulam a polaridade celular, citoesqueleto, 
expressão gênica e proliferação. 
 
o A adesão celular mediada por integrinas pode 
envolver: 
 
(1) influxo de Ca2+; 
 
(2) ativação de enzimas que adicionam grupos 
fosfato a tirosinas, serinas e treoninas (tirosina e 
serina/treoninoquinases), como PKC e Akt; 
 
(3) ativação da família das Rho e Ras (pequenas 
GTPase monoméricas, ver “Receptores 
tirosinoquinases”); 
 
(4) mobilização de fosfoinositídios, pela ativação 
de fosfolipases. 
 
 
Mensageiros Extracelulares 
❖ Mensageiros químicos intercelulares devem 
atingir células, denominadas células-alvo, que 
possam interpretar esses sinais, quando o 
mensageiro se liga, os receptores da célula-alvo 
mudam sua configuração. 
 
Em alguns casos, a célula-alvo modifica 
quimicamente o ligante, transformando-o em 
um composto para o qual ela dispõe de 
receptores. 
❖ Eles são classificados de acordo com a distância 
que percorrem da sua síntese até a célula alvo. 
 
❖ Parácrinos: São denominados assim os 
sinalizadores que são secretados pela célula 
produtora e atuam na célula adjacente. 
 
Quando produzido por células nervosas são 
chamados de neurotransmissores. 
 
Fenda sináptica: É o espaço entre neurônios, 
entre neurônios e fibras musculares ou neurônio 
e glândulas endócrinas ou exócrinas, onde são 
lançados os neurotransmissores. 
 
❖ Autócrinos: São denominados assim os 
sinalizadores que são secretados pela célula 
produtora e atuam na própria célula produtora. 
 
❖ Hormônios: São sinalizadores lançados na 
corrente sanguínea, cuja célula-alvo encontra-se 
distante. 
 
❖ Os ligantes podem ainda ser classificados, 
quanto à sua solubilidade, em hidrossolúveis e 
lipossolúveis. 
 
❖ Mensageiros Intercelulares Hidrossolúveis: São 
incapazes de atravessar o meio altamente 
hidrofóbico formado pelos lipídios que 
constituem a membrana celular; devem, assim, 
ser reconhecidos por receptores que estejam 
na membrana. 
 
Exemplos: Aminas e os derivados de 
aminoácidos, peptídeos e proteínas. 
 
❖ Mensageiros Intercelulares Lipossolúveis: São 
capazes de atravessar o meio hidrofóbico das 
células, atuando assim pelos receptores 
intracelulares, ou seja, elas atuam dentro das 
células podendo chegar ao núcleo. 
 
Exemplos: Os esteroides, os hormônios da 
tireoide, a vitamina D, os eicosanoides e o 
óxido nítrico. 
 
Receptores de Membrana 
❖ Eles são glicoproteínas integrantes da 
membrana, cujo domínio extracelular 
reconhece um ligante; assim, percebem 
mudanças nas características do ambiente. 
 
❖ Resultado dessa interação com o ligante é o 
desencadear de reações intracelulares, 
responsáveis pela transmissão dessa 
informação para o meio intracelular, 
possibilitando respostas de ajuste celulares. 
 
❖ Eles transmitem sinais extracelulares para o 
interior da célula, permitindo o 
reconhecimento de células e estruturas 
extracelulares, bem como de condições 
físicas e químicas do ambiente. 
 
❖ Como ocorre a transmissão de Sinal? 
 
Ela se inicia quando o primeiro mensageiro se 
liga ao receptor específico, promovendo neste 
uma mudança conformacional. Com essa 
mudança o receptor é ativo, então inicia-se a 
transdução de sinal desencadeando a cascata 
de sinalização, logo, essa ativação do receptor 
levara a formação 
de segundos mensageiros intracelulares ou a 
liberação de Ca², a presença de segundos 
mensageiros levara a ativação de vias 
bioquímicas. Eles amplificam o sinal vindo do 
meio externo. 
 
❖ Receptores Canais: Proteínas de canal 
formam poros nas membranas que, 
diferentemente das junções comunicantes que 
são permissivas, podem ser abertos ou fechados, 
sendo seletivos para determinados íons. 
 
• Há quatro tipos básicos de canais nas células 
dos organismos atuais: Aqueles modulados por 
voltagem, os canais receptores modulados por 
ligante extracelular (mensageiro intercelular), os 
modulados por ligante intracelular (segundo 
mensageiro) e os operados mecanicamente 
 
• Canais receptores abertos por ligante 
extracelular: Ocorre entre duas células 
nervosas ou entre um neurônio e uma célula 
efetuadora (como a muscular ou glandular 
exócrina ou endócrina). 
 
Sinapse Química: É a região de transmissão, 
onde os neurotransmissores são liberados, 
indo atuar em receptores de membrana na 
célula pós-sináptica. 
Canais receptores modulados por ligante 
extracelular: São especializados para, 
rapidamente, converterem um sinal químico 
em mudança no potencial de membrana da 
célula pós-sináptica, a qual é eletricamente 
excitável. 
Dependendo do íon para o qual o canal é 
seletivo, essa alteração no potencial de 
repouso da célula poderá: 
(1) levar à despolarização celular, como é o caso 
de alguns subtipos de receptores de 
acetilcolina e glutamato, que são canais de 
Na+ ou Ca2+, ou ... 
(2) dificultar eventual resposta de despolarização 
a um estímulo excitatório, como é o caso dos 
receptores do ácido gama-aminobutírico 
(GABA) e de glicina, que são canais de Cl–. 
 
Excitatórios: São Neurotransmissores que 
despolarizam as células-alvo. 
Exemplo: acetilcolina e glutamato 
 
Inibitórios: São aquele que aumentam o 
limiar para a excitação. 
Exemplo: glicina e GABA 
 
Canal Receptor de Acetilcolina: Está presente 
na membrana da fibra muscular esquelética; 
ele é aberto por esse neurotransmissor, o 
qual é liberado por terminais axônicos de 
fibras nervosas motoras. Esse receptor tem 
cinco subunidades que se dispõem em anel 
rodeando o poro do canal e dispõe de dois locais 
de ligação para acetilcolina. Quando esses locais 
são ocupados pelo neurotransmissor, o canal se 
abre, permitindo grande influxo de Na+, que 
despolariza a fibra muscular e, em última 
instância, leva à sua contração. 
 
CanaisReceptores de Glutamato: São 
responsáveis pelo fenômeno conhecido como 
potenciação de longo termo, que resulta em 
formação de memória e aprendizado. O 
glutamato liberado pelo neurônio pré-sináptico 
liga-se aos dois receptores canais, o não NMDA e 
o NMDA, que se abrem. O não NMDA permite 
influxo de Na+, o que despolariza a membrana 
do neurônio pós-sináptico. Essa mudança de 
voltagem da membrana expele íons Mg2+ que 
bloqueavam o canal NMDA, fazendo com que 
este agora permita o influxo de íons Ca2+. Esse 
aumento de Ca2+ citoplasmático causa a 
inserção de mais receptores não NMDA na 
membrana e ativa a síntese de óxido nítrico no 
neurônio pós-sináptico, que retroalimenta 
positivamente o neurônio pré-sináptico, 
estimulando a liberação de mais glutamato. 
❖ Receptores acoplados à proteína G 
 
• São de origem remota; possui, sete domínios 
transmembrânicas, discretas e previsíveis alças 
transmembrâ-nicas, consistindo em domínios 
hidrofóbicos. 
 
• Os estímulos extracelulares capazes de ativar os 
receptores dos sete domínios incluem: fótons 
(opsinas), íons, odorantes, aminoácidos, 
peptídios etc. 
 
• Os mensageiros extracelulares ligantes de GPCR 
induzem mudanças conformacionais no 
receptor, que recruta e ativa diferentes 
proteínas G; estas são assim chamadas por 
ligarem-se a nucleotídeos de guanina, GDP e 
GTP. 
• Proteínas G:São heterotrímeros, 
constituídos por subunidades α (alfa, são 20 
subtipos dela), β (beta) e γ (gama). 
 
Gα está acoplada a GDP, do lado interno da 
membrana plasmática; quando o ligante se liga 
ao receptor, este sofre mudança conformacional 
(alostérica), promovendo uma alteração 
alostérica também na proteína G. Esta libera GDP 
e liga-se a GTP, o que faz com que Gα seja 
ativada e desligue-se do dímero β. Agora, Gα 
liga-se a uma enzima, podendo acarretar 
estimulação ou inibição de sua atividade 
catalítica. Essas enzimas catalisam a geração de 
mensageiros intracelulares, como: 3’,5’-
monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), 
fosfoinositídios, diacilglicerol e outros segundos 
mensageiros. Estes segundos mensageiros, por 
sua vez, ativam cascatas quinásicas e fosforilam 
fatores citosólicos e de transcrição nuclear. O 
dímero βγ também é capaz de modular a 
atividade de enzimas, de canais e de receptores 
de membrana. 
 
• Receptores acoplados a proteínas Gs e Gi, cAMP 
e PKA 
 
• Após a ativação do receptor, a adenililciclase é 
ativada pela subunidade α (alfa) da proteína 
trimérica Gs e passa a sintetizar cAMP a partir de 
ATP. Depois da estimulação da Gαs, os níveis de 
cAMP podem aumentar em até 20 vezes o nível 
basal. 
 
• Existem dez tipos conhecidos 
de adenililciclases em mamíferos. Esses dez tipos 
estão sendo agrupados em duas classes distintas: 
nove deles ligados à membrana plasmática 
(TmAC1 a TmAC9) e um solúvel (ACs, encontrado 
no citoplasma, núcleo e nas mitocôndrias). 
 
• Em receptores de acetilcolina do tipo 
muscarínico, a subunidade αi inibe a 
adenililciclase, diminuindo o nível de cAMP, 
enquanto a subunidade βγ liga-se a canais de 
K+, abrindo-os, hiperpolarizando a fibra muscular 
cardíaca e inibindo sua contração. 
 
• É comum que, dependendo do tipo celular, o 
cAMP, em vez de ativar a PKA, ligue-se 
diretamente a canais iônicos, abrindo-os. 
 
• Receptores acoplados a proteínas Gq, 
fosfoinositídios, Ca2+ e PKC 
 
• Quando a proteína Gq é estimulada 
(normalmente, por mensageiros 
extracelulares mobilizadores de Ca2+), 
promove a ativação da enzima fosfolipase Cβ 
(PLCβ). Uma vez ativada, a PLCβ promove a 
catálise do fosfolipídio de membrana 4,5-
bifosfato de fosfatidilinositol, gerando 1,4,5-
trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol 
(DAG). 
• As isoformas da fosfolipase C (PLC) que 
catalisam a quebra de polifosfoinositídios (PI) 
em trifosfato de inositol (IP3), com 
subsequente liberação de Ca2+ de estoques 
intracelulares, e diacilglicerol (DAG), foram 
caracterizadas e classificadas em três tipos: 
 
Isoformas β: São conhecidas por mediarem a 
hidrólise de PI após ativação de receptores 
acoplados a proteínas G por certos 
hormônios, neurotransmissores e agonistas 
relacionados. 
 
Isoformas ϒ: Medeiam a hidrólise de PI 
induzida por atividade intrínseca de 
receptores tirosinoquinases ligados a fatores 
de crescimento ou tirosinoquinases 
citoplasmáticas solúveis que são elementos 
de vias de sinalização de certos receptores. 
 
Isoformas δ: Catalisam a hidrólise de 
fosfatídios da esfingomielina (SM) e da 
fosfatidiletanolamina (PE), fazendo parte das 
vias da fosfolipase C fosfatidilcolina-específica 
(PC-PLC). 
 
• IP3 é hidrossolúvel, difundindo-se da 
membrana para o interior da célula, onde se 
ligará aos chamados receptores de IP3 (IP3R); 
Esta ligação levará à abertura desses 
canais de Ca2+, liberando os estoques 
deste íon do RE/RS para o citoplasma. 
RyR também é um tipo de canal 
intracelular. 
 
Receptores com atividade enzimática 
intrínseca 
Quatro tipos de domínios enzimáticos 
encontrados como receptores de membrana: 
• Receptores tirosinoquinases: 
Mensageiros extracelulares, ao ligarem-se ao 
receptor tirosinoquinase, ativam sua 
autofosforilação sobre um resíduo Cys; então, o 
receptor se dimeriza, desencadeando uma 
cascata de fosforilação de proteínas, muitas 
delas tirosinoquinases citosólicas. Algumas 
delas entram no núcleo e fosforilam fatores de 
transcrição. 
 
• Receptores serina/treoninoquinases 
O ligante fator de crescimento transformante 
beta (TGF-b), cuja ligação ativa a capacidade 
quinásica do receptor que fosforila proteínas 
Smad citoplasmáticas, que se movem para o 
núcleo, onde formam dímeros com outra 
proteína Smad, os quais agora se ligam ao DNA, 
reprimindo ou estimulando a transcrição do 
gene-alvo. 
 
• Receptores tirosinofosfatases: 
Os receptores semelhantes a tirosinofosfatases, 
quando ativados por ligantes, desfosforilam 
proteínas celulares. 
• Receptores guanililciclases: 
o O hormônio peptídico denominado peptídios 
atrial natriurético (ANP), produzido 
preferencialmente pelas células musculares 
cardíacas atriais e ventriculares, é lançado na 
circulação e vai ativar receptores de membrana 
que são guanililciclases (GC) de membrana. A 
sua ativação leva à conversão de trifosfato de 
guanosina (GTP) em 3’,5’-monofosfato de 
guanosina cíclico (cGMP). 
 
o Existem outros dois hormônios análogos ao 
ANP: 
 
O BNP, produzido também no coração 
(cardiomiócitos ventriculares, principalmente), 
e o CNP, formado nas células endoteliais dos 
vasos. 
o O que os três hormônios têm em comum? 
Os três exibem atividade vasodilatadora e 
abaixam a pressão arterial por aumentar a 
excreção renal de sódio e água. 
 
o Quais os principais tipos de receptores para 
os peptídios atrial natriurético? 
NPR-A/B e NPR-C. 
 
Receptores Intracelulares 
 
Regulam a expressão gênica de modo direto, 
pois são fatores de transcrição ativados por 
ligantes, situados no citoplasma ou no núcleo. 
 
• Receptores de Esteroides: 
o São proteínas com afinidade por determinado 
esteroide que, uma vez complexados com o 
ligante, irão se dimerizar e se ligar a 
elementos responsivos localizados no 
promotor do gene-alvo. 
 
o Possuem três domínios funcionais: 
Domínio em dedo de zinco que é necessário 
para ligação ao DNA. 
 
A região N-terminal de ligação ao promotor. 
 
A região C-terminal que é responsável pela 
ligação ao hormônio e à segunda unidade do 
dímero. 
 
Alguns receptores de esteroides estão no 
núcleo, associados a desacetilases, mantendo a 
expressão do gene reprimida, a ele ligados 
mesmo na ausência do hormônio. Após a 
ligação do 
hormônio ao seu receptor, o complexo se 
separa da desacetilase; então, recruta 
acetilases e liga-se a regiões específicas 
responsivas a esteroides, ativando a expressão 
gênica. Em outros casos, a ligação do complexo 
ao promotor pode reprimir o gene.Alguns receptores estão no citoplasma, por 
exemplo os de glicocorticoides. O cortisol 
atravessa a membrana plasmática e liga-se ao 
seu receptor. O complexo resultante tem o 
domínio de ligação ao DNA comprometido por 
ligação a proteínas. A dissociação do complexo 
 libera a subunidade receptor/cortisol, agora na 
forma ligante ao DNA. O receptor ativado 
forma um homodímero e se transloca para 
o núcleo, onde se liga a elementos 
responsivos específicos ao cortisol (GRE) no 
DNA, para ativar a transcrição gênica. 
Respostas Primarias: São respostas rápidas, isso 
ocorre por causa do aumento da expressão de 
genes comuns, como cfos, independente do tipo 
de célula-alvo. 
Respostas Secundarias: São respostas tardias e 
especificas ao tecido-alvo. 
 
• Óxido nítrico, guanililciclases, cGMP e 
proteinoquinases dependentes de cGMP (PKG) 
 
o Óxido nítrico (NO): É uma das mais importantes 
moléculas sinalizadoras, em neurônios e no 
sistema imunológico. Ele difunde-se livremente 
através de membranas celulares. No entanto, 
sua meia-vida é muito curta, transformando-se 
rapidamente em nitratos e nitritos, por isso atua 
de modo parácrino e autócrino. 
 
A sinalização evocada por NO depende de sua 
ligação a proteínas intracelulares receptoras, que 
tenham um íon metálico (p. ex., ferro) ou um 
átomo de enxofre (p. ex., cisteínas). Mudanças 
alostéricas nessa proteína levam à formação de 
um segundo mensageiro, que desencadeia uma 
cascata de reações. 
 
Receptores de NO: 
Guanililciclase: A estimulação das enzimas 
guanililciclases, solúveis no citosol ou ligadas à 
membrana plasmática, leva à formação de GMP 
cíclico. 
 
cGMP: Ele pode atuar de três maneiras 
diferentes, dependendo do ambiente celular em 
questão. Como modulação da concentração de 
cAMP, ativando ou inibindo uma fosfodiesterase 
específica para cAMP. Ou na retina, ou no 
sistema olfatório, o cGMP abre canais catiônicos 
modulados por nucleotídeos cíclicos, os quais 
são essenciais para a geração de sinal nestes 
sistemas sensoriais. Finalmente, o cGMP ativa 
proteinoquinases dependentes de cGMP (PKG), 
eliciando uma grande gama de respostas 
celulares. 
 
Proteinoquinases: dependentes de cGMP 
emergiram como importantes quinases 
componentes de cascatas de sinalização. 
 
As PKG pertencem à família de proteinoquinases 
que fosforilam, preferencialmente, resíduos de 
serina/treonina, dispondo de três domínios 
funcionais: 
 
1. Um domínio N-terminal 
2. Um domínio regulatório R, contendo dois locais 
para ligação do cGMP 
3. Um domínio catalítico C, apresentando dois 
domínios: um para a ligação do complexo Mg2+-
ATP e outro de ligação a peptídios. Este último 
catalisa a transferência da ligação do fosfato 
gama do ATP para o resíduo de serina/treonina 
da proteína-alvo. 
 
As funções mais bem estudadas da PKG é o 
controle do tônus da musculatura lisa. As células 
dessa musculatura são o componente principal 
dos vasos sanguíneos; elas controlam seu tônus 
e detêm papel central na patogênese da 
aterosclerose e de outras doenças vasculares. 
 
Modulação de Sinal 
• Regulações positiva e negativa do receptor: 
o O número de um dado receptor pode ser 
modulado, de modo negativo ou positivo, 
diretamente por seu ligante extracelular 
(regulação homoespecífica) ou por mensageiros 
seletivos para outros receptores (regulação 
heteroespecífica). 
 
o A afinidade com que um mensageiro 
extracelular liga-se a seu receptor também 
pode ser alterada positivamente; assim, 
quando a ligação inicial de uma molécula do 
ligante a um receptor facilita a união das 
moléculas seguintes aos outros receptores, diz-
se que o cooperativismo é positivo. Porém, 
quando a afinidade é reduzida pela ligação 
inicial, diz-se que o cooperativismo é negativo. 
 
• Proteinoquinases e Fosfatases: 
o Praticamente todas as rotas intracelulares são 
regulados por fosforilação. 
 
o A adição ou subtração de grupos fosfato em 
substratos proteicos representa a maneira mais 
comum utilizada pela maioria das células dos 
eucariotos para regularem suas atividades, pelo 
delicado balanço entre fosfatases e quinases. 
 
o Elas viabilizam a propagação do sinal vindo do 
meio extracelular desencadeando, por sua vez, 
uma cascata de transdução intracelular. O 
caráter rápido e reversível desta reação 
possibilita à célula ajustar-se aos inúmeros 
sinais que se propagam a todo momento nas 
suas diversas cadeias bioquímicas. 
 
o Esta rede de sinais, regula praticamente todas 
as funções celulares: desde mitogênese, 
diferenciação, secreção, síntese, até morte 
celular. 
 
o As responsáveis pela subtração de grupos 
fosfato, ou seja, as da família das fosfatases, 
geralmente sinalizam o término da resposta. 
São três grandes famílias de fosfatases: 
As tirosinofosfatases, as 
serina/treoninofosfatases e aquelas que atuam 
em resíduos tirosina, serina e treonina. 
• Conversas Cruzadas: 
As vias de sinalização interferem umas com as 
outras, de modo que a resposta final do ajuste 
homeostático de uma célula a sinais 
extracelulares dependerá do balanço das 
estimulações e inibições que determinada 
enzima, fator de transcrição ou, em última 
instância, o promotor gênico recebe. 
 
Finalização de sinal 
Os processos mais conhecidos de finalização de 
sinal incluem: 
• Fosforilação/desfosforilação de proteínas 
A fosforilação de substratos por 
proteinoquinases é terminada pela retirada do 
grupo fosfato, por fosfatases. Como já discutido 
anteriormente, trata-se de um mecanismo 
fisiológico ágil, na medida em que a regulação 
da resposta é feita com rapidez e refinamento. 
 
• Dessensibilização: 
o É um processo de atenuação do sinal, 
desencadeado, sob condições de estimulação 
longa, por muitos hormônios e 
neurotransmissores. 
 
o A dessensibilização pode ocorrer ao nível do 
receptor ou de componentes da via de 
sinalização. 
o Ao nível de receptor, geralmente envolve 
internalização do complexo receptor/ligante, 
por endocitose; ou pode englobar mudança 
conformacional do receptor, por sua 
fosforilação ou pela ligação a uma proteína 
citoplasmática. Esta mudança conformacional 
coloca o receptor em uma conformação 
inadequada para ele se ligar novamente ao 
ligante ou ativar a proteína G. 
o β-arrestinas: São importantes para a 
sinalização da degradação de receptores 
acoplados à proteína G (GPCR). 
(1) Isso ocorre devido ao fato de as β-arrestinas 
aproximarem esses receptores de segundos 
mensageiros, como cAMP e diacilglicerol 
(DAG), fazendo então com que estes entrem 
em contato com fosfodiesterases ou enzimas 
dependentes de DAG. A ativação dessas 
enzimas promoveria a degradação desses 
receptores. 
 
(2) A ativação de receptores GPCR geralmente 
resulta em sua rápida fosforilação por 
quinases específicas (GRK), normalmente 
sobre resíduos de serina ou treonina 
localizados no seu domínio intracelular. Essa 
fosforilação proporciona uma superfície de 
ligação para proteínas adaptadoras, como as β-
arrestinas que são recrutados a partir do 
citoplasma para o receptor fosforilado na 
membrana plasmática. Essa ligação desacopla o 
receptor da proteína G associada por meio de um 
processo que envolve o impedimento 
estereoquímico, encerrando assim a ativação da 
proteína G pelo receptor e culminando no 
processo conhecido como dessensibilização. 
o Essa fosforilação possibilita, então, a ligação da 
arrestina à porção citoplasmática do receptor 
fosforilado. É possível duas rotas serem seguidas 
a partir desse evento: 
(1) o receptor pode ter sua conformação 
modificada, o que impede a ativação da proteína 
G ou (2) ele, agora, está apto a associar-se a 
componentes da maquinaria endocitótica e ser 
internalizado. 
 
o O resultado final do processo acaba sendo a 
internalização destes receptores em vesículas, 
denominadas endossomos. Duas rotas podem 
ocorrer a seguir:a reciclagem do receptor à 
membrana ou a degradação do receptor 
 
• Ubiquitinação: 
o Os sistemas proteolíticos intracelulares 
reconhecem e destroem as proteínas danificadas 
ou com erros de configuração, as cadeias 
peptídicas incompletas e as proteínas 
regulatórias. 
 
o Há mecanismos para a degradação proteica 
dentro das células, em resposta a estresse 
celular, são: 
 
(1) As proteases da família das calpaínas que 
consistem em grandes complexos com múltiplas 
subunidades, localizados no núcleo e no citosol. 
Têm atividade peptidásica e funcionam como 
uma máquina catalítica que, seletivamente, 
degrada proteínas intracelulares. 
 
(2) A via ubiquitina-proteassomo que atua, 
amplamente, na reciclagem de proteínas. Ela 
desempenha um papel central na degradação de 
proteínas regulatórias importantes, em uma 
variedade de processos de sinalização celular, 
incluindo: ciclo celular, transcrição, modulação 
de receptores de membrana e de canais iônicos, 
ou processamento e apresentação de antígenos. 
 
 
 
 
 
• Proteínas reguladoras de proteínas G 
Essa família de mais de 30 proteínas 
intracelulares modula negativamente a cascata 
intracelular sinalizada pela ativação de 
receptores acoplados a proteínas G. Embora a 
atividade GTPásica endógena da proteína Gα 
seja lenta, sua taxa é acelerada 
dramaticamente pelas proteínas RGS, que se 
ligam à subunidade Gα acoplada a GTP, 
aumentando sua atividade GTPásica. Com isso, 
as subunidades Gα retornam ao estado inativo 
ligado a GDP, reassociando-se aos dímeros Gβγ. 
Ao acelerar o retorno da proteína G ao estado 
inativo de heterotrímero, as RGS terminam a 
ativação dos efetores pelas subunidades Gα e 
Gβγ, regulando dessa maneira a cinética e a 
amplitude do sinal.