Mediadores químicos da cicatrização

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Mediadores Químicos da Cicatrização
Lara Moraes Torres
Prof: Agnaldo Fonseca
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Reparo de feridas
Regeneração tecidual
Cicatriz
Lesão
Fonte: Tazima M., 2008; Sabiston 19º Ed
03.05.2021
Ferida: solução de continuidade dos tecidos, decorrente da lesão por agentes mecânicos, térmicos, químicos e bacterianos. 
O reparo de feridas é o esforço dos tecidos lesados para restaurar a função e a estrutura normais após o trauma. A regeneração é a restauração perfeita da arquitetura do tecido preexistente na ausência de formação de cicatriz. Embora a regeneração seja o objetivo no tratamento de feridas, ela só é encontrada no desenvolvimento embrionário ou em determinados tecidos, como osso e fígado. Na cicatrização de feridas do adulto humano, entretanto, a exatidão da regeneração é sacrificada pela velocidade de reparo.
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Fases da cicatrização
Fase inflamatória
Fase proliferativa 
Fase de maturação
Fonte: Sabiston 19º Ed
ATENÇÃO:Ferida crônica!
A reparação de feridas passa pelas seguintes etapas básicas: fase inflamatória, fase proliferativa (que incluem reepitelização, síntese da matriz e neovascularização) e fase de maturação.
Todas as três fases podem ocorrer simultaneamente, e as fases podem se sobrepor com seus processos individuais. 
A ferida crônica, no entanto, não evolui para restauração da integridade funcional. Ela persiste na fase inflamatória devido a uma variedade de causas, e não evolui para o fechamento.
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Fonte: Sabiston 19º Ed
Macrófagos e neutrófilos são predominantes durante a fase inflamatória (máxima nos dias 3 e 2, respectivamente). Linfócitos aparecem mais tarde e atingem o máximo no dia 7. Os fibroblastos são as células predominantes durante a fase proliferativa.
Neutrófilos: 1ª células do sistema imune a chegarem no local de cicatrização. Pico no ½ dia. A chegada dos neutrófilos é um marco do início da fase inflamatória. 
Os macrófagos começam a chegar na fase inflamatória, mas comanda verdadeiramente a fase proliferativa. Pico no 3º dia
Fibroblastos são ativados, principalmente, pelos macrófagos, produzindo mais colágeno para fazer o reparo do tecido.
Os linfócitos participam da fase da defesa quanto na parte de ativação de células para o processo de cicatrização. Importância na fase proliferativa, pico mais tardio no 7º dia. 
Fase de maturação: remodelamento do colágeno. 
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Maior permeabilidade vascular;
Migração de células por quimiotaxia; 
Secreção de citocinas e fatores de crescimento 
Ativação das células migrantes
TGF-β
Fase Inflamatória
Início do trauma até 24/48h
Ocorre HEMOSTASIA e INFLAMAÇÃO 
Caracterizada por:
PDGF
TGF-α
Plaquetas
Fonte: Tazima M., 2008; Sabiston 19º Ed
Esta fase representa a tentativa de limitar o dano mediante parada do sangramento, selamento da superfície da ferida e remoção de qualquer tecido necrótico, resíduos estranhos ou bactérias presentes. 
Hemostasia: vasoconstrição e tampão do coágulo. Primeiramente, parar o sangramento. Na sequência, ativar o processo inflamatório (com os neutrófilos). 
Quimiocinas liberadas pelas plaquetas e também pela lesão do local para ativar e atrair os neutrófilos
As plaquetas são também responsáveis pela secreção de quimiocinas e de fatores de crescimento que permitem a infiltração celular de leucócitos no local da ferida, incluindo neutrófilos e macrófagos
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Fonte: Sanar
Primeiras células de defesa a chegar
Vão fazer a limpeza da ferida, removendo o tecido necrótico e contaminantes. 
São atraídos pelas citocinas liberadas pelas plaquetas e por antígenos de patógenos. 
Produção de elastase e colagenase (limpeza do local). 
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Fonte: Sanar; Tazima M., 2008; Sabiston 19º Ed 
TGF-β
Quimiotaxia e proliferação dos fibroblastos + Síntese de colágeno + Inibição das metaloproteínases + Citocina anti-inflamatória
Os macrófagos são considerados como a célula reguladora mais importante da fase inflamatória. Os macrófagos ativados pela lesão são as principais fontes de mediadores químicos para a proliferação.
Permitem a lise e a fagocitose, contribuindo para a progressão da cicatrização para a fase proliferativa, através da indução da angiogénese e da formação de tecido de granulação. São também responsáveis pela libertação de vários fatores de crescimento (PDGF, TGF-α, TGF-β, factor de crescimento dos fibroblastos (FGF) e factor de crescimento do endotélio vascular (VEGF). Os macrófagos desempenham funções importantes na migração celular e síntese da MEC, sendo células importantes na transição entre a inflamação e a fase proliferativa
O fator de crescimento transformante-β (TGF-β) é a citocina mais importante para a síntese e a deposição de proteínas do tecido conjuntivo. A atividade do TGF-β estimula a migração e a proliferação de fibroblastos, o aumento na síntese de colágeno e fibronectina, bem como a redução na degradação da MEC devido à inibição das metaloproteinases. O TGF-β também é uma citocina anti-inflamatória que serve para limitar e encerrar as respostas inflamatórias. 
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Mediadores Químicos
Fonte: Laureano A., 2011 
liberação local de histamina, serotonina e bradicinina que causam vasodilatação e aumento de fluxo sanguíneo no local e, conseqüentemente, sinais inflamatórios como calor e rubor. A permeabilidade capilar aumenta causando extravasamento de líquidos para o espaço extracelular, e consequente edema.
libertação de mediadores vasoativos (serotonina, ADP, tromboxano A2) ou de proteinas de adesão (fibrinogénio, fibronectina, trombospondina e factor de Von Willebrand) e activação de enzimas (factor de Hageman). Estes mediadores perpetuam a activação e secreção plaquetárias, assim como a transformação, por parte da trombina produzida localmente, do fibrinogénio em fibrina4.
Os mediadores bioquímicos de ação curta são a histamina e serotonina e as mais duradouras são a leucotaxina, bradicinina e prostaglandina. A prostaglandina é um dos mediadores mais importantes no processo de cicatrização, pois além de favorecer a exsudação vascular, estimula a mitose celular e a quimiotaxia de leucócitos
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Fatores de crescimento
Fonte: Laureano A., 2011 
Fatores de crescimento endotelial vascular (VEGFs) estimulam tanto a migração quanto a proliferação de células endoteliais, iniciando, dessa forma, o processo de brotamento capilar na angiogênese. Promovem vasodilatação ao estimular a produção de NO e contribuem para a formação da luz vascular. 
Migração e proliferação de fibroblastos para o local da lesão e (2) deposição das proteínas da MEC produzidas por essas células. Esses processos são orquestrados por citocinas e fatores de crescimento localmente produzidos, incluindo o PDGF, o FGF-2 e o
TGF-β
O fator de crescimento transformante-β (TGF-β) é a citocina mais importante para a síntese e a deposição de proteínas do tecido conjuntivo. A atividade do TGF-β estimula a migração e a proliferação de fibroblastos, o aumento na síntese de colágeno e fibronectina, bem como a redução na degradação da MEC devido à inibição das metaloproteinases. O TGF-β também é uma citocina anti-inflamatória que serve para limitar e encerrar as respostas inflamatórias. 
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Fonte: Sabiston 19º Ed
Hemostasia feita pelo coágulo de fibrina e plaquetas. Neutrófilos são atraídos para essa região para fazer a limpeza da ferida.
Final da fase inflamatória: Queda dos neutrófilos acompanhada do aumento de macrófagos.
O fibroblasto só aparece no sítio da lesão a partir do 3º dia, quando os leucócitos polimorfonucleares já fizeram seu papel higienizador da área traumatizada. A função primordial dos fibroblastos é sintetizar colágeno, ainda na fase celular da inflamação.
Metaloproteinases de matriz: Dependem de metais para a sua atividade. Incluem colagenases e fibronectina que degradam o colágeno amorfo. Remodela a MEC depositada. Infraregulada pela tgf-beta.
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Início 48h a 2/3 semanas
Fase Proliferativa
Reeptelização
Angiogênese
Fibroplasia
Fonte: Tazima M., 2008; Armstrong D., 2020
 
 
O macrófago vai estimular os fibroblastosatravés das quimiocinas, a produzir colágeno, recompondo a matriz extracelular.
Fibroplasia: síntese de colágeno
Reeptelizaçãoo: migração dos queratinócitos das margens e anexos cutâneos
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Fonte: Sabiston 19º Ed
O macrófago consegue conversar com várias células. 
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Fonte: Sabiston 19º Ed
A migração e a proliferação de fibroblastos, bem como a deposição de tecido conjuntivo frouxo, junto com os vasos e leucócitos entremeados, formam o tecido de granulação.
Sua aparência histológica é caracterizada pela proliferação de fibroblastos e capilares
novos e delicados de paredes finas (angiogênese), em uma matriz extracelular frouxa, geralmente com a mistura de células inflamatórias, principalmente macrófagos
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Início 2/3 semanas até 2 anos
Fase de Maturação
Produção e degradação de colágeno
Aumento da força tênsil de forma progressiva
Deposição de novos elemento da MEC e sua alteração com o tempo 
Fonte: Tazima M., 2008; Laureano A., 2011
 
 
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Fonte: Armstrong D., Uptodate, 2020
 
Cicatrização da pele
(A) Em qualquer ferida, a lacuna inicial é preenchida por sangue que, ao se coagular (formação de polímeros de fibrina), dá estabilidade inicial à ferida. A fibronectina plasmática, presente no coágulo, pode ser reticulada com componentes da matriz extracelular e fibrina para formar uma ponte entre o coágulo e os tecidos.
(B) As células epidérmicas nas bordas da ferida perdem contato com outras células epiteliais e com suas membranas basais. Ao mesmo tempo, essa perda de contato provavelmente atua como um sinal para desencadear a migração das células. Simultaneamente, as células epidérmicas basais adjacentes às células em migração sofrem divisão. O resultado dessa migração coordenada e divisão celular é a cobertura gradual do defeito epidérmico. Os produtos de degradação das células lesadas, fibronectina e enzimas lisossomais de leucócitos atuam como quimioatraentes, resultando em um influxo de macrófagos, miofibroblastos e fibroblastos. Simultaneamente, as células endoteliais proliferam e a neovascularização começa. As células fagocíticas atraídas para a ferida removem parte do coágulo, enquanto os fibroblastos e miofibroblastos começam a depositar uma nova matriz extracelular.
(C) A migração concêntrica de células epidérmicas, sustentada pela atividade mitótica das células à direita, preenche a lacuna da ferida e desloca os restos do coágulo original (crosta) em direção à superfície. O contato com outras células epidérmicas é o sinal que interrompe a migração. As células posteriores não apenas se dividem, mas também secretam componentes da membrana basal. Dessa forma, a continuidade da membrana basal epidérmica é restaurada. De maneira semelhante, a atividade combinada de fibroblastos, miofibroblastos, macrófagos e células endoteliais preenche a lacuna dérmica. Nesse ponto, o número de macrófagos e miofibroblastos diminui. Os capilares que não conseguiram estabelecer um padrão de fluxo definitivo começam a ser obliterados e inicia-se o acúmulo da matriz extracelular definitiva.
(D) A lacuna criada pela ferida foi reparada. A atividade mitótica das células epidérmicas restaurará a espessura da epiderme. A maioria dos capilares do tecido de granulação inicial foi reabsorvida, e a lacuna dérmica foi preenchida com uma matriz extracelular densa, quase avascular, composta predominantemente de colágeno tipo I.
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Referências
SABISTON. Tratado de cirurgia: A base biológica da prática cirúrgica moderna. 19.ed. Saunders. Elsevier
Balbino, Carlos Aberto, Pereira, Leonardo Madeira, & Curi, Rui. (2005). Mecanismos envolvidos na cicatrização: uma revisão. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, 41(1), 27-51.
Armstrong, D.G., Meyr, A.J.M. Basic principles of wound healing. : UpToDate, Basow DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2011.
LAUREANO, André; RODRIGUES, Ana Maria. Cicatrização de feridas. Revista da Sociedade Portuguesa de Dermatologia e Venereologia, v. 69, n. 3, p. 355, 2011.
TAZIMA, M. F. G. S.; VICENTE, Y. DE A.; MORIYA, T. Biologia da ferida e cicatrização. Medicina (Ribeirão Preto) 2008; 41 (30: 259- 264)
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Obrigada!
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