Anticorpos e Antígenos

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ANTICORPOS E ANTÍGENOS
 Anticorpos são proteínas circulantes produzidas em vertebrados em resposta à exposição a estruturas estranhasconhecidas como antígenos, e são os mediadores da imunidade humoral contra todas as classes de microrganismos. Os
anticorpos são sintetizados somente pelas células da linhagem de linfócitos B e existem em duas formas: anticorpos
ligados à membrana na superfície dos linfócitos B que atuam como receptores antigênicos, e anticorpos secretados
que atuam na proteção contra microrganismos. O reconhecimento dos antígenos pelos anticorpos ligados à membrana
nas células B naive ativa esses linfócitos e inicia a resposta imune humoral. As células B ativadas se diferenciam
em plasmócitos que secretam anticorpos com a mesma especificidade do receptor antigênico. funções efetoras
mediadas pelos anticorpos incluem: neutralização dos microrganismos ou produtos microbianos tóxicos; ativação do
sistema complemento; opsonização dos patógenos para aumento da fagocitose; citotoxicidade celular dependente de
anticorpo, pela qual os anticorpos têm como alvo células infectadas para a lise pelas células do sistema imune
inato; e ativação de mastócitos mediada por anticorpo para expelir vermes parasitas.
Estrutura do Anticorpo
Proteínas plasmáticas ou séricas podem ser fisicamente
separadas em albuminas e globulinas, com base nas
características de solubilidade. a maioria dos anticorpos é
encontrada no terceiro grupo mais rápido de migração das
globulinas, denominado gamaglobulinas. Outra denominação
comum para anticorpo é imunoglobulina (Ig), referindo-se à
porção que confere imunidade da fração globulina do soro ou do
plasma. Os termos imunoglobulina e anticorpo são usados de 
Características Gerais da Estrutura dos Anticorpos
maneira intercambiável ao longo deste livro. Todas as moléculas de anticorpo compartilham as mesmas características
estruturais básicas, mas apresentam extraordinária variabilidade nas regiões que se ligam ao antígeno. Uma molécula
de anticorpo tem uma estrutura central simétrica composta de duas cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas
idênticas. Tanto as cadeias leves quanto as cadeais pesadas contêm uma série de unidades estruturais homólogas
repetidas, cada uma com cerca de 110 resíduos de aminoácidos de comprimento, que se dobram independentemente
em um motivo globular chamado domínio Ig. Tanto as cadeias leves quanto as cadeias pesadas consistem em regiões
aminoterminais variáveis (V) que participam no reconhecimento do antígeno e regiões carboxiterminais constantes (C);
as regiões C das cadeias pesadas ajudam a mediar algumas das funções protetoras e efetoras dos anticorpos. As
regiões variáveis são assim chamadas porque suas sequências de aminoácidos variam entre os anticorpos produzidos
por diferentes clones de células B. A região V de uma cadeia pesada (VH) e a região V adjacente de uma cadeia
leve (VL) formam um sítio de ligação ao antígeno.
As moléculas de anticorpo podem ser divididas em classes e subclasses distintas com base em diferenças na
estrutura de suas regiões C da cadeia pesada. As classes das moléculas de anticorpo são também chamadas de
isotipos e são nomeadas IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Em humanos, os isotipos IgA e IgG podem ainda ser
adicionalmente divididos em subclasses, ou subtipos, intimamente relacionadas, denominadas IgA1 e IgA2 e IgG1,
IgG2, IgG3 e IgG4. As regiões C da cadeia pesada de todas as moléculas de anticorpo de um isotipo ou subtipo
têm essencialmente a mesma sequência de aminoácidos. Essa sequência é diferente nos anticorpos de outros isotipos
ou subtipos. Diferentes isotipos e subtipos de anticorpos realizam funções efetoras distintas. A razão para isso é
que a maioria das funções efetoras dos anticorpos é mediada pela ligação das regiões C da cadeia pesada aos
receptores Fc (FcRs) nas diferentes células, tais como fagócitos, células NK e mastócitos, e em proteínas
plasmáticas, como as proteínas do complemento. Os isotipos e subtipos de anticorpos diferem em suas regiões C e,
assim, onde eles se ligam e quais funções efetoras realizam. As moléculas de anticorpo são flexíveis, permitindo que
se liguem a diferentes matrizes de antígenos. Cada anticorpo contém pelo menos dois sítios de ligação ao antígeno,
cada um formado por um par de domínios VH e VL. Muitas moléculas Ig podem orientar esses sítios de ligação de tal
forma que duas moléculas de antígeno em uma superfície planar podem ser ligadas ao mesmo tempo.
Características Estruturais das Regiões Variáveis dos Anticorpos
A porção de ligação ao antígeno de uma molécula de anticorpo é a região Fab, e a extremidade C terminal que está
envolvida nas funções efetoras é a região Fc.
maioria das diferenças de sequência e variabilidade entre os diferentes anticorpos está restrita a três trechos curtos
na região V da cadeia pesada e a três trechos na região V da cadeia leve. Pelo fato dessas sequências formarem
uma superfície complementar à forma tridimensional do antígeno ligado a elas, as regiões hipervariáveis também são
chamadas regiões determinantes de complementariedade (CDRs). As diferenças na sequência entre as CDRs de
diferentes moléculas de anticorpo contribuem para superfícies de interação distintas e, dessa maneira, para as
especificidades dos anticorpos individuais.
Características Estruturais das Regiões Constantes dos Anticorpos
Síntese, Montagem e Expressão das Moléculas de Imunoglobulina
Quando linfócitos B maduros são ativados pelos antígenos e outros estímulos, as células se diferenciam em plasmócitos
secretores de anticorpos. Esse processo é também acompanhado por alterações no padrão de produção da Ig. Uma
dessas mudanças é a produção aumentada da forma secretada de Ig em comparação à forma de membrana.
IgE tem uma meia-vida bastante curta, de aproximadamente 2 dias na circulação. A IgA circulante tem meia-vida
de cerca de 3 dias. IgM circulante tem meia-vida de aproximadamente 4 dias. Em contrapartida, as moléculas de
IgG circulantes têm meia-vida de cerca de 21 a 28 dias. A longa meia-vida da IgG é atribuída à sua capacidade
em se ligar a um receptor Fc específico chamado receptor Fc neonatal (FcRn), o qual também está envolvido no
transporte da IgG da circulação materna através da barreira placentária. O FcRn se assemelha estruturalmente às
moléculas de MHC de classe I.
Meia-vida dos Anticorpos
Ligação dos Anticorpos aos Antígenos
Um antígeno é qualquer substância que pode ser especificamente ligada por uma molécula de anticorpo ou receptor
de célula T. Nem todos os antígenos reconhecidos por linfócitos específicos ou por anticorpos secretados são capazes
de ativar os linfócitos. Moléculas que estimulam as respostas imunes são chamadas de imunógenos. A presença de
múltiplos determinantes idênticos em um antígeno é referida como polivalência ou multivalência. A organização
espacial de diferentes epítopos em uma única molécula proteica pode influenciar a ligação dos anticorpos de várias
maneiras. Quando os determinantes estão bem separados, duas ou mais moléculas de anticorpo podem se ligar ao
mesmo antígeno proteico sem que uma influencie a outra; tais determinantes são ditos não sobrepostos. Quando dois
determinantes estão próximos um ao outro, a ligação do anticorpo ao primeiro determinante pode causar uma
interferência estérica na ligação do anticorpo ao segundo; tais determinantes são ditos sobrepostos.
Características dos Antígenos Biológicos
Bases Estrutural e Química da Ligação Antigênica
Os sítios de ligação antigênica de muitos anticorpos são superfícies planares que podem acomodar epítopos
conformacionais de macromoléculas, permitindo que os anticorpos se liguem a grandes macromoléculas. O
reconhecimento dos antígenos pelos anticorpos envolve ligação não covalente e reversível. A força de ligação entre um
único sítio de combinação entre um anticorpo e um epítopo de um antígeno é chamada afinidade do anticorpo. Pelo
fato de a região da dobradiça dos anticorpos lhes conferir flexibilidade, um único anticorpo pode se ligara um único
antígeno multivalente em mais de um sítio de ligação.
Relações Estrutura-função nas Moléculas de Anticorpos
Características Relacionadas ao Reconhecimento do Antígeno
A capacidade dos anticorpos em reconhecer especificamente uma grande variedade de antígenos com afinidades
variadas reflete as propriedades das regiões V, que são: especificidade, diversidade e maturação e afinidade.
Características Relacionadas às Funções Efetoras
Muitas das funções efetoras dos anticorpos são mediadas pelas porções Fc das moléculas, e os isotipos de Ig que
diferem nessas regiões Fc realizam funções distintas. Outro mecanismo efetor da imunidade humoral dependente de
Fc é a ativação da via clássica do sistema complemento. O sistema gera mediadores inflamatórios e promove a
fagocitose e lise microbiana, sendo iniciado pela ligação de uma proteína do complemento chamada C1q às porções Fc
da IgG ou IgM complexadas ao antígeno. Quando essas células B são ativadas por antígenos estranhos, tipicamente
de origem microbiana, podem passar por um processo chamado troca de isotipo (ou classe) no qual o tipo de região
CH e, consequentemente, o isotipo do anticorpo produzido pela célula B são alterados, mas as regiões V e a
especificidade não mudam. Como resultado da troca de isotipo, diferentes progênies da célula B naive original
expressando IgM e IgD podem produzir isotipos e subtipos que são mais aptos a eliminar o antígeno.