Tratamento das epilepsias e transtornos convulsivos

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Tratamento das Epilepsias e Transtornos Convulsivos
Definição 
Convulsão é a alteração transitória do comportamento decorrente do disparo rítmico, sincrônico e desordenado de populações de neurônios cerebrais.
Epilepsia é o distúrbio da função cerebral caracterizado pela ocorrência periódica e imprevisível de convulsões. 
Tipos de crises convulsivas 
As crises parciais são aquelas em que é possível estabelecer um inicio localizado da crise, seja por observação ou registro encefalográfico. Podem ser simples (mínima descarga, preservando a consciência normal, quanto a lucidez); complexas parciais (descarga generalizada, geralmebte bilateral, afetando o sistema límbico. Paciente pode ter um breve aviso, ter alteração de consciência, cair e não ter recordações do episódio); secundariamente generalizada (precede uma crise tônico-clônica generalizada). A tônico-clônico generalizadas é caracterizada por rigidez tônica de todos os membro, seguida de tremor. A crise de ausência é caracterizada pelo início súbito quanto plea cessação abrupta.
Fisiologia 
O cérebro humano normal, na ausência de qualquer lesão ou anormalidade genética, é capaz de sofrer convulsão. Alterações agudas na disponibilidade de neurotransmissores excitatórios (por exemplo, causadas pela ingestão da toxina domoato, que é um análogo estrutural do glutamato) ou alterações no efeito de neurotransmissores inibitórios (por exemplo causadas pela injeção da penicilina, um antagonista GABA) podem resultar em atividade convulsiva maciça no cérebro humano sadio sob os demais aspectos. 
Fatores que podem contribuir com a crise
· Estresse fisiológico;
· Privação de sono;
· Efeito do alcool;
· Drogas; 
· TCE. 
Neurotransmissores envolvidos
· Glicina: não tem seu mecanismo totalmente elucidado; 
· Glutamato; 
· GABA.7
Fisiopatologia 
As convulsões que começam focalmente (convulsões parciais) são clinicamente distintas daquelas que começam de modo geral e envolvem ambos os hemisférios (convulsões generalizadas). Ocorrem em 03 etapas específicas: 
1. Iniciação em nível celular através de um aumento da atividade elétrica;
2. Sincronização dos neurônios circundantes;
3. Propagação para regiões adjacentes do cérebro. As convulsões são iniciadas por uma súbita despolarização dentro de um grupo de neurônios. 
Se o foco sincronizante for acentuada o suficiente, a descarga sincronizada anormal de uma pequena rede neural irá começar a se propagar para regiões adjacentes do tórax -> durante essa propagação para áreas adjacentes, o paciente pode apresentar uma aura, isto é, um “alerta” consciente da propagação da convulsão.
Tipos de áureas
1. Sensação de medo e confusão
2. Distúrbios da memória (por exemplo, déjà vu)
3. Distúrbios da linguagem, sensações alteradas ou uma alucinação olfativa
As convulsões parciais podem tornar-se generalizadas através de sua propagação ao longo de conexões difusas, afetando ambos os hemisférios cerebrais. 
Na fase tônica se vê a desregulação dos canais – possível perceber pela contração muscular do paciente;
Fase clônica há uma distribuição anormal ... – contorção das extremidades;
Fase pós letal – aumento da captação dos receptores GABA – paciente cai em sono profundo; 
As fases acima ocorrem na generalizadas secundárias. 
Sinais das convulsões generalizadas:
1. Olhar fixo e perplexo;
2. Sintomas motores ocasionais como piscar rápido e estalar dos lábios. 
As crises de ausência resultam da sincronização anormal das células talamocorticais e corticais.
Diagnóstico 
Clínico 
Obtenção de uma história detalhada e de um exame físico geral, com ênfase nas áreas neurológicas e psiquiátrica.
Complementar 
Eletroencefalograma (EEG) – responde a três perguntas:
O paciente tem epilepsia? Onde está localizadas a zona epileptogênica? O tratamento está sendo adequado?
Diferenciação entre os tumores benignos e malignos é importante. 
Farmacocinética 
As drogas antiepiléticas exibem muitas propriedades farmacocinéticas semelhantes. São substâncias ligeiramente solúveis, de boa absorção, e cerca de 80-100% alcançam a circulação. 
Em casos de hipoalbuminemia, a dose das drogas altamente ligadas pode ser mais apropriadamente baseada na concentração de droga livre, ou seja, enquanto as concentrações de droga livre não se alteram, as concentrações totais da droga podem diminuir, levando o médico a aumentar a dose, aumentando, por conseguinte os níveis de droga livre, com possível toxicidade farmacológica. 
São depuradas em sua maioria por mecanismos hepáticos. A primidona e os benzodiazepínicos, são convertidos em metabólitos ativos, que também são depurados pelo fígado. A capacidade do fígado em metabolizar drogas anticonvulsionantes é geralmente baixa. Muitos convulsivantes são considerados de ação média a longa. A meia vida da maioria dessas drogas é superior a 12 horas. 
Classes e agentes farmacológicos 
Os pacientes com convulsões parciais, com o ou sem generalização secundária, tipicamente recebem tratamento farmacológico com agentes antiepilépticos. Nesses pacientes, procura-se também determinar se as convulsões são causadas por uma lesão focal identificável, passível de remoção cirúrgica ou ablação por outros meios.
A eficácia dos antiepilépticos deve-se a manipulação da atividade dos canais iônicos.
1. Fármacos que aumentam a inibição mediada pelos canais de Na+
2. Fármacos que inibem os canais de cálcio
3. Fármacos que aumentam a inibição mediada pelo GABA
4. Fármacos que inibem os receptores de glutamato 
As principais drogas para as crises paricias e tônico-clônicos generalizadas são a fenitoína (e congêneres), a carbamazepina, o valproato e os barbitúricos. Entretanto, a disponibilidade de novas drogas – lamotrigina, gabapentina, oxcarbazepina, topiramato e vigabatrina – está modificando a prática clínica nos países em que esses compostos já estão disponíveis. 
Fenitoína 
A fenitoína é eficaz em muitas formas de epilepsia, exceto em crises de ausência;
Altera a condutância do Na+, K+ e Ca2+, os potenciais de membrana e as concentrações de aminoácidos e dos neurotransmissores noradrenalina, acetilcolina e GABA. A fenitoína bloqueia a potenciação pós tetânica de medula espinhal, contudo esse efeito não está definido na disseminação das crises. 
Em concentrações elevadas, também inibe a liberação de serotonina e do noradrenalina, promove a recaptação de dopamina e inibe a atividade da monoamina oxidase. Pode impedir a liberação de alguns hormônios e neurotransmissores devido a redução da permeabilidade ao cálcio, com inibição do influxo. 
Atua principalmente por bloqueio uso-dependente dos canais de sódio;
O metabolismo mostra cinética de saturação e, portanto, a concentração plasmática pode variar amplamente; é necessário, portanto, fazer a monitoração pois interações medicamentosas são comuns;
Bem absorvida via intramuscular, em caso de mal epiléptico convulsivo, geralmente é administrado uma dose de ataque por via intravenosa. Ao iniciar a terapia oral, é comum iniciar com uma dose de 300mg ao dia, independente do peso corporal, contudo, levando em conta que em casos de necessidade de dose mais alta, o aumento deve ser de 25-30 mg de cada vez, necessitando do tempo de obtenção do equilíbrio dinâmico;
Meia vida de 10 a 20 horas;
Também é utilizado como fármaco de escolha em convulsões parciais (simples e complexas).
Os principais efeitos adversos são:
	Confusão; 
	Hiperplasia gengival;
	Erupções cutâneas;
	Anemia;
	Teratogênese. 
Interações medicamentosas: fármacos que inibem o sistema P450 aumentam as concentrações plasmáticas da fenitoína:
1. Cloranfenicol;
2. Cimetidina; 
3. Dissulfiram;
4. Isoniazida;
5. Carbamazepina – redução da fenitoína quando usado concomitantemente.
Carbamazepina 
Estritamente relacionada à imipramina e outros antidepressivos, é eficaz no tratamento da depressão bipolar. Foi inicialmente comercializada para o tratamento da neuralgia do trigêmeo, porém mostrou-se útil para a epilepsia também. Estrutura química similar a fenitoína. Quanto ao uso clínico, é considerada droga de escolha para as crises parciais,tônico-clênicas generalizadas. Eficaz em crianças (15-25mg/kg/dia) adultos (doses fracionadas que chegam a 1-2g). Tem também a oxcarbazepina, que é considerada mais fraca, sua meia vida é menor (1-2h), melhor perfil de toxicidade e sua atividade praticamente reside exclusivamente no metabólito.
Fenobarbital 
Considerada umas das mais antigas drogas antiepilépticas e mais seguras – hoje em dia é mais utilizada para crises convulsivas em lactentes – mecanismo exato é desconhecido, mas é sábido da intensificação dos processos inibitórios e a diminuição da transmissão excitatória, o que indica o poder de supressão seletivamente os neurônios anormais, inibindo a disseminação e suprimindo a descarga dos focos. Liga-se a um sítio regulador alostérico no receptor GABA-bezondiazépinicos, intensificando a corrente mediada pelos receptores de GABA ao prolongar a abertura dos canais de Cl-. Bloqueia também as respostas excitatórias induzidas pelo glutamato, principalmente as mediadas pela ativação do receptor AMPA. 
Primidona 
Apesar de ser convertida em fenobarbital, o seu mecanismo de ação é semelhante ao da fenitoína e pode ser mais eficaz que o fenobarbital. (10-20mg/kg/dia)
Vigabatrina 
É uma das novas drogas capazes de inibir os efeitos do GABA. Tem como mecanismo de ação a inibição irreversível da GABA aminotransferase. Aparentemente, atua ao aumentear a quantidade de GABA liberada nos locais sinápticos, aumentando, assim, os efeitos inibitórios. Mostra-se amplamanete eficaz em város modelos de crises convulsivas parciais e síndrome de west. Em adultos, a droga deve ser iniciada numa dose de 500 mg, duas vezes por dia, podendo ser necessário um total de 2-3g por dia. Tem como efeitos tóxicos sonolência, tontura e ganho de peso. Reações adversas: agitação, confusão e psicose. Absorção rápida. A meia vida é de aproximadamente 6-8 horas. Liga-se as proteínas plasmáticas e é excretada pelos rins. 
Lamotrigina 
Embora sem relação química, assemelha-se à fenitoína e à carbamazepina em seus efeitos farmacológicos.
Seu mecanismo de ação semelhante, a lamotrigina tem perfil terapêutico mais amplo que os fármacos mais antigos, com eficácia significativa contra crises de ausência e tônico-clônicas. 
Possui meia vida de 24h, e 13-15h em indivíduos que que fazem usso de drogas indutoras de enzimas. 100-300mg/dia em adultos. Em pacientes que utilizam valproato, é necessário reduzir a dose para 25mg em dias alternados.
É o terceiro fármaco na escolha do tratamento das crises de ausência, depois da etossuximida e do ácido valproico.
Seu principais efeitos adversos são: 
	Nauseas;
	Tontura;
	Ataxia;
Reações de hipersensibilidade - atentar-se visando o não abandono do tratamento. 
Gabapentina 
Eficaz nas crises parciais. Não se liga a GABAa, ou GABAb, também não interfere na produção ou captação de GABA, apesar de sua estrutura ser semelhante a GABA.
A gabapentina liga-se a subunidade alfa28-1 do complexo do canal de cálcio voltagem dependente presente nos neurônios. Ela relativamente segura e é livre de efeitos adversos associados à sobredosagem. 2.4g/dia.
Não é metabolizada e não induz as enzimas hepáticas. Excretada pelos rins. Meia vida 5-8h. administrada 2 a 3 vezes por dia. 
Seus efeitos adversos são menos intensos do que com muitos antiepilépticos:
	Sonolência;
	Cefaleia;
	Fadiga e vertigens;
	Ganho de peso. 
Como esses fármacos são eliminados inalterados na urina, precisam ser usados com cuidado nos pacientes cuja função renal esteja comprometida. 
Topiramato 
Bloqueia a descarga repetitiva de neurônios da medula espinhal em cultura, à semelhança da fenitoína e da carbamazepina. Seu mecanismo envolve o bloqueio dos canais de cálcio dependentes de voltagem. Potencializa o efeito inibitório do GABA. Deprime a ação excitatória do cainato nos receptores AMPA. As doses variam de 200-600mg/dia, começando a administrar com 50mg. Poucos pacientes toleram acima de 1g/dia. Efeitos colaterais: sonolência, fadiga, tontura, redução da capacidade cognitiva, parestesias, nervosismo e confusão, relatado também que em alguns casos houve urolitíase. Absorvido em cerca de 2 horas, alimentos não interferem em sua absorção. Meia vida de 20-30 horas e é primariamente excretada de forma inalterada na urina. Outros anticonvulsivantes podem ser menos eficazes na presença de topiramato. 
Tiagabina 
Foi desenvolvido como inibidor da captação de GABA, tanto nos neurônios quanto na glia. Prolonga a ação inibitória do GABA liberado nas sinapses. Indicado em crises adjuvantes e parciais, mostrando-se eficaz em doses de 16-56mg/dia (até 04 vezes ao dia). Efeitos adversos: nervosismo, tontura, tremor, dificuldade de concentração e depressão. A confusão excessiva, sonolência e ataxia pode levar a suspensão da droga. Raramente ocorre psicose e erupção cutânea. Meia vida de 5-8 horas. Oxidada no fígado pela CYP3A, eliminada 60-65% nas fezes e 25% na urina. 
Fensuximida e metossuximida 
São fenilssuccinimidas, utilizadas como drogas antiausência. Esses dois compostos inibem alguma atividade nas crises induzidas por eletrochoque máximo. Possui meia vida de 25 horas.
Ácido Valproico (bloqueio de cálcio)
Não tem relação química com outros antiepilépticos e foi descoberto por acidente; 
Eficaz em muitas formas de epilepsia, incluindo crises de ausência;
Meia vida vai de 9-18 horas – o recomendado quanto a posologia é de 25-30mg/kg/dia, podendo ir até 60 ou mais
O valproato apresenta múltiplos possíveis mecanismos de ação, incluindo inibição fraca da GABA transaminase, algum efeito sobre os canais de sódio e cálcio tipo T;
Relativamente poucos efeitos adversos:
	Calvice;
	Teratogenicidade;
	Lesão hepática (rara, mas grave).
Fármacos que aumentam a inibição mediada pelo GABA
Benzodiazepínicos potencializam a neurotransmissão gabaérgica é eficaz no tratamento de crises agudas.
O clonazepam é o único entre os benzodiazepínicos em que adição à sua atuação sobre o receptor GABAA, ele também inibe os canais de cálcio tipo T – 0,1-0,2mg/kg;
Lorazepam é usado no tratamento do estado de mal epiléptico (crise). A vantagem no estado de mal epiléptico é que atua muito rapidamente em comparação com outros antiepilépticos. 
Com a maioria dos benzodiazepínicos, o efeito sedativo é pronunciado demais para que seja utilizado na terapia antiepiléptica de manutenção, e ocorre o desenvolvimento de tolerância após 1-6 meses. 
Conceito de tolerância: resposta medicamentosa reduzida, que ocorre quando o medicamento é usado repetidamente e o corpo se adapta a sua presença constante.
Foi um dos primeiros barbitúricos a ser desenvolvido;
A sua efetividade clínica assemelha-se à da fenitoína; ele afeta a duração e intensidade das crises artificialmente induzidas, em vez do limiar de convulsão, sendo (tal como a fenitoína) ineficaz no tratamento das crises de ausência;
Os usos clínicos do fenobarbital são virtualmente os mesmos que os da fenitoína, mas é raramente utilizado porque provoca sedação;
É amplamente utilizada na prática veterinária. 
Fármacos que inibem os receptores de glutamato
O felbamato é ativo em muitos modelos de crises em animais e tem espectro clínico mais amplo que os antiepilépticos mais antigos; 
Seu mecanismo de ação no nível celular é incerto. Novos trabalhos apontam que interage com receptor de NMDA – a inibição dos subtipos NMDA e AMPA de receptores de glutamato pode inibir a geração da atividade convulsiva e proteger os neurônios da lesão induzida pela convulsão.
Seus efeitos adversos são:
	Náuseas;
Irritabilidade;
Insônia.
Ocasionalmente causa reações intensas, resultando em anemia aplásica ou hepatite.
O topiramato é um fármaco que tem diversos mecanismos descritos:
	Bloqueio dos canais de sódio;
	Bloqueio dos canais de potássio;
	Potencializando a ação do GABA;
	Bloqueando os receptores AMPA.
A sua efetividade clínica assemelha-se à da fenitoína e alega-se que ele produza menos efeitos adversos graves, além de ser desprovido das propriedades farmacocinéticas que causam problema com a fenitoína.
Atualmente, é utilizado principalmente como terapêuticaadjuvante nos casos refratários de crises parciais e generalizados.
[KATZUNG, 2013.]