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METABOLISMO DO CÁLCIO E DO OSSO INTRODUÇÃO A fisiologia do metabolismo do cálcio e do fosfato está intimamente ligada ao processo de formação dos ossos, com a regulação pela vitamina D, pelo paratormônio e calcitonina. O cálcio desempenha um papel fundamental em muitos processos fisiológicos: ● Contração muscular; ● Coagulação sanguínea; ● Transmissão de impulsos nervosos. As células do corpo são sensíveis a essa variação do cálcio. Uma característica importante da regulação intracelular do cálcio, é que apenas 0,1% dele está no líquido extracelular, 1% está nas células e suas organelas e o restante, nos ossos. Logo, os ossos são constituídos como amplos reservatórios de cálcio. Ele irá liberar cálcio em situações de hipocalcemia ou armazenar em situações de hipercalcemia. Na figura: ● 9% de cálcio unido à ânions: não é ionizável, e portanto não serve para as funções fisiológicas do nosso corpo. ● 41% está ligado à proteínas plasmáticas: não conseguem se difundir através da membrana dos capilares. ● 50% é cálcio iônico: o cálcio que é importante para as nossas reações fisiológicas, que consegue se difundir pela membrana dos capilares e é ionizável. ESTRUTURA ÓSSEA (MATRIZ ÓSSEA) E REMODELAMENTO ÓSSEO O osso é um tecido conjuntivo especializado que, juntamente com a cartilagem, forma o sistema esquelético. Além de fornecer suporte e proteção, é um local de intensa atividade metabólica. Tem-se 2 tipos: ● osso espesso: denso e calcificado, localizado externamente (osso cortical ou compacto). ● osso esponjoso: uma rede de tecido calcificado com aspecto de favo de mel localizada na parte interna do osso (osso trabecular). Principais componentes da matriz óssea: colágeno e hidroxiapatita (90% a 95%). Colágeno tipo 1: corresponde a 90% do total de proteínas da matriz óssea. Hidroxiapatita: são cristais de cálcio que se encontram dentro e entre as fibras de colágeno. O resto é substância fundamental composta de líquido extracelular acrescidos de proteoglicanos: ác. hialurônico e sulfato de condroitina. A junção da hidroxiapatita com o colágeno e calcificação → controladas por proteoglicanos e glicoproteínas com ↑ capacidade de ligação iônica. No espaço extracelular: vesículas derivadas de membranas plasmáticas presentes na matriz atuam como um foco de deposição de fosfato de cálcio. A membrana interna destas vesículas, rica em lipídios, é o centro de formação dos cristais de hidroxiapatita. O processo de cristalização acontece rapidamente, e por fim destrói a membrana vesicular, resultando em um agregado de cristais de hidroxiapatita. No nosso corpo, nós temos uma [ ] muito alta de cálcio e fosfato. Isso é mais alto do que o necessário para que haja a precipitação e a formação desses cristais. Por que que não encontramos em situações normais cristais de hidroxiapatita fora do osso, em um paciente saudável? Resposta: porque essas membranas possuem um inibidor para essa precipitação fora do tecido ósseo, o pirofosfato, que existem dentro do ambiente da matriz. OSTEOBLASTOS (células formadoras dos ossos) Também podem formar um conjunto pré-organizado de proteínas da matriz, que rapidamente se mineraliza. Essas proteínas se combinam com as vesículas da matriz para formar o tecido mineralizado. A fosfatase alcalina secretada pelos osteoblastos destrói o pirofosfato, possibilitando a mineralização. A mineralização é altamente dependente de um suprimento adequado de cálcio e fosfato. Carência desses minerais: a % de esteóide (a matriz orgânica não mineralizada) aumenta → causa a osteomalácia. Poucas quantidades de cálcio são trocadas diariamente entre o osso e o líquido extracelular (LEC) como resultado do remodelamento ósseo constante. Esta troca mantém um relativo equilíbrio de cálcio entre os ossos recém-formados e os ossos reabsorvidos. O remodelamento ósseo é um processo acoplado de reabsorção pelos osteoclastos e formação pelos osteoblastos. Na figura: Tem-se um osso na fase de repouso (4), na qual é uma estrutura dinâmica e sustenta o nosso corpo → sofre ativação dos osteoclastos, que vão degradar o tecido ósseo maduro (1) → depois, vem os osteoblastos que vão formar o tecido ósseo novo (2) → depois, o tecido vai se mineralizar (3) → volta a ser um osso maduro (4). MUDANÇAS CONSTANTES DA ESTRUTURA ÓSSEA PELO REMODE-LAMENTO O osso é uma estrutura dinâmica e sofre mudanças constantes, no qual essas mudanças são chamadas de remodelamento. O remodelamento é resultado de 2 células: osteoblastos e osteoclastos. Estimula a formação óssea: atividade mecânica. Estimula a degradação/reabsorção óssea: está associado a diversas doenças, em particular a osteoporose, a artrite reumatoide e a metástase no câncer. OSTEOCLASTOS São responsáveis pela reabsorção óssea. ● células gigantes multinucleadas (macrófagos específicos deste tecido); ● permanecem em contato com a superfície calcificada; ● são derivados de células mononucleares hematopoéticas pluripotentes provenientes da medula óssea. Os osteoclastos inibem pequenos vilos que vão secretar enzimas proteolíticas e ácidos. ● Enzimas proteolíticas: são produzidas pelos lisossomos dos osteoclastos → digerem a matriz orgânica. ● Ácidos: como o ác. cítrico e lático, são liberados pelas mitocôndrias → faz a dissolução dos sais ósseos. O RANK e o RANKL são essenciais para a maturação, diferenciação e regulação dos osteoclastos. O RANK controla o osteoclasto por meio de cascatas de sinalização intracelular e fatores de transcrição. O paratormônio contribui de forma indireta para a ativação dos osteoclastos. Por que? porque os osteoclastos não possuem receptores do paratormônio. Na figura: O paratormônio (PTH) e a vitamina D vão estimular a formação do RANKL, e quem vai formar são os osteoblastos. O paratormônio tem uma ação indireta porque o RANKL vai se acoplar à proteína RANK, só que o RANK estão nos pré-osteoclastos e não nos osteoblastos. Então, o RANKL, que tem sua produção estimulada nos osteoblastos pelo paratormônio (PTH), vai se ligar aos receptores RANK dos pré-osteoclastos. Os pré-osteoclastos vão se diferenciar em osteoclastos e fazer o processo de reabsorção óssea, secretando enzimas proteolíticas e ácidos. ● Como essa reabsorção é inibida? O mesmo osteoblasto que secreta o RANKL que estimula a diferenciação de pré-osteoclastos em osteoclastos, também produz a osteoprotegerina (OPG). Esta OPG vai inibir essa diferenciação se ligando ao RANKL, impedindo que ele se acople ao receptor RANK dos pré-osteoclastos. Logo, se não há esse acoplamento, não há a diferenciação de pré-osteoclastos em osteoclastos. É aí que entra a parte de mineralização óssea realizada pelo osteoblasto que vai secretar proteínas da matriz óssea, na qual irão se mineralizar rapidamente e formar o novo tecido ósseo. Assim: RANKL, PARATORMÔNIO e VITAMINA D → ESTIMULA A REABSORÇÃO ÓSSEA. Ativa a osteoclastogênese. OPG → INIBE A REABSORÇÃO ÓSSEA. Trabalha de forma oposta ao paratormônio e a vitamina D, inibindo a osteoclastogênese. CÁLCIO SÉRICO Em condições de desidratação e estase venosa prolongada: ↑ [ ] de proteínas séricas. Isso provoca o ↑ de cálcio ligado à proteína e do cálcio total do soro. Em ações opostas: ↓ [ ] de proteínas séricas. Isso provoca a ↓ de cálcio ligado à proteína e do cálcio total do soro. Doenças agudas e crônicas → ↓ a albumina no soro → ↓ o nível de cálcio total no soro. Por isso que quando a pessoa faz exames a respeito, aborda-se o “cálculo ajustado” ou corrigido, onde ele calcula os níveis de albumina a partir de 40 g/L (4g/dL). HOMEOSTASE DO CÁLCIO Na figura: No momento da transcrição, a fase pré-pró paratormônio possui 115 aminoácidos, uma cadeia muito longa. Quando começa a outra fase do retículo endoplasmático, há uma diminuição dessa quantidade de a.a., indo de 115 para 90 a.a. (fase pró-paratormônio). Durante o processo de síntese, alguns a.a. remanescentes ficam e outras saem, ficando em 84 a.a., que são a forma do paratormônio, na qual ele será produzido e secretado. No começo, existem 3 partes de secreção para o paratormônio:2 delas vão agir nas ações principais (no rim, sangue e ossos), ou seja, vão estar na forma ativa, enquanto que o outro estará na forma inativa. O paratormônio é excretado pelas glândulas paratireoides. HORMÔNIOS E HOMEOSTASE DO CÁLCIO Na figura: Explica-se a interferência do paratormônio na homeostase do cálcio. Quando ocorre um aumento nas concentrações de cálcio no organismo, ocorre a ativação das glândulas paratireóides que acabam secretando o paratormônio. Quando o paratormônio é secretado, ocorre o aumento da reabsorção óssea dos osteoclastos, reabsorção de cálcio pelos rins, e reabsorção pelo intestino delgado (na qual é regulado pelo calcitriol, aumenta a síntese de 1,25 (OH)2 D3). Quando ocorre a estimulação do paratormônio pelo aumento da concentração de cálcio, vai estimular a reabsorção de cálcio pelos rins e também a reabsorção de cálcio pelo intestino. Então, no plasma vai haver uma grande [ ] de cálcio que vai inibir a produção de paratormônio e aumenta a secreção de calcitonina. A liberação de calcitonina vai inibir a reabsorção óssea, contribuindo para o equilíbrio entre formação e reabsorção óssea. METABOLISMO DA VITAMINA D Nós temos vitamina D3 (origem animal) e D2 (origem vegetal). Então, o 7-desidrocolesterol, que se encontra na pele, através da radiação solar, se transformará em vitamina D3 (colecalciferol). Já a vitamina D2 (ergocalciferol) pode sofrer isomerização e se transformar em vitamina D3. Porém a vitamina D3 (colecalciferol) não se encontra ainda na forma ativa e precisa sofrer duas hidroxilações: uma que irá ocorrer no fígado com formação do 25-hidroxicolecalciferol (25-OH-D3) e outro nos rins, na qual irá estar na forma ativa, a 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25-(OH)2-D3) que está envolvida na absorção do cálcio. obs1: O colecalciferol vai ser transportado por uma globulina específica chamada DVP, proteína de ligação da vitamina D. obs2: A vitamina D3 (de origem animal) é encontrada na dieta, onde é transportada para o fígado na forma de quilomícrons. obs3: Quando ela chega ao fígado, é liberada dos quilomícrons pela DVP e hidroxilada na posição 25, se transformando em 25-hidroxicolecalciferol (25-OH-D3). A (25-OH-D3) é a principal forma de armazenamento de vitamina D no fígado e, logo, se houver algum distúrbio no fígado pode levar a uma carência dessa vitamina no organismo. Então, o bom funcionamento fígado e rins é essencial para a síntese da forma ativa desses compostos, porque vai haver a regulação do cálcio. HIPERCALCEMIA A hipercalemia é frequentemente causada por hiperparatireoidismo primário (quando o paciente apresenta uma hiperfunção das paratireoides, levando a uma produção excessiva e desnecessária de paratormônio) ou por malignidade (quando é causada por um tumor maligno, havendo uma produção de PTHrP). É difícil a distinção sintomática entre o hiperparatireoidismo primário e a hipercalcemia de origem não paratireoidea. Com isso, realiza-se um exame laboratorial medindo o nível de paratormônio no sangue: Aumento ou detecção inapropriada → hiperparatireoidismo primário; Níveis baixos: origem não paratireoide. É uma doença curável: de 80% a 85% das pessoas nessa condição apresentam um único adenoma (tumor benigno) na glândula paratireóide, na qual pode ser retirado cirurgicamente. Já a hipercalcemia maligna se deve ao aumento do cálcio sanguíneo devido a um câncer. O principal mecanismo da sua ocorrência, é a atividade de reabsorção óssea que o tumor realiza e o desequilíbrio na [ ] de cálcio, diminuindo-o nos ossos e aumentando sua quantidade no sangue. São 3 os fatores que podem ser desencadeados por uma malignidade: ● Produção tumoral da proteína relacionada ao hormônio da paratireóide (PTH rP), que faz os mesmos defeitos do paratormônio, como a elevação da [ ] sanguínea de cálcio. ● Presença de metástases osteolíticas ou tumores que produzem o calcitriol, ou seja, a depressão da carga óssea dos ossos, fazendo com que eles vão para a corrente sanguínea ● Tumores que produzem o calcitriol. O calcitriol é a vitamina D na forma ativa encontrada no corpo, que aumenta a reabsorção de cálcio pela via intestinal e inibe a secreção do mesmo através dos rins. O diagnóstico é clínico e geralmente é feito através de sintomas, dosagens de cálcio, fósforo e paratormônio. O tratamento pode ser feito através da estabilização do paciente, da hidratação intravenosa, utilização de medicamentos bifosfonatos e administração de calcitonina. A calcitonina é um hormônio também produzido nas paratireóides que controlam a quantidade de cálcio no sangue, impedindo a reabsorção de cálcio e aumentando a secreção dos rins. Outro método de tratamento também é a diálise, que é indicada para pacientes que não melhoram com a medicação de bifosfonato, quando os níveis de cálcio sérico são extremamente elevados e fatais. Esses são os principais causadores da hipercalcemia, que é o paratireoidismo primário e a hipercalcemia maligna. Em 3º lugar, vem o excesso de vitamina D que provoca a reabsorção óssea excessiva e o aumento da reabsorção intestinal de cálcio. HIPOCALCEMIA É uma condição em que o sangue apresenta uma quantidade insuficiente de cálcio. Pode ser causada pela deficiência da vitamina D e problemas paratireoides nos rins e no pâncreas. O sinais clínicos da hipocalcemia são principalmente devido à irritabilidade neuromuscular, com presença de sinais específicos: ● Tetania: acontece quando a unidade motora é estimulada ao máximo pelo seu neurônio motor. Que é explicado na figura: A hipocalcemia possui 3 principais causas: ● Hipoparatireoidismo: ocorre principalmente em condições de complicações de cirurgias, doenças da tireoide e doenças da paratireoide. ● Não-paratireóidea: está explicado na figura. ● Resistência ao paratormônio: ela acontece de forma pseudo-paratireoidismo que é um grupo de síndromes caracterizadas pela hipocalcemia, hiperfosfatemia e aumento das concentrações de paratormônio. Porém, essa resistência pode ser resultado de um defeito genético. Também pode ocorrer devido à hipomagnesemia, em que os pacientes desenvolvem um estado funcional de hipoparatireoidismo e resistência do órgão ao paratormônio, e esses pacientes não respondem ao tratamento apenas com suplementação de cálcio. Isso porque a secreção de cálcio requer uma quantidade mínima de magnésio, para permitir a fusão dos grânulos secretores e a liberação do paratormônio. Assim, a suplementação de magnésio é essencial. DOENÇAS METABÓLICAS ÓSSEAS OSTEOPOROSE É uma doença metabólica silenciosa. Provoca a desmineralização óssea, ou seja, uma desmineralização na matriz óssea que apresentará um aspecto poroso. Isso porque há uma perda de densidade óssea. Para se entender a osteoporose, deve-se entender o gráfico que relaciona a idade com a massa óssea. Na puberdade, até em torno dos 30 anos, há uma formação dos ossos. Logo, há uma maior atividade dos osteoblastos e uma diminuição das ação dos osteoclastos. Já na fase adulta, tem-se um pico na massa óssea, um equilíbrio. Ou seja, atinge-se um limite na massa óssea. Na velhice, haverá uma perda de massa óssea. Isso porque há uma maior reabsorção do que a formação do tecido ósseo. Essa reabsorção é mais comum nas mulheres, pois se observarmos no gráfico, o homem e a mulher terão o mesmo pico na mesma faixa de idade, só que a mulher produz menos osso que o homem devido à fatores hormonais. Na mulher observa-se ainda duas quedas (enquanto que no homem só há apenas uma queda), que se deve à ocorrência da menopausa. Por que? Resposta: na mulher, quem vai regular atividade dos osteoclastos é o hormônio estrógeno, e quem ativa essas células é o PTH. Então, enquanto o estrógeno está ativo, ele consegue controlar o PTH, mas na menopausa haverá uma queda no estrógeno na qual não irá controlar de maneira adequada o PTH. Por isso que se observa essa diferença. DOENÇA DE PAGET É a 2ª doença metabólica mais comum que pode ser causada por uma doença viral ou por fatores genéticos, com maior incidência entre 56 e 70 anos. Nessa doença,tanto os osteoblastos quanto os osteoclastos estão hiperativos. Logo, o osso ao invés de se tornar um osso normal, irá se tornar um osso desorganizado, aumentado, com estruturas enfraquecidas e com deformidades. OSTEOMALÁCIA Nessa doença, os ossos tornam-se fracos e quebradiços. Geralmente está relacionada a uma deficiência da vitamina D decorrente de uma baixa ingesta alimentar, baixa exposição solar ou problemas na absorção intestinal da proteína. Se ela for tratada precocemente, pode ser reversível, através da absorção da vitamina D, de cálcio. Entretanto, em casos graves, a osteomalácia pode provocar alterações permanentes aos ossos. TESTES BIOQUÍMICOS NAS DESORDENS ASSOCIADAS AO CÁLCIO E OUTRAS DOENÇAS ÓSSEAS ● PTH: está relacionado à atividade dos osteoclastos, à reabsorção óssea. ● Magnésio: está relacionado a sintomas referidos à hipocalcemia. ● Excreção de cálcio na urina: devido à reabsorção defeituosa, tendo uma maior [ ] de cálcio na urina. ● 25-hidroxicalciferol: que vai avaliar se o problema está relacionado com [ ] de vitamina D. ● Excreção de hidroxiprolina na urina; ● Osteocalcina: é uma proteína presente exclusiva dos osteoblastos, logo estando relacionada à produção da matriz óssea. Seu aumento significa alta quantidade de osteoblastos e diminuição na atividade dos osteoclastos.
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