FASES DA INTOXICAÇÃO

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FASES DA INTOXICAÇÃO
1. Fase de exposição;
2. Fase de toxicocinética;
3. Fase de toxicodinâmica;
4. Fase clínica; 
FASE DE EXPOSIÇÃO
Contato do agente tóxico com o organismo.
Nessa fase é importante considerar a via de incorporação do agente tóxico, a dose, concentração, propriedades físico- químicas e o tempo de exposição, além de se atentar para a suscetibilidade da população exposta.
FATORES QUE AFETAM A DISPONIBILIDADE:
A) Dose ou concentração;
B) Via de introdução (Intravenosa > pulmonar > subcutânea > intramuscular > intradérmica > TGI > dérmica).
C) Duração e frequência da exposição;
D) Suscetibilidade individual (causas genéticas, sexo (mulher + do que homens), idade (criança absorve 50% de Pb e adultos somente 10%);
E) Peso (quando se trata de compostos lipossolúveis, a camada de gordura promove maior retenção das substâncias antes destas chegarem a corrente sanguínea);
F) Propriedades físico- químicas (solubilidade: quanto mais lipofílico, maior a possibilidade de absorção; tamanho da molécula: quanto menor, maior a facilidade de atravessar membranas);
FASE TOXICOCINÉTICA
Estudo da disposição cinética de xenobióticos, descrevendo a quantificação e determinação em função do tempo;
Absorção, distribuição, armazenamento, biotransformação e eliminação;
Essas divisões são apenas didáticas, pois os processos estão inter-relacionados e acontecem ao mesmo tempo!
- caracterização quantitativa da disposição dos xenobióticos;
A toxicidade de uma substância depende da dose e a concentração de uma substância química em seu local de ação é, em geral, proporcional à dose, mas a mesma dose do produto pode levar a concentrações diferentes na disposição dos toxicantes. – ou seja, as propriedades de cada toxicante determina o grau de acesso aos órgãos alvo e a velocidade de sua eliminação.
FATORES QUE PODEM AFETAR A DISPOSIÇÃO DOS TOXICANTES:
1. Se a fração absorvida ou a taxa de absorção for baixa, um toxicante pode nunca atingir concentrações altas o suficiente para produzir toxicidade em um potencial local de ação;
2. A distribuição do toxicante pode ser tal que ele pode ser encontrar em um tecido que não é seu órgão- alvo, diminuindo a toxicidade;
3. A biotransformação do agente químico pode gerar metabólitos mais ou menos tóxicos que o composto de origem, a uma taxa mais rápida ou mais lenta;
Se o toxicante é distribuído e armazenado na gordura, sua eliminação será mais lenta!
ROTAS DE ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO E EXCREÇÃO DE TOXICANTES NO ORGANISMO
A pele, pulmões e sistema digestório são as principais barreiras que separam os organismos dos componentes toxicantes. Um toxicante absorvido para a corrente sanguínea por qualquer uma dessas barreiras é distribuído ao organismo, incluindo o local onde produz dano, o órgão- alvo ou tecido-alvo (um toxicante pode ter um ou mais órgãos- alvo, lembrando que o órgão ou tecido com maior concentração não é necessariamente o local da toxicidade).
MEMBRANAS CELULARES
Normalmente, os toxicantes atravessam as membranas de diversas células, seja por transporte ativo ou passivo. 
Lembrando que quanto mais lipossolúvel o composto, mais fácil é sua passagem pelas membranas. Moléculas pequenas hidrofílicas também tem facilidade, podendo cruzar a membrana pelos poros, mas como a quantidade de poros é pequena compara à extensão total da membrana, há maior dificuldade para os compostos hidrofílicos. Para ocorrer a passagem pelas membranas, os compostos devem estar na forma não ionizada.
ABSORÇÃO
Processo que os toxicantes atravessam as membranas corporais e ingressam na corrente sanguínea. As principais vias são o sistema digestório, pulmões e pele. 
· ABSORÇÃO PELO SISTEMA DIGESTÓRIO (SD)
Um dos locais mais importantes para absorção de toxicantes! 
A absorção dos toxicantes podem ocorrer ao longo de todo o SD, mesmo na boca ou no reto. Se ele é uma base ou ácido orgânico, a tendência é ser absorvido por difusão simples na parte do SD na qual ele está presente na forma mais lipossolúvel (não ionizada), além da lei da ação das massas, área superficial e perfusão sanguínea também influenciarem a absorção. Quando se trata de estômago, é de se esperar que os ácidos fracos estejam na forma não ionizada e no intestino na forma ionizada.
O nosso SD possui um sistema de transporte especializada para absorção de nutrientes e eletrólitos e um sistema de transporte ativo que reduz a absorção de xenobióticos, são as mdr (glicoproteínas-p) localizadas nos enterócitos, e quando as substâncias químicas que são substratos para mdr ingressam no enterócito, elas são exsudadas de volta ao lúmen intestinal.
Ou seja, o número de toxicantes ativamente absorvidos pelo SD é baixo, a maior parte ingressa por difusão simples, sendo que as substancias lipossolúveis são absorvidas mais rápida e amplamente do que as substâncias hidrossolúveis.
Se for material particulado, este também pode ser absorvido, nesse caso o tamanho da partícula determina a taxa de absorção (quanto menor, maior a absorção), e as características de lipossolubilidade e ionização são menos importantes.
A resistência ou falta desta das substâncias químicas à alteração pelo pH ácido do estômago, pelas enzimas do estômago, do intestino ou pela flora intestinal é de extrema importância. 
A difusão simples depende da área superficial dos vilos e dos microvilos, à permeabilidade e ao tempo de permanência nos segmentos, ou seja, a taxa de absorção de um toxicante que permanece por maiores períodos no intestino aumenta, enquanto se permanecer por menos tempo, diminui (o tempo de permanência depende da motilidade intestinal).
A toxicidade oral de algumas substâncias químicas é aumentada pela diluição da dose, pois com o aumento do volume, pode ocorrer a indução do esvaziamento gástrico mais rapidamente, podendo levar a uma absorção mais rápida no duodeno devido a maior área superficial nesse local.
Quanto mais lipossolúvel a substância for, maior o aumento da absorção, e a taxa de dissolução é inversamente proporcional ao tamanho da partícula.
A quantidade da substância que ingressa na circulação sanguínea após administração oral depende da quantidade absorvida e biotransformação pelas células gastrintestinais e extração pelo fígado para a bile. 
O efeito de remoção das substâncias químicas antes mesmo de ingressarem na corrente sanguínea é chamado de eliminação pré- sistêmica ou efeito de primeira passagem.
Ademais, pode ter diferenças na absorção entre espécies, pois pode haver diferenças na capacidade absortiva, na área superficial relativa ao SD, na flora gastrintestinal e no pH.
· ABSORÇÃO PELOS PULMÕES
São gases, vapores de líquidos voláteis ou volatilizáveis e aerossóis.
GASES E VAPORES
A absorção dos gases ocorre principalmente nos pulmões, mas antes que um gás atinja os pulmões, ele deve passar pelo nariz, com suas conchas nasais que aumentam a área de superfície, e como a mucosa nasal é recoberta por um filme de fluido, as moléculas gasosas podem ficar retidas no nariz e não atingir os pulmões se forem muito hidrossolúveis ou altamente reativos com os componentes da superfície celular, da mesma forma que os pulmões podem contribuir com a biotransformação ou eliminação dos toxicantes antes de sua entrada na circulação sanguínea. 
Mas, quando o gás é inalado pelo pulmão, as moléculas de gás difundem-se do espaço alveolar para o sangue e, então, começam a se dissolver até que as moléculas de gás no sangue estejam em equilíbrio com as moléculas de gás no espaço alveolar, essa razão de solubilidade é chamada de coeficiente de partição sangue: gás. E, quando o equilíbrio é atingido, a taxa de transferência de moléculas de gás do espaço alveolar para o sangue equivale à taxa de remoção pelo sangue do espaço alveolar.
A taxa de absorção desses gases nos pulmões varia e depende da taxa de solubilidade do toxicante (concentração de sangue/ concentração na fase gasosa antes ou na saturação) em equilíbrio. Se o gás tiver uma taxa de solubilidade muito baixa, a taxa de transferência fica dependente principalmente do fluxo sanguíneo dos pulmões(perfusão), e gases com alta solubilidade, essa taxa depende da profundidade da respiração (ventilação).
O sangue transporta os gases para os tecidos, até que o equilíbrio seja atingido, sendo que após liberar parte do gás para os tecidos, o sangue retorna aos pulmões para receber mais gás. Quando atinge o equilíbrio, não ocorre aumento na absorção de gás e sua concentração permanece constante, mas caso ocorra biotransformação e excreção, a absorção alveolar continuará até se estabelecer o estado de equilíbrio novamente.
AEROSSÓIS E PARTÍCULAS
As principais características que podem afetar a absorção são o tamanho do aerossol e a solubilidade das substâncias químicas. Da mesma forma, o tamanho de suas partículas influencia em qual local ocorrerá a deposição dos aerossóis, ou seja, quanto menor a partícula, mais longe na árvore respiratória ela será depositada, por ex, partículas de diâmetro maior ou igual a 5μm, são depositadas na região nasofaríngea e são removidas ao se limpar ou assoar o nariz ou espirrar. 
O muco da superfície ciliada nasal propele partículas insolúveis por meio dos movimentos ciliares, essas partículas e as inaladas pela boca são engolidas após poucos minutos, já partículas solúveis podem se dissolver no muco e serem carregadas para a faringe ou serem absorvidas pelo epitélio nasal para o sangue.
Já partículas que possuem cerca de 2,5 μm de diâmetro, são depositadas sobretudo nas regiões traqueobronquiais, sendo retiradas por movimento retrógrado da camada de muco das porções ciliadas do sistema respiratório, algumas dessas podem ser deglutidas e absorvidas no sistema digestório (esse processo pode ser danificado caso elementos toxicantes ou infecções virais tenham danificado os cílios).
Já partículas de até 1 μm de diâmetro, ingressam nos sacos alveolares dos pulmões, podendo ser absorvidas para o sangue ou eliminadas pela linfa após serem retiradas pelos macrófagos alveolares. 
Com a diminuição do tamanho, o número em potencial por unidade de espaço aumenta com a área total superficial das partículas, ou seja, as nanopartículas tem propensão a entregar uma grande quantidade de material particulado para os pulmões, se este for tóxico, a severidade da resposta estará associada.
A remoção ou absorção das partículas dos alvéolos ocorrem por 3 mecanismos principais:
1º: as partículas podem ser removidas dos alvéolos por processo físico; as partículas depositadas na camada fluídica dos alvéolos são aspiradas para a porção mucociliar da região traqueobronquial, e aí são transportadas para a boca e podem ser deglutidas.
2º: as partículas presentes nos alvéolos podem ser removidas por fagocitose pelos macrófagos alveolares- células encontradas em grande quantidade nos pulmões e contêm muitas partículas fagocitadas de origem endógena e exógena, essas partículas migram para a porção final distal mucociliar, são removidas e, por fim, deglutidas. 
3º: a remoção pode ocorrer via linfa, apesar do material particulado poder permanecer nos sistemas linfáticos por longos períodos.
A remoção total de partículas dos alvéolos é um pouco ineficiente, pois no 1º dia, apenas cerca de 20% das partículas são removidas, e a porção que permanece por mais de 24 horas é lentamente removida, sendo que quanto menor a solubilidade, menor a taxa de remoção.
· ABSORÇÃO PELA PELE
A pele entra em contato com muitos agentes tóxicos, mas a pele não é muito permeável e por isso é uma barreira relativamente boa para separar os organismos do seu ambiente, no entanto, alguns agentes químicos podem ser absorvidos pela pele em quantidade suficiente para produzir efeitos sistêmicos. 
E para que isso ocorra, o toxicante deve atravessar a epiderme ou as glândulas sudoríparas, sebáceas e os folículos pilosos, ou seja, esses agentes precisam atravessar 7 camadas de células antes de ingressar nos capilares sanguíneos e linfáticos da derme. A camada determinante da quantidade de um agente químico que será absorvido é o estrato córneo, a camada mais externa da epiderme, com células queratinizadas densamente compactadas que perderam seus núcleos e por isso são biologicamente inativas.
Essa a via preferencial dos intoxicações dos agrotóxicos, podendo ter efeitos tópicos (corrosão, sensibilização e mutação) ou sistêmicos.
Todos os toxicantes se movem pelo extrato córneo por difusão passiva, sendo que as substâncias polares parecem se difundir pelas superfícies externas de filamentos proteicos do extrato córneo hidratado, enquanto moléculas não polares se dissolvem e difundem pela matriz lipídica entre os filamentos proteicos. Pode ocorrer a absorção percutânea, a qual consiste na difusão do toxicante através das camadas inferiores da epiderme (possuem um meio de difusão poroso, não seletivo e aquoso), que atravessam essa área por difusão e ingressam na circulação sanguínea através de numeroso capilares venosos e linfáticos da derme.
Fatores que podem aumentar a absorção de toxicantes: (1) integridade do estrato córneo comprometida; (2) hidratação do estrato córneo aumentada; (3) temperatura aumentada, que eleva o fluxo sanguíneo na derme; (4) baixa solubilidade do toxicante no veículo; e (5) pequeno tamanho das nanopartículas.
· ABSORÇÃO POR VIAS ESPECIAIS DE ADMINISTRAÇÃO
Intraperitoneal; subcutânea; intramuscular; intravenosa;
A via intravenosa introduz o toxicante diretamente na corrente sanguínea, eliminando a absorção; a via intraperitoneal resulta em rápida absorção, devido à alta oferta sanguínea e a área superficial relativamente ampla da cavidade peritoneal, eles são absorvidos inicialmente pela circulação porta e, a seguir, devem passar pelo fígado antes de atingir outros órgãos pela circulação sanguínea; a via subcutânea e intramuscular causa velocidade de absorção menor, mas eles ingressam diretamente na circulação sanguínea.A toxicidade de um agente químico pode ou não depender da via de administração, por ex, se for injetado por via intraperitoneal, ele pode ser completamente extraído e biotransformado pelo fígado, então qualquer toxicante que apresente efeito de 1ª passagem com toxicidade seletiva para um órgão que não seja o fígado ou SD, ele é menos tóxico se for administrado via intraperitoneal do que se fosse via intravenosa, intramuscular ou subcutânea.
DISTRIBUIÇÃO
Após ingressar no sangue, o toxicante pode se distribuir pelo organismo, e a taxa de distribuição para os órgãos e tecidos depende inicialmente do fluxo sanguíneo e da taxa de difusão para fora do leito capilar nas células de um órgão/ tecido, no fim, vale lembrar que a distribuição depende da afinidade do xenobiótico para certos tecidos.
A maioria dos compostos podem ser transportados dos seus locais de absorção para os de ação ou eliminação através da corrente circulatória.
Ao circular, o agente tóxico pode ser biotransformado, ligar-se ao sítio de ação, ser eliminado, ligar-se à proteínas plasmáticas ou eritrócitos ou ser armazenado.
· VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
O volume total da água corporal é: água plasmática + água intersticial + água intracelular;
A concentração do toxicante depende do volume de distribuição (Vd).Vd= volume que a quantidade de fármaco precisa uniformemente ser dissolvida para produzir a concentração sanguínea observada. 
A distribuição dos toxicantes é complexa, e um fator crítico para ela é a ligação ou dissolução em diversos locais de armazenamento do organismo, como tecido adiposo, fígado e ossos.
Depende muito do toxicante, pois alguns atravessam rapidamente a membrana celular e são distribuídos pelo organismo, enquanto outros têm distribuição restrita, não cruzando prontamente as membranas.
Alguns se acumulam em partes específicas do organismo devido a ligação a proteínas, transporte ativo ou alta solubilidade em gordura. O local do depósito pode ser seu local de ação tóxica principal, mas é mais comum que não seja, pois esse acúmulo pode ser visto como um processo de proteção, pois os níveis plasmáticos e, consequentemente, as concentrações do toxicante no local são diminuídos, mas como qualquer agente químico em seulocal de armazenamento está em equilíbrio com sua fração livre do plasma, ele é liberado na circulação conforme a fração não ligada do toxicante é eliminada.
ARMAZENAMENTO
· ARMAZENAMENTO DE TOXICANTES EM TECIDOS
Conforme o agente químico é biotransformado ou excretado do organismo, mais é liberado do local de armazenamento, por isso a meia-vida biológica do composto pode ser muito longa.
· PROTEÍNAS PLASMÁTICAS COMO COMPARTIMENTOS DE ARMAZENAMENTO
Diversas proteínas ligam-se a xenobióticos, e devido ao alto peso molecular, as proteínas plasmáticas com os xenobióticos não atravessam as paredes dos capilares, e então a fração do toxicante ligada a proteínas plasmáticas não é imediatamente disponível para distribuição no espaço extravascular ou filtração renal- mas essa ligação é reversível, então a medida que o toxicante não ligado se difunde para fora dos capilares, a fração ligada dissocia-se da proteína até que a fração livre atinja o equilíbrio entre o espaço vascular e extravascular.
A toxicidade é manifestada pela quantidade não ligada de um xenobiótico, então caso o toxicante seja deslocado da proteína plasmática por um outro agente, aumentando a fração livre no plasma, é potencial para toxicidade, além dos xenobióticos também poderem competir para deslocar compostos endógenos que estão ligados a proteínas plasmáticas.
A proteína plasmática mais abundante é a albumina, mas caso ela se tornar saturada, as substancias irão se ligar à lipoproteína.
· FÍGADO E RINS COMO COMPARTIMENTOS DE ARMAZENAMENTO
O fígado e rins possuem uma alta capacidade de ligação a diversas substâncias químicas;
· TECIDO ADIPOSO COMO COMPARTIMENTO DE ARMAZENAMENTO
Toxicantes altamente lipofílicos são distribuídos e se concentram na gordura corporal, reduzindo a concentração do toxicante no tecido-alvo, então se espera que sua toxicidade seja menos severa em um indivíduo obeso do que no magro, mas a possibilidade de um aumento repentino da concentração de um agente químico no sangue e, por consequência, do efeito da toxicidade no órgão- alvo quando ocorre rápida mobilização de gordura/ emagrecimento drástico, observando efeitos tóxicos de uma exposição que ocorreu em tempo passado.
· OSSOS COMO COMPARTIMENTOS DE ARMAZENAMENTO
A captação de xenobióticos pelo tecido esquelético é um fenômeno químico de superfície, com trocas entre os cristais de hidroxiapatita e o fluido extracelular, sendo reversível a troca –pode ser prejudicial ou não.
· BARREIRA HEMATENCEFÁLICA
Apesar de não ser uma barreira absoluta à passagem de agentes tóxicos para o SNC, é menos permeável do que a maioria de outras áreas do corpo. 
Os toxicantes não se ingressam prontamente no SNC porque:
1º: as células endoteliais capilares do SNC estão muito unidas, deixando poucos ou nenhum poro entre as células. 
2º: as células endoteliais dos capilares cerebrais contêm proteínas mdr ATP-dependentes que expulsam alguns agentes químicos de volta para o sangue. 
3º: os capilares no SNC estão envolvidos em grande extensão por células gliais (astrócitos). 
4º: a concentração de proteínas no fluido intersticial do SNC é muito inferior àquela presente em outros fluidos do organismo, limitando o movimento de compostos insolúveis em água por transportes paracelulares, o que é possível em um meio predominantemente aquoso apenas quando esses compostos estão ligados a proteínas.
Quanto maior o grau de lipossolubilidade, maior a taxa de ingresso dos toxicantes, e quanto maior o grau de ionização, menor o ingresso.
Essa barreira não está plenamente desenvolvida no nascimento, e essa é uma das razões que alguns agentes químicos são mais tóxicos em recém- nascidos do que para adultos, por ex, o risco de neurotoxicidade da icterícia fisiológica do RN.
· PASSAGEM DE TOXICANTES ATRAVÉS DA PLACENTA
Muitas substâncias estranhas podem atravessar a placenta; ela consiste em no máx 6 camadas celulares, com sistema de transporte ativo e enzimas de biotransformação (ajudando a proteger o feto).
Entre as substâncias que atravessam a placenta por difusão passiva, substâncias lipossolúveis atingem o equilíbrio feto- materno mais rapidamente. A concentração nos vários tecidos do feto depende da habilidade do tecido fetal de concentrar um toxicante, então agentes químicos altamente lipofílicos não sofrem intensa acumulação porque os fetos possuem pouca gordura.
REDISTRIBUIÇÃO DOS TOXICANTES
Depende do fluxo sanguíneo no órgão e da afinidade por um xenobiótico. 
Inicialmente, órgãos como o fígado que são altamente difundidos, podem atingir altas concentrações iniciais de um xenobiótico, mas o agente químico pode ter alta afinidade por outro elemento, como certa proteína, por ex, e com o tempo serem redistribuídos. 
O término do efeito tóxico costuma ocorrer por biotransformação ou excreção, mas também pode ocorrer redistribuição, mesmo que a substância continuará em sua forma ativa, dependendo apenas da biotransformação ou excreção.
BIOTRANSFORMAÇÃO
É a capacidade que nós, seres humanos, temos em biotransformar e excretar esses compostos na urina, fezes e ar.
Quando a absorção excede a taxa de eliminação, os compostos tóxicos podem se acumular, atingindo uma concentração crítica em um órgão- alvo, podendo causar toxicidade. 
Muitos agentes químicos possuem uma toxicidade inerente muito baixa, mas precisam ser ativados por biotransformação em metabólitos tóxicos (bioativação), e a resposta toxica depende da produção destes. O contrário também pode ocorrer, quando o toxicante muito potente pode ser detoxificado rapidamente por biotransformação.
No geral, aqui, os compostos perdem as propriedades físicas que lhes garantiam a absorção/ lipofilia e passam a ter propriedades mais hidrofílicas, favorecendo a excreção na urina e fezes.
As reações podem ser divididas em duas fases, a fase I e a fase II.
As reações de fase I são catabólicas, adicionando grupamentos ou expondo grupos reativos no composto precursor, sendo realizadas reações de oxidação, redução e hidrólise e os produtos dessa fase são substratos para as reações de fase II.
As reações de fase II são basicamente de conjugação com cofatores endógenos, adicionando grupamentos que tornam os produtos hidrossolúveis.
ELIMINAÇÃO
A excreção se dá por diversas rotas, mas muitos xenobióticos precisam ser transformados em produtos mais hidrossolúveis antes de serem excretados na urina, mas não só na urina eles estão presentes, mas também no suor, saliva, lágrimas e leite.
Existem três classes de excreções: eliminação através das secreções (biliar, sudorípara, lacrimal, gástrica, salivar e láctea); eliminação através de excreções (urina, fezes e catarro) e eliminação pelo ar aspirado.
· EXCREÇÃO URINÁRIA 
Os compostos tóxicos são eliminados do organismo pela urina da mesma forma que os rins utilizam para remover produtos finais do metabolismo intermerdiário do organismo. 
Se os compostos tiverem peso molecular de até 60 kDa, eles são filtrados nos glomérulos, mas se tiverem ligados à proteínas plasmáticas, não ocorre a filtração porque os complexos proteína- xenobiótico são muito grandes para atravessar os poros dos glomérulos.
O toxicante filtrado nos glomérulos podem permanecer no lúmen tubular e ser excretado com urina ou ser reabsorvido nas células tubulares do néfron de volta para a corrente sanguínea, principalmente os com alto coeficiente lipídeo/água, já que os compostos polares e íons são excretados na urina.
Como no nascimento muitas funções renais não estão completamente desenvolvidas, alguns xenobióticos são eliminados mais lentamente em RN do que em adultos, podendo ser mais tóxicos. 
· EXCREÇÃO FECAL
Ocorre em produtos não absorvidos, mas além do material não digerível, proporções variáveis de nutrientes e xenobióticos que estão presentes em alimentos ou são ingeridos voluntariamente (fármacos) passam pelo canal alimentar sem serem absorvidas.
· EXCREÇÃO BILIAR
Talvez seja a via mais importante para a excreção fecal de xenobióticos e seus metabólitos. Visto que o fígado remove os agentes tóxicos do sangue após absorção do SD, já queo sangue do SD passa pelo fígado antes de atingir a circulação sanguínea, o fígado pode retirar compostos do sangue e prevenir sua distribuição para outros locais do organismo. 
A excreção biliar é regulada predominantemente pelos transportadores de xenobióticos presentes nas membranas caniculares. As membranas sinusoidais do hepatócito têm vários transportadores, como os polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (oatp) 1 e 2 e oct, que movem os xenobióticos para o fígado. Uma vez no hepatócito, o xenobiótico pode ser transportado para a bile ou de volta para o sangue. 
Circulação êntero- hepática: já que o composto é excretado na bile e ingressado no intestino, ele pode ser reabsorvido ou eliminado nas fezes. Para serem excretados na bile, muitos compostos são conjugados anteriormente, e esses metabólitos polares não são suficientemente lipossolúveis para serem reabsorvidos, mas a microflora intestinal pode hidrolisar os conjugados glicuronídeo e sulfato, tornando-os lipofílicos suficientemente para serem reabsorvidos e lançados na circulação êntero- hepática. 
· EXCREÇÃO INTESTINAL
Muitos agentes químicos nas fezes transferem conteúdos do sangue para o intestino por difusão passiva. A excreção intestinal é um processo relativamente lento, mas em alguns casos, a rápida esfoliação das células intestinais pode contribuir com a excreção fecal de alguns compostos.
PAREDE E FLORAS INTESTINAIS
A biotansformação na mucosa e a reexcreção para o lúmen intestinal ocorrem com muitos compostos. Cerca de 30 a 42% da matéria fecal seca se origina de bactérias, e uma proporção considerável de xenobióticos excretados nas fezes está associado com essas bactérias; mas vale lembrar que os agentes químicos podem ser profundamente alterados pelas bactérias antes da escreção, e parece que essa biotransformação favorece mais a reabsorção do que a excreção.
· EXCREÇÃO VIA AR EXALADO
Algumas substâncias que existem predominantemente na fase gasosa à temperatura corporal e líquidos voláteis são eliminados, principalmente, pelos pulmões- é o caso dos testes com etilômetros para determinar a quantidade de etanol no organismo.
Foi observado alguns transportadores de xenobióticos nos pulmões, como o mrp1 e P-gp, mas em toda parte eles parecem ser eliminados por difusão simples. 
A eliminação de gases é, de certa forma, inversamente proporcional à taxa de sua absorção.
· FLUIDO CEREBROSPINAL
Todos os compostos podem sair do SNC acompanhando o fluido cerebrospinal, assim como os toxicantes lipossolúveis podem sair pela BHE e a remoção ocorrer por meio do transporte ativo realizado com o sistema de transporte.
· LEITE
A secreção dos toxicantes no leite é muito importante porque ele pode passar da mãe para o bebê e dos derivados de vaca para humanos.
Os agentes tóxicos são excretados no leite por difusão simples, e como o leite é mais ácido (pH6,5) que o plasma, compostos básicos podem estar concentrados no leite, enquanto os ácidos podem atingir concentrações mais inferiores no leite do que no plasma.
Cerca de 3-4% do leite é composto de gordura, e no colostro essa porcentagem é ainda maior, por isso xenobióticos lipossolúveis difundem com as gorduras do plasma para as glândulas mamárias e são excretados no leite durante a lactação.
· SUOR E SALIVA 
Os compostos tóxicos que são excretados no suor podem causar dermatite, enquanto os excretados na saliva ingressam na boca, onde são geralmente deglutidas e, disponíveis para a absorção gastrintestinal.
FASE TOXICODINÂMICA
Toda substância química pode causar algum efeito tóxico à saúde, e de que a diferença entre o agente terapêutico e o agente tóxico está na magnitude da exposição (dose);
Desse modo, a toxicidade é a propriedade potencial de substâncias químicas de promover injúrias às estruturas biológicas, em consequência da sua introdução e distribuição (toxicocinética) e interação (toxicodinâmica) com o organismo
Estudo dos mecanismos de ação tóxica das substâncias químicas nos organismos vivos, incluindo sua reação e ligação com constituintes celulares-alvo, descrevendo os efeitos ou alterações em um organismo resultantes de uma interação causada por diferentes níveis de exposição (dose), a um agente tóxico ou toxicante;
O surgimento dos primeiros efeitos biológicos (dano) acontece quando o agente tóxico alcança seu sítio de ação em quantidades suficientes para induzir alterações estruturais, bioquímicas ou funcionais.
A progressão do dano pode ser interceptada por mecanismos de reparo, mas esse mecanismo pode falhar ou não ser ativado.
OBJETIVOS DA TOXICODINÂMICA:
• Auxiliar na avaliação do risco, análise da probabilidade de uma substância química causar efeitos deletérios e definir qual população pode ser atingida.
• Auxiliar o desenvolvimento de substâncias químicas menos perigosas, ou mais seletivas, por exemplo, praguicidas que apresentem maior seletividade de ação ao organismo-alvo.
• Melhor compreensão dos processos fisiológicos e bioquímicos, uma vez que os estudos de mecanismos de toxicidade de substâncias químicas têm auxiliado no entendimento de processos de reparo de DNA, carcinogênese, entre outros.
• Estabelecer ou desenvolver procedimentos que visam prevenir ou tratar intoxicações.
CLASSIFICAÇÃO DO AGENTE TÓXICO:
a) Características físicas: (1) gases: apresentam-se em estado gasoso em condições normais de temperatura e pressão; (2) vapores: forma gasosa de substâncias que se apresentam na forma líquida ou sólida em condições normais de temperatura e pressão; (3) partículas: partículas de tamanho microscópico.
b) Características químicas: de acordo com a estrutura química do agente tóxico, entre os mais relevantes na toxicologia, podemos citar halogenados, hidrocarbonetos e metais.
TIPOS DE INTERAÇÃO DO AGENTE TÓXICO COM SEU HOSPEDEIRO:
• Ligação não covalente: há um compartilhamento de elétrons entre as moléculas envolvidas; por isso é denominada interação intra ou intermolecular. Trata-se de ligações fracas, ou seja, com pouco envolvimento de energia e muito frequentes em nosso organismo;
• Ligação covalente: é descrita como uma reação praticamente irreversível, com alto envolvimento energético e de grande importância toxicológica, tendo em vista que o sítio-alvo desta interação covalente é afetado de forma estável, indefinidamente. Um exemplo clássico deste tipo de interação é a ligação entre os praguicidas organofosforados com a acetilcolinesterase (AChE);
Mas, na verdade, com a complexidade dos sistemas biológicos, é importante lembrar que mais de um mecanismo de ação pode estar envolvido na toxicidade de um agente tóxico e que os efeitos tóxicos podem se apresentar concomitante ou sequencialmente.
MECANISMOS DE AÇÃO TÓXICA
Os agentes tóxicos alteram as condições fisiológicas das células, e alguns desses podem até mesmo causar irritação ou corrosão no tecido de contato, como agentes cáusticos e gases irritantes.
Os agentes tóxicos também podem exercer seu efeito em alvos específicos, podendo ser em lipídeos de membrana, proteínas e DNA.
Peroxidação lipídica: Formação e propagação de radicais lipídicos, captação de oxigênio, rearranjo das ligações duplas em lipídeos insaturados e destruição dos lipídeos de membrana, gerando a produção de vários produtos de degradação, como os álcoois, cetonas, aldeídos, alcanos e éteres.
Os lipídios podem ser oxidados por três mecanismos: O que é radical livre?
Espécie que tem um ou mais elétrons desemparelhados, como o átomo do hidrogênio, a maioria dos íons de metais de transição e o oxigênio molecular.
· Oxidação enzimática (há o envolvimento das lipoxigenases e cliclogenases);
· Oxidação não enzimática mediada por radicais livres (atuação do citocromo P450);
· Oxidação não enzimática não mediada por radicais livres (atuação do oxigênio singlete e ozônio);
Essas espécies reativas podem danificar os ácidos nucleicos e aminoácidos, mas os ácidos graxos poli-insaturados, que compõem as membranas biológicas, são os alvos principais, gerando a peroxidação lipídica, a qual está envolvida com neurotoxicidade, hepatotoxicidadee nefrotoxicidade nos mamíferos.
Inibição enzimática: Substância que retarda ou reduz o processo de catálise enzimática, bem como a especificidade dessa reação. 
Essa inibição pode ser reversível ou irreversível, dependendo da formação do complexo enzima- inibidor, que pode ou não ser desfeito. Entre os inibidores reversíveis, existem ainda os competitivos, incompetitivos e não competitivos. 
Os inibidores competitivos competem com o substrato pela ligação com a enzima livre, e quando ele se liga, seja no sítio ativo ou não, há o impedimento da ligação enzima-substrato. Esse inibidor pode ser semelhante ao substrato ou não, sendo que o complexo enzima- inibidor competitivo não gera produto e a atividade enzimática é diminuída de acordo com a fração de enzima que estiver ligada ao inibidor, o grau da inibição depende da afinidade relativa enzima- substrato e enzima-inibidor, assim como da concentração relativa do inibidor e do substrato. Por ex, se tiver altas concentrações de substrato, a ação do inibidor pode ser anulada, e a velocidade da reação será igual à da reação sem inibidor, desde que as concentrações de substrato sejam maiores do que as da reação não inibida;
Os inibidores incompetitivos se liga ao complexo enzima- substrato, mas a ligação não ocorre no sítio em que o substrato se une à enzima, mas sim em um sítio alternativo, não impedindo a formação do complexo enzima- substrato, então o aumento do substrato não irá superar o efeito do inibidor.
Os inibidores não competitivos podem se ligar tanto à enzima livre quanto ao complexo enzima- substrato, e essa ligação altera a estrutura enzimática, inviabilizando a catálise, mas não a formação do produto, e embora o inibidor não esteja sempre ligado à mesma molécula de enzima, pois se trata de uma ligação reversível, onde um determinado percentual de moléculas de enzima está sempre ligado ao inibidor, e portanto, são inativas. Então, a velocidade de reação será menor do que na ausência do inibidor para qualquer concentração de substrato! Um exemplo são os organofosforados e carbamatos, que inibem a acetilcolinesterase. 
Interação com receptores: A comunicação celular envolve a sinalização via moléculas secretadas que se ligam a seus receptores, promovendo uma cascata de reações. 
Os principais tipos de recepção são: receptores canais iônicos ligante-dependentes, receptores ligados a enzimas, receptores de citocinas, receptores acoplados a proteína G e receptores intracelulares.
Um ligante pode ativar a transdução do sinal, sendo chamado de agonista, ou impedir essa transdução, sendo chamados de antagonistas.
EXEMPLOS:
Os receptores nicotínicos da acetilcolina são responsáveis pela transmissão de impulsos nervosos no SNC e SNP, e dos nervos motores às fibras musculares. Quando a acetilcolina ativa esses receptores, estes mudam sua conformação e abrem um canal que permitem o fluxo de íons e gera um potencial de ação que transmite o impulso nervoso.
A nicotina, em baixas doses, é um agonista da acetilcolina, então pequenas doses dessa substância provocam uma mudança conformacional no receptor, permitindo o influxo de cátions e estimulando o potencial de ação e transmissão do impulso nervoso, aumentando a frequência cardíaca e pressão arterial, mas se for altas doses de nicotina, há rápido efeito estimulante seguido de efeito depressor duradouro, e a exposição crônica pode causar doenças cardiovasculares e alguns tipos de câncer.
Já o agente d-tubocurarina, se liga ao receptor nicotínico da acetilcolina nas junções neuromusculares, mas não provoca modificação conformacional no receptor, portanto, não haverá passagem de íons (sódio e potássio, principalmente), bloqueando a resposta do receptor, por isso é um antagonista competitivo, causando paralisia muscular.
Fosforilação oxidativa: O metabolismo aeróbio é um mecanismo altamente eficiente para converter a energia dos nutrientes em ATP.
Há muitas substâncias químicas capazes de desenvolver efeitos adversos interferindo na fosforilação oxidativa, podendo provocar alterações na fluidez da membrana, podendo acarretar prejuízos nos processos energéticos da organela.
Desregulação cálcica: O íon cálcio é sinalizador de muitas funções celulares, e a desregulação da homeostase cálcica é um dos importantes mecanismos de toxicidade de substâncias químicas que podem induzir elevação da Ca2+ aumentando a entrada de cálcio ou inibindo sua saída do citoplasma.
Potencial de ação: As membranas celulares controlam a composição do compartimento celular por meio da exclusão de vários íons e moléculas com o auxílio de sistemas de transportes seletivos, tendo importante contribuição dos lipídios e proteínas. 
Nas membranas de todas as células existe potencial de membrana.
Os compostos químicos podem alterar o funcionamento de células excitáveis em diferentes estágios, bloqueando os canais iônicos e inibindo o fluxo de íons por eles, por complexação reversível ou irreversível com receptores ou até mesmo alterando a disponibilidade de neurotransmissores. 
As drogas de abuso, por exemplo, como cocaína e análogos sintéticos de catinona bloqueiam a receptação de neurotransmissores- como noradrenalina, serotonina e dopamina da fenda sináptica, exacerbando os efeitos mediados por esses neurotransmissores. Os compostos lipofílicos possuem maior afinidade pelas membranas e podem alterar as características físico-químicas e a fluidez e estruturas das membranas só pelo fato de estar presente nesse ambiente.
Quando se trata dos canais iônicos que podem influenciar o potencial de ação, as substâncias químicas podem tanto bloquear como manter esses canais abertos, como é o caso dos canais de sódio, muito importantes para esse efeito. 
A inibição dos canais de Na+ por anestésicos pré-sinápticos levam a redução da liberação de neurotransmissor na fenda sináptica gerando os efeitos esperados dos anestésicos: amnésia, inconsciência e imobilidade.
Desregulação hormonal: A Organização Mundial de Saúde (OMS) define como desregulador ou interferente endócrino uma substância ou mistura de substâncias que apresentam capacidade de alterar as funções do sistema endócrino e, como consequência, ocasionam efeitos adversos no organismo, nos seus descendentes ou população.
Ou seja, um desregulador endócrino é um agente exógeno que tem capacidade de interferir com a síntese, excreção, transporte, ligação ou eliminação de um hormônio natural.
EFEITOS ADVERSOS:
Sistema reprodutivo feminino (diferenciação sexual, alteração de função nos ovários, maior probabilidade de desenvolver câncer de mama, ovários policísticos e endometriose), no sistema reprodutivo masculino (diminuição de produção de esperma, maior probabilidade de câncer de próstata, infertilidade) e, tanto em homens como em mulheres, alterações nos níveis dos hormônios tireoidianos.
Interferência no material genético: A vida depende da habilidade das células em armazenar e processar as informações genéticas necessárias para a manutenção do organismo. Se a lesão for fixada ou reparada erroneamente, tem-se o processo de mutagênese.
Se a mutação tiver nas células germinativas, a mutação será transmitida à futura geração, mas se tiver em células somáticas, afetará apenas o organismo portador da mutação. 
As mutações podem ser espontâneas, mas a exposição a determinados agentes aumenta sua frequência, e pode afetar o material genético desde um único par de bases até cromossomos inteiros, classificando as lesões do DNA em micro ou macrolesões, sendo as micro as lesões pontuais, como substituições, perdas e adições e as macro, as translocações, deleções e duplicações cromossômicas, além da amplificação de grandes extensões de DNA.
Essas mutações podem causar o câncer, e até mesmo influenciar no desenvolvimento fetal.
INTERAÇÃO ENTRE COMPOSTOS QUÍMICOS
1. ADIÇÃO: o efeito tóxico final é a soma da combinação dos efeitos tóxicos esperados para dois compostos separados.
2. SINERGISMO: a exposição a um composto químico aumenta em muito o efeito tóxico resultante da exposição de outro composto químico,ou seja, o efeito tóxico final da interação é muito maior que a soma dos dois compostos separados.
3. POTENCIAÇÃO: a exposição a um composto inicialmente desprovido de toxicidade aumenta a toxicidade de outro composto.
4. ANTAGONISMO: esta interação resulta na diminuição do efeito tóxico de um composto por outro composto químico.
FASE CLÍNICA
É a fase em que há evidencias de sinais e sintomas, ou ainda alterações patológicas detectáveis mediante provas diagnosticas, caracterizando os efeitos nocivos provocados pelas interações do toxicante com o organismo.