RESUMO FARMACO - Anticonvulsivantes

Prévia do material em texto

Moisés Santos|@eumoisesantos_ Odontologia UFPE – Farmacologia IV – 2020.2 
Anticonvulsivantes/Antiepiléticos 
A epilepsia é o terceiro distúrbio neurológico 
mais comum, logo atrás da doença 
cerebrovascular e da doença de Alzheimer. A 
epilepsia não é uma entidade simples, mas um 
conjunto de diferentes tipos de convulsões e 
síndromes originadas por vários mecanismos que 
têm em comum a descarga repentina, excessiva e 
sincronizada dos neurônios cerebrais. 
Essa atividade elétrica anormal pode 
resultar em uma variedade de eventos, incluindo 
perda de consciência, movimentos anormais, 
comportamento atípico ou desigual e percepção 
distorcida de duração limitada, mas recorrente se 
não for tratada. O local de origem dos disparos 
neuronais anormais determina os sintomas 
produzidos. Por exemplo, se o córtex motor estiver 
envolvido, o paciente pode sofrer de movimentos 
anormais ou convulsão generalizada. Ataques 
originados nos lobos parietal ou occipital podem 
incluir alucinações 
visuais, auditivas e 
olfatórias. Medicamentos 
são o modo mais comum 
de tratar pacientes com 
epilepsia. Em geral, as 
convulsões podem ser 
controladas com 
medicamento em cerca 
de 75% dos pacientes. 
Pode ser necessária 
mais de uma medicação 
para otimizar o controle 
das convulsões, e alguns 
pacientes nunca 
conseguem obter 
controle total. 
Etiologia das convulsões 
Na maioria dos casos, a epilepsia não tem 
causa identificável. Áreas focais funcionalmente 
anormais podem ser ativadas por alterações em 
fatores fisiológicos, como alteração em gases 
sanguíneos, pH, eletrólitos e glicemia, e alterações 
em fatores ambientais, como privação do sono, 
ingestão de álcool e estresse. 
A descarga neuronal na epilepsia resulta do 
disparo de uma pequena população de neurônios 
em alguma área específica do cérebro 
denominada foco primário. 
A epilepsia pode ser devida a uma causa 
genética, estrutural ou metabólica, ou sua causa 
pode ser desconhecida. 
• Epilepsia genética 
Essas crises resultam de uma anormalidade 
herdada no sistema nervoso central (SNC). 
Algumas mutações genéticas foram identificadas 
em síndromes epiléticas. 
OBS.: a obtenção de anamnese familiar detalhada pode fornecer 
informações importantes para avaliar a possibilidade de ligação 
genética às convulsões. 
• Epilepsia estrutural ou metabólica 
Inúmeras causas, como uso de fármacos 
ilícitos, tumores, traumatismo encefálico, 
hipoglicemia, infecção meníngea e retirada rápida 
do álcool em um indivíduo alcoólatra, podem 
desencadear as crises. Em casos em que a causa 
de uma convulsão pode ser determinada e 
corrigida, pode não ser necessária a medicação. 
OBS.: a convulsão que é causada por reação a fármaco não é 
epilepsia e não requer tratamento crônico. Em outras situações, 
quando a causa primária das convulsões não pode ser corrigida, 
pode ser necessária medicação antiepilética. 
• Causas desconhecidas 
Quando não há evidência de causa 
anatômica específica para as crises, como 
traumatismo ou neoplasia, o paciente pode ser 
diagnosticado com convulsões em que a causa 
subjacente é desconhecida. A maioria dos casos 
de epilepsia deve-se a causas desconhecidas. Os 
pacientes podem ser tratados cronicamente com 
antiepiléticos ou estimulantes vagais. 
Classificação das crises 
É importante classificar corretamente as 
crises para determinar o tratamento apropriado. As 
crises são classificadas com base em local de 
origem, etiologia, correlação eletrofisiológica e 
 
Moisés Santos|@eumoisesantos_ Odontologia UFPE – Farmacologia IV – 2020.2 
apresentação clínica. As crises são classificadas 
em dois grupos gerais: focal e generalizada. 
• Focais 
A crise focal envolve 
somente uma porção do 
cérebro, normalmente parte 
de um lobo de um 
hemisfério. Os sinais de 
cada tipo de crise 
dependem do local da 
descarga neuronal e da 
extensão pela qual a 
atividade elétrica se 
espalha nos demais neurônios do cérebro. Crises 
focais podem evoluir, tornando-se crises tônico-
clônicas generalizadas. 
➢ Parciais simples: essas crises são 
causadas por um grupo de neurônios 
hiperativos que apresentam atividade 
elétrica anormal e fica confinada em um 
local único no cérebro. A descarga 
elétrica não se alastra, e o paciente não 
perde a consciência ou a percepção. 
Com frequência, o paciente apresenta 
atividade anormal em um dos membros 
ou em um grupo muscular controlado 
pela região cerebral que apresenta o 
distúrbio. O paciente também pode 
apresentar distorções sensoriais. A 
atividade pode se alastrar. Crises parciais 
simples podem ocorrer em qualquer 
idade. 
➢ Parciais complexas: Essas crises 
provocam alucinações sensoriais 
complexas e distorção mental. A 
disfunção motora pode envolver 
movimentos mastigatórios, diarreia e/ou 
micção. A consciência se altera. A crise 
parcial simples pode se alastrar, tornar-
se complexa e então evoluir para uma 
convulsão generalizada secundária. As 
crises parciais complexas podem ocorrer 
em qualquer idade. 
• Generalizadas 
As crises generalizadas podem iniciar 
localmente e então avançar, incluindo descargas 
elétricas anormais pela totalidade de ambos os 
hemisférios cerebrais. As crises generalizadas 
primárias podem ser convulsivas ou não 
convulsivas, e o paciente normalmente apresenta 
perda imediata da consciência. 
➢ Tônico-clônicas: essas crises resultam 
em perda da consciência, seguida das 
fases tônica (de contração contínua) e 
clônica (de contração e relaxamento 
rápidos). A crise pode ser seguida por um 
período de confusão e exaustão, devido 
à depleção de glicose e dos estoques 
energéticos. 
➢ Ausências: essas crises envolvem uma 
perda breve, abrupta e autolimitante da 
consciência. Em geral, iniciam-se em 
pacientes de 3 a 5 anos de idade e 
perduram até a puberdade ou mais. O 
paciente permanece com o olhar fixo e 
pisca rapidamente, o que dura de 3 a 5 
segundos. A crise de ausência tem um 
pico muito distinto de 3 picos de registro 
de atividade elétrica no EEG por segundo 
e descarga em ondas vista no 
eletrencefalograma (EEG). 
➢ Mioclônicas: essas crises consistem em 
episódios curtos de contração muscular 
que podem recorrer por vários minutos. 
Em geral, elas ocorrem após o despertar 
e se revelam como breves contrações 
espasmódicas dos membros. 
➢ Clônicas: essas crises consistem em 
episódios curtos de contração muscular 
que podem parecer muito com crises 
mioclônicas. A consciência está mais 
comprometida nas crises clônicas em 
comparação com as mioclônicas. 
➢ Tônicas: essas crises envolvem aumento 
do tônus nos músculos extensores e, em 
geral, duram menos de 60 segundos. 
➢ Atônicas: também chamadas de ataques 
de queda, essas crises se caracterizam 
pela perda súbita de tônus muscular. 
• Mecanismo de ação das medicações 
antiepiléticas 
 
Moisés Santos|@eumoisesantos_ Odontologia UFPE – Farmacologia IV – 2020.2 
Os fármacos reduzem as crises por meio de 
mecanismos como bloqueio dos canais voltagem-
dependentes (Na+ ou Ca2+), potencializando 
impulsos inibitórios gabaérgicos e interferindo na 
transmissão excitatória do glutamato. Alguns 
antiepiléticos parecem ter múltiplos alvos no SNC, 
ao passo que o mecanismo de ação de alguns 
fármacos é mal definido. 
OBS.: a medicação antiepilética suprime as crises, mas não cura 
nem previne a epilepsia. 
Seleção do fármaco 
A escolha do tratamento farmacológico se 
baseia no tipo específico de crise, nas variáveis do 
paciente e nas características do fármaco. Por 
exemplo, crises de início focal são tratadas com 
medicamentos diferentes dos usados em crises 
generalizadas primárias,ainda que a relação de 
fármacos eficazes se sobreponha. A toxicidade do 
fármaco e as características do paciente são as 
principais considerações na seleção do fármaco. 
Em pacientes, recém-diagnosticados, é 
instituída monoterapia com um único fármaco até 
que a crise seja controlada ou que ocorram sinais 
de toxicidade. Se a crise não é controlada com a 
primeira medicação, é considerada a monoterapia 
com fármaco alternativo ou a adição de outro 
fármaco. Se isso falhar, deve ser considerado 
outro manejo médico (estimulação vagal, cirurgia, 
etc.). O conhecimento dos antiepiléticos 
disponíveis e seus mecanismos de ação, 
farmacocinética, potencial de interação com outros 
fármacos e efeitos adversos é essencial para o 
tratamento bem-sucedido do paciente. 
Antiepilépticos 
Alguns dos fármacos são considerados 
vantajosos em comparação com os aprovados 
antes de 1990 em termos de farmacocinética, 
tolerância e risco de interações entre fármacos. 
Contudo, os estudos não demonstraram que os 
novos fármacos são significativamente mais 
eficazes do que os antigos. Por essa razão, os 
antiepiléticos são apresentados a seguir em ordem 
alfabética, em vez de ordenados por eficácia. 
OBS.: comportamento suicida e ideias suicidas foram identificados 
como risco da medicação antiepilética. Além disso, praticamente 
todas as medicações antiepiléticas foram associadas com reações 
multiorgânicas de hipersensibilidade, uma reação idiossincrática 
rara caracterizada por urticária, febre e envolvimento orgânico 
sistêmico. 
• Ácido valproico e divalproex 
Mecanismos de ação possíveis desses 
fármacos incluem bloqueio de canais de sódio, 
bloqueio da transaminase GABA e ações nos 
canais de cálcio tipo T. São eficazes para o 
tratamento de epilepsias focais e primárias 
generalizadas. O ácido valproico está disponível 
como ácido livre. O divalproex sódico é a 
associação de valproato de sódio e ácido 
valproico, que é convertido em valproato quando 
alcança o trato gastrintestinal (TGI). 
• Benzodiazepínicos 
Se ligam aos receptores do GABA, que são 
inibitórios, para reduzir a taxa de disparos. A 
maioria dos benzodiazepínicos é reservada para 
emergências ou tratamento de crises agudas, 
devido à sua tolerância. Contudo, clonazepam e 
clobazam podem ser prescritos como auxiliares no 
tratamento em tipos particulares de crises. O 
diazepam também está disponível para 
administração retal para evitar ou interromper 
 
Moisés Santos|@eumoisesantos_ Odontologia UFPE – Farmacologia IV – 2020.2 
convulsões tônico-clônicas generalizadas 
prolongadas ou agrupadas, quando a 
administração oral não é possível. 
• Carbamazepina 
Bloqueia os canais de sódio, inibindo, 
assim, a geração de potenciais de ação repetitivos 
no foco epilético e evitando seu alastramento. Ela 
é eficaz para tratar as crises focais e, 
adicionalmente, as convulsões tônico-clônicas 
generalizadas, a neuralgia do trigêmio e os 
transtornos bipolares. A carbamazepina tem 
absorção lenta e errática após administração por 
via oral. Ela induz sua própria biotransformação, 
resultando em concentrações séricas menores nas 
doses mais altas. 
É indutora das enzimas CYP1A2, CYP2C e 
CYP3A e da uridina 5’-difosfato (UDP) – 
glicuronosiltransferase (UGT), o que aumenta a 
depuração de outros fármacos. Pode ser notada 
hiponatremia em alguns pacientes, especialmente 
em idosos, o que requer a troca de medicação. 
OBS.: não deve ser prescrita para pacientes com crises de 
ausência, porque pode aumentá-las. 
• Eslicarbazepina 
Acetato de eslicarbazepina é uma pró-
fármaco convertida ao metabólito ativo 
eslicarbazepina (S-licarbazepina) por hidrólise. S-
licarbazepina é o metabólito ativo da 
oxcarbazepina. Ela é um bloqueador do canal de 
sódio disparado por voltagem; tem farmacocinética 
linear e é eliminada por glicuronidação. O perfil de 
efeitos adversos inclui tonturas, sonolência, 
diplopia e cefaleia. 
• Etossuximida 
Reduz a propagação da atividade elétrica 
anormal no cérebro provavelmente inibindo os 
canais de cálcio tipo T. Ela é eficaz apenas no 
tratamento de crises de ausência. 
• Ezogabina 
Parece abrir canais de potássio tipo M 
disparados por voltagem, levando à estabilização 
do potencial de repouso; tem farmacocinética 
linear sem interações com outros fármacos nas 
dosagens baixas. Os efeitos adversos são 
retenção urinária, prolongamento do intervalo QT, 
coloração azulada da pele e anormalidade na 
retina 
• Felbamato 
Tem amplo espectro de ação 
anticonvulsivante com múltiplos mecanismos 
propostos, incluindo o bloqueio de canais de sódio 
voltagem-dependente, competindo com o local de 
ligação do coagonista glicina no receptor N-metil-
D-aspartato (NMDA) glutamato, bloqueando canais 
de cálcio e potencializando a ação do GABA. O 
felbamato é um inibidor dos fármacos 
biotransformados por CYP2C19 e induz os 
fármacos biotransformados por CYP3A4. Ele é 
reservado para uso em epilepsias refratárias 
(particularmente a síndrome Lennox-Gastaut) 
devido ao risco de anemia aplástica e insuficiência 
hepática. 
• Fenitoína e fosfenitoína 
A fenitoína bloqueia os canais de sódio 
voltagem-dependentes, ligando-se seletivamente 
ao canal no estado inativo e tornando lenta a sua 
recuperação. Ela é eficaz para o tratamento de 
crises focais e tônico-clônicas generalizadas e no 
tratamento do estado epilético. Ela induz os 
sistemas enzimáticos CYP2C, CYP3A e UGT, 
acelerando a biotransformação dos fármacos 
substratos desses sistemas; exibe 
biotransformação por enzima saturável, resultando 
em propriedades farmacocinéticas não lineares. 
Ocorre depressão do SNC, particularmente no 
cerebelo e no sistema vestibular, causando 
nistagmo e ataxia. Os idosos são muito suscetíveis 
a este efeito. Hiperplasia gengival pode levar ao 
crescimento da gengiva sobre os dentes. O uso 
por tempo prolongado pode levar ao 
desenvolvimento de neuropatias periféricas e 
osteoporose. 
A fosfenitoína é um pró-fármaco que 
rapidamente é convertido em fenitoína no sangue 
(em poucos minutos). Ao passo que a fosfenitoína 
pode ser administrada por via intramuscular (IM), a 
fenitoína sódica nunca deve ser administrada por 
essa via, pois causa lesão tecidual e necrose. A 
 
Moisés Santos|@eumoisesantos_ Odontologia UFPE – Farmacologia IV – 2020.2 
fosfenitoína é o fármaco de escolha e padrão 
quando se precisa do efeito da fenitoína por via 
intravenosa ou intramuscular. Devido a 
denominações com sons e apresentações 
similares, há risco de ocorrerem erros de 
prescrições. 
• Fenobarbital e primidona 
O mecanismo de ação primário do 
fenobarbital é a potenciação dos efeitos inibitórios 
dos neurônios mediados por GABA. A primidona é 
biotransformada a fenobarbital (principalmente) e 
feniletilmalonamida, ambos com atividade 
anticonvulsivante. O fenobarbital é usado 
principalmente no tratamento do estado epilético 
quando outros fármacos falham. 
• Gabapentina 
A gabapentina é um análogo do GABA. 
Contudo, ela não atua nos receptores GABA, 
potencializa as ações do GABA nem se converte 
em GABA. O mecanismo de ação preciso é 
desconhecido. Ela é usada no tratamento auxiliar 
para crises focais e tratamento da neuralgia pós-
herpética. A gabapentina apresenta 
farmacocinética não linear devido à sua captação 
do intestino por um sistema de transporte 
saturável. Ela não se liga às proteínas plasmáticas 
e é excretada inalterada pelos rins. É necessário 
diminuir sua dosagem em caso de doenças renais. 
• Lacosamida 
A lacosamida in vitro afeta canais de sódio 
disparados por voltagem, resultando na 
estabilização de membranas neuronais 
hiperexcitáveis e na inibição de disparos neuronais 
repetitivos. A lacosamidase liga à proteína 2, 
mediadora da resposta colapsina (P2MRC), uma 
fosfoproteína envolvida na diferenciação neuronal 
e no controle do crescimento axonal. A função da 
ligação da P2MRC no controle das convulsões é 
desconhecida. A lacosamida está aprovada para o 
tratamento auxiliar de convulsões focais. O efeito 
adverso mais comum que limita o tratamento inclui 
tonturas, cefaleia e fadiga. 
 
 
• Lamotrigina 
Bloqueia os canais de sódio, bem como os 
canais de cálcio alta voltagem-dependentes. A 
lamotrigina é eficaz em uma variedade de tipos de 
crises, incluindo focais, generalizadas, de ausência 
e de Lennox-Gestaut. É também usada para tratar 
o transtorno bipolar. 
Ela é biotransformada principalmente ao 
metabólito 2-N-glicuronídeo pela via da UGT1A4. 
Como com outras medicações antiepiléticas, os 
indutores gerais aumentam a depuração da 
lamotrigina baixando a concentração, enquanto o 
divalproex resulta em diminuição significativa na 
depuração de lamotrigina. A dosagem de 
lamotrigina deve ser reduzida quando se 
acrescentar valproato ao tratamento. É necessária 
lenta titulação com a lamotrigina devido ao risco de 
urticária, que pode evoluir para reação grave, 
ameaçando a vida. 
• Levetiracetam 
É aprovado para o tratamento auxiliar de 
crises focais, mioclônicas e tônico-clônicas 
primárias generalizadas em adultos e crianças. O 
mecanismo exato de ação anticonvulsivante é 
desconhecido, mas é sabido que o fármaco tem 
alta afinidade por uma proteína vesicular sináptica 
(SV2A). O levetiracetam é bem absorvido por via 
oral e excretado na urina em sua maior parte 
inalterado, resultando em pouca ou nenhuma 
interação com fármacos. O levetiracetam pode 
causar alterações de humor que podem exigir 
diminuição da dosagem ou alteração do fármaco. 
• Oxcarbazepina 
É um pró-fármaco que é rapidamente 
reduzido ao metabólito 10-monoidróxi (MHD), 
responsável pela atividade anticonvulsivante. O 
MHD bloqueia canais de sódio, prevenindo o 
alastramento das descargas anormais. A 
modulação dos canais de cálcio também é uma 
das hipóteses. Está aprovada para uso em adultos 
e crianças com crises de ataque focal. A 
oxcarbazepina é indutora menos potente do 
CYP3A4 e do UGT do que a carbamazepina. O 
efeito adverso de hiponatremia limita seu uso em 
idosos. 
 
Moisés Santos|@eumoisesantos_ Odontologia UFPE – Farmacologia IV – 2020.2 
• Perampanel 
É um antagonista ácido α-amino-3-hidroxi-5-
metil-4-isoxazolepropiônico seletivo que resulta em 
atividade excitatória reduzida. Ele tem longa meia-
vida, permitindo dosificação única por dia. Está 
aprovado como tratamento auxiliar de crises de 
começo focal em pacientes a partir dos 12 anos de 
idade. Esse fármaco é um antiepilético novo, e 
apenas dados limitados em pacientes estão 
disponíveis. 
• Pregabalina 
Se liga ao local α2-δ, uma subunidade 
auxiliar de canais de cálcio disparado por voltagem 
no SNC, inibindo a liberação do neurotransmissor 
excitatório. A função exata que isso tem no 
tratamento é desconhecida, mas o fármaco 
comprovou eficácia em crises de início focal, 
neuropatia periférica diabética, neuralgia pós-
herpética e fibromialgia. Mais de 90% da 
pregabalina é eliminada por via renal. Não tem 
biotransformação significativa e apresenta poucas 
interações com fármacos. Aumento de massa 
corporal e edema periférico foram observados. 
OBS.: são necessários ajustes de dosagens em casos de 
disfunções renais. 
• Rufinamida 
Atua nos canais de sódio, sendo um inibidor 
fraco da CYP2E1 e um indutor fraco da CYP3A4. 
Os alimentos aumentam a absorção e o pico de 
concentração no soro. As concentrações séricas 
de rufinamida são afetadas por outras medicações 
antiepiléticas. Como com outras medicações 
antiepiléticas, ela é induzida pela carbamazepina e 
pela fenitoína, e inibida quando administrada com 
valproato. Os efeitos adversos incluem o potencial 
para diminuição do intervalo QT. 
OBS.: está aprovada para o tratamento auxiliar de crises 
associadas com a síndrome de Lennox-Gastaut em crianças com 
mais de 4 anos e em adultos. 
• Tiagabina 
Bloqueia a captação de GABA pelos 
neurônios pré-sinápticos, permitindo que haja uma 
maior quantidade de GABA disponível para ligação 
com o receptor; assim, aumenta a atividade 
inibitória. É eficaz como tratamento auxiliar nas 
crises de início parcial. No acompanhamento pós-
comercialização ocorreram convulsões em 
pacientes usando tiagabina que não tinham 
epilepsia. 
• Topiramato 
Tem mecanismos de ação múltiplos. Ele 
bloqueia os canais de sódio voltagem-
dependentes, diminui as correntes de cálcio de 
alta voltagem (tipo L), inibe a anidrase carbônica e 
pode atuar em locais do glutamato (NMDA). Ele é 
eficaz para uso em epilepsias parciais e primárias 
generalizadas. Também é aprovado no tratamento 
da enxaqueca. Inibe a CYP2C19 e é induzido por 
fenitoína e carbamazepina. Os efeitos adversos 
incluem sonolência, perda de massa corporal e 
parestesias. Cálculos renais, glaucoma, 
oligoidrose (sudorese reduzida) e hipertermia 
também foram registrados. 
• Vigabatrina 
Atua como inibidor irreversível da 
transaminase GABA (GABA- T). A GABA-T é a 
enzima responsável pela metabolização do GABA. 
Ela está associada com a perda leve ou moderada 
do campo visual em 30% dos pacientes ou mais. 
• Zonisamida 
É um derivado sulfonamida com amplo 
espectro de ação. O fármaco tem múltiplos efeitos, 
incluindo o bloqueio dos canais de sódio 
dependentes de voltagem e das correntes de 
cálcio do tipo T. Tem atividade anidrase carbônica 
limitada. A zonisamida está aprovada para 
pacientes com epilepsia focal. Ela é 
biotransformada pela isoenzima CYP3A4 e pode, 
em menor extensão, ser afetado pela CYP3A5 e 
pela CYP2C19. Além dos efeitos adversos típicos 
dos antiepilépticos no SNC, a zonisamida pode 
causar cálculos renais. A zonisamida é 
contraindicada em pacientes com 
hipersensibilidade a sulfonamidas ou inibidores da 
anidrase carbônica. 
 
 
 
Moisés Santos|@eumoisesantos_ Odontologia UFPE – Farmacologia IV – 2020.2 
Estado epilético 
O estado epilético ameaça a vida e exige 
tratamento de emergência, consistindo na 
administração de medicação de ação rápida, como 
um benzodiazepínico, seguida de uma medicação 
de ação mais lenta, como a fenitoína. 
Saúde da mulher e epilepsia 
Mulheres em idade fértil com epilepsia 
precisam de avaliação de seus medicamentos 
antiepiléticos em relação à contracepção e ao 
planejamento da gravidez. Vários antiepiléticos 
aumentam a biotransformação dos contraceptivos 
hormonais com possibilidade de torná-los 
ineficazes, incluindo fenitoína, fenobarbital, 
carbamazepina, topiramato, oxcarbazepina, 
rufinamida e clobazam. Estes fármacos aumentam 
a biotransformação dos contraceptivos, 
independentemente do sistema de administração 
usado. Planejar a gestação é vital, pois vários 
antiepiléticos têm potencial de afetar o 
desenvolvimento fetal e causar malformações. 
Todas as mulheres que consideram a 
gestação devem receber dosagens elevadas de 
ácido fólico (1 a 5 mg) antes da concepção. 
Divalproex e os barbitúricos devem ser evitados. 
Se possível, as mulheres medicadas com 
divalproex devem receber outro tratamento antes 
da gestação e ser informadas sobre o potencial de 
defeitos genéticos, incluindo anormalidades 
comportamentais e cognitivas e defeitos de tubo 
neural. A farmacocinética do medicamento 
antiepilético e a frequência e a gravidade das 
crises podem mudar durante a gestação. É 
importante a paciente ser acompanhada pelo 
obstetra e pelo neurologista. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Referências: 
WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. 
A. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto Alegre: 
Artmed,2016.