Metabolismo do Cálcio e do Osso

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METABOLISMO DO CÁLCIO E
DO OSSO
INTRODUÇÃO
A fisiologia do metabolismo do cálcio e do
fosfato está intimamente ligada ao
processo de formação dos ossos, com a
regulação pela vitamina D, pelo
paratormônio e calcitonina.
O cálcio desempenha um papel
fundamental em muitos processos
fisiológicos:
● Contração muscular;
● Coagulação sanguínea;
● Transmissão de impulsos
nervosos.
As células do corpo são sensíveis a essa
variação do cálcio. Uma característica
importante da regulação intracelular do
cálcio, é que apenas 0,1% dele está no
líquido extracelular, 1% está nas células e
suas organelas e o restante, nos ossos.
Logo, os ossos são constituídos como
amplos reservatórios de cálcio. Ele irá
liberar cálcio em situações de
hipocalcemia ou armazenar em situações
de hipercalcemia.
Na figura:
● 9% de cálcio unido à ânions: não é
ionizável, e portanto não serve
para as funções fisiológicas do
nosso corpo.
● 41% está ligado à proteínas
plasmáticas: não conseguem se
difundir através da membrana dos
capilares.
● 50% é cálcio iônico: o cálcio que é
importante para as nossas reações
fisiológicas, que consegue se
difundir pela membrana dos
capilares e é ionizável.
ESTRUTURA ÓSSEA (MATRIZ ÓSSEA)
E REMODELAMENTO ÓSSEO
O osso é um tecido conjuntivo
especializado que, juntamente com a
cartilagem, forma o sistema esquelético.
Além de fornecer suporte e proteção, é
um local de intensa atividade metabólica.
Tem-se 2 tipos:
● osso espesso: denso e calcificado,
localizado externamente (osso
cortical ou compacto).
● osso esponjoso: uma rede de
tecido calcificado com aspecto de
favo de mel localizada na parte
interna do osso (osso trabecular).
Principais componentes da matriz óssea:
colágeno e hidroxiapatita (90% a 95%).
Colágeno tipo 1: corresponde a 90% do
total de proteínas da matriz óssea.
Hidroxiapatita: são cristais de cálcio que
se encontram dentro e entre as fibras de
colágeno.
O resto é substância fundamental
composta de líquido extracelular
acrescidos de proteoglicanos: ác.
hialurônico e sulfato de condroitina.
A junção da hidroxiapatita com o colágeno
e calcificação → controladas por
proteoglicanos e glicoproteínas com ↑
capacidade de ligação iônica.
No espaço extracelular: vesículas
derivadas de membranas plasmáticas
presentes na matriz atuam como um foco
de deposição de fosfato de cálcio. A
membrana interna destas vesículas, rica
em lipídios, é o centro de formação dos
cristais de hidroxiapatita.
O processo de cristalização acontece
rapidamente, e por fim destrói a
membrana vesicular, resultando em um
agregado de cristais de hidroxiapatita.
No nosso corpo, nós temos uma [ ] muito
alta de cálcio e fosfato. Isso é mais alto do
que o necessário para que haja a
precipitação e a formação desses cristais.
Por que que não encontramos em
situações normais cristais de
hidroxiapatita fora do osso, em um
paciente saudável?
Resposta: porque essas membranas
possuem um inibidor para essa
precipitação fora do tecido ósseo, o
pirofosfato, que existem dentro do
ambiente da matriz.
OSTEOBLASTOS (células formadoras
dos ossos)
Também podem formar um conjunto
pré-organizado de proteínas da matriz,
que rapidamente se mineraliza. Essas
proteínas se combinam com as
vesículas da matriz para formar o
tecido mineralizado.
A fosfatase alcalina secretada pelos
osteoblastos destrói o pirofosfato,
possibilitando a mineralização.
A mineralização é altamente dependente
de um suprimento adequado de cálcio e
fosfato.
Carência desses minerais: a % de
esteóide (a matriz orgânica não
mineralizada) aumenta → causa a
osteomalácia.
Poucas quantidades de cálcio são
trocadas diariamente entre o osso e o
líquido extracelular (LEC) como resultado
do remodelamento ósseo constante. Esta
troca mantém um relativo equilíbrio de
cálcio entre os ossos recém-formados e
os ossos reabsorvidos.
O remodelamento ósseo é um
processo acoplado de reabsorção
pelos osteoclastos e formação pelos
osteoblastos.
Na figura:
Tem-se um osso na fase de repouso
(4), na qual é uma estrutura dinâmica e
sustenta o nosso corpo → sofre
ativação dos osteoclastos, que vão
degradar o tecido ósseo maduro (1) →
depois, vem os osteoblastos que vão
formar o tecido ósseo novo (2) →
depois, o tecido vai se mineralizar (3)
→ volta a ser um osso maduro (4).
MUDANÇAS CONSTANTES DA
ESTRUTURA ÓSSEA PELO
REMODE-LAMENTO
O osso é uma estrutura dinâmica e sofre
mudanças constantes, no qual essas
mudanças são chamadas de
remodelamento. O remodelamento é
resultado de 2 células: osteoblastos e
osteoclastos.
Estimula a formação óssea: atividade
mecânica.
Estimula a degradação/reabsorção
óssea: está associado a diversas
doenças, em particular a osteoporose, a
artrite reumatoide e a metástase no
câncer.
OSTEOCLASTOS
São responsáveis pela reabsorção
óssea.
● células gigantes multinucleadas
(macrófagos específicos deste
tecido);
● permanecem em contato com a
superfície calcificada;
● são derivados de células
mononucleares hematopoéticas
pluripotentes provenientes da
medula óssea.
Os osteoclastos inibem pequenos vilos
que vão secretar enzimas proteolíticas e
ácidos.
● Enzimas proteolíticas: são
produzidas pelos lisossomos dos
osteoclastos → digerem a matriz
orgânica.
● Ácidos: como o ác. cítrico e lático,
são liberados pelas mitocôndrias
→ faz a dissolução dos sais
ósseos.
O RANK e o RANKL são essenciais para
a maturação, diferenciação e regulação
dos osteoclastos.
O RANK controla o osteoclasto por meio
de cascatas de sinalização intracelular e
fatores de transcrição.
O paratormônio contribui de forma
indireta para a ativação dos osteoclastos.
Por que? porque os osteoclastos não
possuem receptores do paratormônio.
Na figura:
O paratormônio (PTH) e a vitamina D
vão estimular a formação do RANKL, e
quem vai formar são os osteoblastos. O
paratormônio tem uma ação indireta
porque o RANKL vai se acoplar à
proteína RANK, só que o RANK estão
nos pré-osteoclastos e não nos
osteoblastos.
Então, o RANKL, que tem sua produção
estimulada nos osteoblastos pelo
paratormônio (PTH), vai se ligar aos
receptores RANK dos pré-osteoclastos.
Os pré-osteoclastos vão se diferenciar
em osteoclastos e fazer o processo de
reabsorção óssea, secretando enzimas
proteolíticas e ácidos.
● Como essa reabsorção é inibida?
O mesmo osteoblasto que secreta o
RANKL que estimula a diferenciação de
pré-osteoclastos em osteoclastos,
também produz a osteoprotegerina
(OPG). Esta OPG vai inibir essa
diferenciação se ligando ao RANKL,
impedindo que ele se acople ao
receptor RANK dos pré-osteoclastos.
Logo, se não há esse acoplamento, não
há a diferenciação de pré-osteoclastos
em osteoclastos.
É aí que entra a parte de mineralização
óssea realizada pelo osteoblasto que vai
secretar proteínas da matriz óssea, na
qual irão se mineralizar rapidamente e
formar o novo tecido ósseo.
Assim:
RANKL, PARATORMÔNIO e VITAMINA
D → ESTIMULA A REABSORÇÃO
ÓSSEA. Ativa a osteoclastogênese.
OPG → INIBE A REABSORÇÃO
ÓSSEA. Trabalha de forma oposta ao
paratormônio e a vitamina D, inibindo a
osteoclastogênese.
CÁLCIO SÉRICO
Em condições de desidratação e estase
venosa prolongada: ↑ [ ] de proteínas
séricas. Isso provoca o ↑ de cálcio ligado
à proteína e do cálcio total do soro.
Em ações opostas: ↓ [ ] de proteínas
séricas. Isso provoca a ↓ de cálcio ligado
à proteína e do cálcio total do soro.
Doenças agudas e crônicas → ↓ a
albumina no soro → ↓ o nível de cálcio
total no soro.
Por isso que quando a pessoa faz
exames a respeito, aborda-se o “cálculo
ajustado” ou corrigido, onde ele calcula os
níveis de albumina a partir de 40 g/L
(4g/dL).
HOMEOSTASE DO CÁLCIO
Na figura:
No momento da transcrição, a fase
pré-pró paratormônio possui 115
aminoácidos, uma cadeia muito longa.
Quando começa a outra fase do retículo
endoplasmático, há uma diminuição
dessa quantidade de a.a., indo de 115
para 90 a.a. (fase pró-paratormônio).
Durante o processo de síntese, alguns
a.a. remanescentes ficam e outras saem,
ficando em 84 a.a., que são a forma do
paratormônio, na qual ele será produzido
e secretado.
No começo, existem 3 partes de secreção
para o paratormônio:2 delas vão agir nas
ações principais (no rim, sangue e ossos),
ou seja, vão estar na forma ativa,
enquanto que o outro estará na forma
inativa.
O paratormônio é excretado pelas
glândulas paratireoides.
HORMÔNIOS E HOMEOSTASE DO
CÁLCIO
Na figura: Explica-se a interferência do
paratormônio na homeostase do cálcio.
Quando ocorre um aumento nas
concentrações de cálcio no organismo,
ocorre a ativação das glândulas
paratireóides que acabam secretando o
paratormônio. Quando o paratormônio
é secretado, ocorre o aumento da
reabsorção óssea dos osteoclastos,
reabsorção de cálcio pelos rins, e
reabsorção pelo intestino delgado (na
qual é regulado pelo calcitriol, aumenta a
síntese de 1,25 (OH)2 D3).
Quando ocorre a estimulação do
paratormônio pelo aumento da
concentração de cálcio, vai estimular a
reabsorção de cálcio pelos rins e
também a reabsorção de cálcio pelo
intestino. Então, no plasma vai haver
uma grande [ ] de cálcio que vai inibir a
produção de paratormônio e aumenta a
secreção de calcitonina.
A liberação de calcitonina vai inibir a
reabsorção óssea, contribuindo para o
equilíbrio entre formação e reabsorção
óssea.
METABOLISMO DA VITAMINA D
Nós temos vitamina D3 (origem animal) e
D2 (origem vegetal). Então, o
7-desidrocolesterol, que se encontra na
pele, através da radiação solar, se
transformará em vitamina D3
(colecalciferol). Já a vitamina D2
(ergocalciferol) pode sofrer isomerização
e se transformar em vitamina D3.
Porém a vitamina D3 (colecalciferol)
não se encontra ainda na forma ativa e
precisa sofrer duas hidroxilações: uma
que irá ocorrer no fígado com formação
do 25-hidroxicolecalciferol (25-OH-D3)
e outro nos rins, na qual irá estar na
forma ativa, a
1,25-dihidroxicolecalciferol
(1,25-(OH)2-D3) que está envolvida na
absorção do cálcio.
obs1: O colecalciferol vai ser transportado
por uma globulina específica chamada
DVP, proteína de ligação da vitamina D.
obs2: A vitamina D3 (de origem animal) é
encontrada na dieta, onde é transportada
para o fígado na forma de quilomícrons.
obs3: Quando ela chega ao fígado, é
liberada dos quilomícrons pela DVP e
hidroxilada na posição 25, se
transformando em 25-hidroxicolecalciferol
(25-OH-D3). A (25-OH-D3) é a principal
forma de armazenamento de vitamina D
no fígado e, logo, se houver algum
distúrbio no fígado pode levar a uma
carência dessa vitamina no organismo.
Então, o bom funcionamento fígado e rins
é essencial para a síntese da forma ativa
desses compostos, porque vai haver a
regulação do cálcio.
HIPERCALCEMIA
A hipercalemia é frequentemente causada
por hiperparatireoidismo primário
(quando o paciente apresenta uma
hiperfunção das paratireoides, levando a
uma produção excessiva e desnecessária
de paratormônio) ou por malignidade
(quando é causada por um tumor maligno,
havendo uma produção de PTHrP).
É difícil a distinção sintomática entre o
hiperparatireoidismo primário e a
hipercalcemia de origem não
paratireoidea. Com isso, realiza-se um
exame laboratorial medindo o nível de
paratormônio no sangue:
Aumento ou detecção inapropriada →
hiperparatireoidismo primário;
Níveis baixos: origem não paratireoide.
É uma doença curável: de 80% a 85%
das pessoas nessa condição apresentam
um único adenoma (tumor benigno) na
glândula paratireóide, na qual pode ser
retirado cirurgicamente.
Já a hipercalcemia maligna se deve ao
aumento do cálcio sanguíneo devido a um
câncer. O principal mecanismo da sua
ocorrência, é a atividade de reabsorção
óssea que o tumor realiza e o
desequilíbrio na [ ] de cálcio, diminuindo-o
nos ossos e aumentando sua quantidade
no sangue.
São 3 os fatores que podem ser
desencadeados por uma malignidade:
● Produção tumoral da proteína
relacionada ao hormônio da
paratireóide (PTH rP), que faz os
mesmos defeitos do paratormônio,
como a elevação da [ ] sanguínea
de cálcio.
● Presença de metástases
osteolíticas ou tumores que
produzem o calcitriol, ou seja, a
depressão da carga óssea dos
ossos, fazendo com que eles vão
para a corrente sanguínea
● Tumores que produzem o calcitriol.
O calcitriol é a vitamina D na forma
ativa encontrada no corpo, que
aumenta a reabsorção de cálcio
pela via intestinal e inibe a
secreção do mesmo através dos
rins.
O diagnóstico é clínico e geralmente é
feito através de sintomas, dosagens de
cálcio, fósforo e paratormônio.
O tratamento pode ser feito através da
estabilização do paciente, da hidratação
intravenosa, utilização de medicamentos
bifosfonatos e administração de
calcitonina.
A calcitonina é um hormônio também
produzido nas paratireóides que
controlam a quantidade de cálcio no
sangue, impedindo a reabsorção de cálcio
e aumentando a secreção dos rins.
Outro método de tratamento também é a
diálise, que é indicada para pacientes que
não melhoram com a medicação de
bifosfonato, quando os níveis de cálcio
sérico são extremamente elevados e
fatais.
Esses são os principais causadores da
hipercalcemia, que é o paratireoidismo
primário e a hipercalcemia maligna.
Em 3º lugar, vem o excesso de vitamina
D que provoca a reabsorção óssea
excessiva e o aumento da reabsorção
intestinal de cálcio.
HIPOCALCEMIA
É uma condição em que o sangue
apresenta uma quantidade insuficiente de
cálcio. Pode ser causada pela deficiência
da vitamina D e problemas paratireoides
nos rins e no pâncreas.
O sinais clínicos da hipocalcemia são
principalmente devido à irritabilidade
neuromuscular, com presença de sinais
específicos:
● Tetania: acontece quando a
unidade motora é estimulada ao
máximo pelo seu neurônio motor.
Que é explicado na figura:
A hipocalcemia possui 3 principais
causas:
● Hipoparatireoidismo: ocorre
principalmente em condições de
complicações de cirurgias,
doenças da tireoide e doenças da
paratireoide.
● Não-paratireóidea: está explicado
na figura.
● Resistência ao paratormônio: ela
acontece de forma
pseudo-paratireoidismo que é um
grupo de síndromes
caracterizadas pela hipocalcemia,
hiperfosfatemia e aumento das
concentrações de paratormônio.
Porém, essa resistência pode ser
resultado de um defeito genético.
Também pode ocorrer devido à
hipomagnesemia, em que os
pacientes desenvolvem um estado
funcional de hipoparatireoidismo e
resistência do órgão ao
paratormônio, e esses pacientes
não respondem ao tratamento
apenas com suplementação de
cálcio. Isso porque a secreção de
cálcio requer uma quantidade
mínima de magnésio, para permitir
a fusão dos grânulos secretores e
a liberação do paratormônio.
Assim, a suplementação de
magnésio é essencial.
DOENÇAS METABÓLICAS ÓSSEAS
OSTEOPOROSE
É uma doença metabólica silenciosa.
Provoca a desmineralização óssea, ou
seja, uma desmineralização na matriz
óssea que apresentará um aspecto
poroso. Isso porque há uma perda de
densidade óssea.
Para se entender a osteoporose, deve-se
entender o gráfico que relaciona a idade
com a massa óssea.
Na puberdade, até em torno dos 30 anos,
há uma formação dos ossos. Logo, há
uma maior atividade dos osteoblastos e
uma diminuição das ação dos
osteoclastos.
Já na fase adulta, tem-se um pico na
massa óssea, um equilíbrio. Ou seja,
atinge-se um limite na massa óssea.
Na velhice, haverá uma perda de massa
óssea. Isso porque há uma maior
reabsorção do que a formação do
tecido ósseo. Essa reabsorção é mais
comum nas mulheres, pois se
observarmos no gráfico, o homem e a
mulher terão o mesmo pico na mesma
faixa de idade, só que a mulher produz
menos osso que o homem devido à
fatores hormonais.
Na mulher observa-se ainda duas
quedas (enquanto que no homem só há
apenas uma queda), que se deve à
ocorrência da menopausa. Por que?
Resposta: na mulher, quem vai regular
atividade dos osteoclastos é o hormônio
estrógeno, e quem ativa essas células é
o PTH. Então, enquanto o estrógeno
está ativo, ele consegue controlar o
PTH, mas na menopausa haverá uma
queda no estrógeno na qual não irá
controlar de maneira adequada o PTH.
Por isso que se observa essa diferença.
DOENÇA DE PAGET
É a 2ª doença metabólica mais comum
que pode ser causada por uma doença
viral ou por fatores genéticos, com maior
incidência entre 56 e 70 anos.
Nessa doença,tanto os osteoblastos
quanto os osteoclastos estão hiperativos.
Logo, o osso ao invés de se tornar um
osso normal, irá se tornar um osso
desorganizado, aumentado, com
estruturas enfraquecidas e com
deformidades.
OSTEOMALÁCIA
Nessa doença, os ossos tornam-se fracos
e quebradiços. Geralmente está
relacionada a uma deficiência da vitamina
D decorrente de uma baixa ingesta
alimentar, baixa exposição solar ou
problemas na absorção intestinal da
proteína.
Se ela for tratada precocemente, pode ser
reversível, através da absorção da
vitamina D, de cálcio. Entretanto, em
casos graves, a osteomalácia pode
provocar alterações permanentes aos
ossos.
TESTES BIOQUÍMICOS NAS
DESORDENS ASSOCIADAS AO
CÁLCIO E OUTRAS DOENÇAS
ÓSSEAS
● PTH: está relacionado à
atividade dos osteoclastos,
à reabsorção óssea.
● Magnésio: está relacionado
a sintomas referidos à
hipocalcemia.
● Excreção de cálcio na
urina: devido à reabsorção
defeituosa, tendo uma
maior [ ] de cálcio na urina.
● 25-hidroxicalciferol: que vai
avaliar se o problema está
relacionado com [ ] de
vitamina D.
● Excreção de hidroxiprolina
na urina;
● Osteocalcina: é uma
proteína presente exclusiva
dos osteoblastos, logo
estando relacionada à
produção da matriz óssea.
Seu aumento significa alta
quantidade de osteoblastos
e diminuição na atividade
dos osteoclastos.