Imunidade Inata

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Imunidade Inata
• Principais funções: 
- A imunidade inata é a resposta inicial aos 
microrganismos que previne, controla ou 
elimina a infecção do hospedeiro por muitos 
patógenos. 
 
- Os mecanismos imunes inatos eliminam 
células danificadas e iniciam o processo de 
reparo tecidual. 
 
- A imunidade inata estimula as respostas 
imunes adaptativas e pode influenciar a 
natureza das respostas adaptativas para 
torná-las otimamente efetivas contra 
diferentes tipos de microrganismos 
 
Obs.: Os dois principais tipos de respostas do 
sistema imune inato que protegem contra 
microrganismos são a defesa inflamatória e a 
antiviral. 
 
Imunidade Inata vs Adquirida: 
 
- As respostas imunes inatas aos 
microrganismos são imediatas e não 
necessitam de uma primeira exposição ao 
microrganismo. Em outras palavras, as 
células e moléculas efetoras imunes inatas 
estão completamente funcionais mesmo 
antes da infecção ou são rapidamente 
ativadas pelos microrganismos para prevenir, 
controlar ou eliminar infecções. 
- As respostas imunes adaptativas efetivas 
a um microrganismo recentemente 
introduzido se desenvolvem ao longo de 
vários dias como clones de linfócitos, se 
expandem e se diferenciam em células 
efetoras funcionais. 
 
- Imunidade Inata: Não há alteração 
considerável na qualidade ou magnitude da 
resposta imune inata ao microrganismo após 
exposição repetida, ou seja, existe pouca ou 
nenhuma memória. 
 
- Imunidade adaptativa: A exposição 
repetida a um microrganismo aumenta a 
rapidez, magnitude e efetividade das 
respostas imunes adaptativas. 
 
- Imunidade inativa: A resposta imune inata 
é ativada pelo reconhecimento de um quadro 
relativamente limitado de estruturas 
moleculares que são produtos dos 
microrganismos ou são expressas por células 
do hospedeiro que estão mortas ou 
lesionadas. É estimado que o sistema imune 
inato reconheça somente cerca de 1.000 
produtos de microrganismos ou células 
danificadas. 
 
- Imunidade adaptativa: o sistema imune 
adaptativo potencialmente pode reconhecer 
milhões de diferentes estruturas moleculares 
de microrganismos e, também, antígenos 
ambientais não microbianos, assim com os 
próprios antígenos que normalmente estão 
presentes em tecidos saudáveis. Os vários 
tipos de receptores que são responsáveis 
pelas diferentes especificidades dos sistemas 
imunes inato e adaptativo. 
 
• Reconhecimento de 
microrganismos: 
 
Especificidade das Imunidades Inata e 
Adaptativa: 
 
 
 
 
 
 
 
Obs.: O sistema imune inato reconhece 
estruturas moleculares que são 
produzidas pelos patógenos 
microbianos. As substâncias microbianas 
que estimulam a imunidade inata 
frequentemente são compartilhadas por 
classes de microrganismos e são chamadas 
de padrões moleculares associados ao 
patógeno (PAMPs). Diferentes tipos de 
microrganismos (p. ex., vírus, bactérias 
Gram-negativas, bactérias Gram-positivas, 
fungos) expressam diferentes PAMPs. 
 
 
 
 
Exemplos de PAMPs e DAMPs: 
 
- O sistema imune inato reconhece produtos 
microbianos que frequentemente são 
essenciais para a sobrevivência dos 
microrganismos. 
 
- O sistema imune inato também reconhece 
moléculas endógenas que são produzidas ou 
liberadas de células danificadas ou mortas. 
Essas substâncias são chamadas de padrões 
moleculares associados ao dano (DAMPs) 
 
- Os DAMPs podem ser produzidos como 
resultado de dano celular causado por 
infecções, mas eles também podem indicar 
lesão estéril às células causada por 
qualquer das inúmeras razões, tais como 
toxinas químicas, queimaduras, trauma ou 
redução no suprimento sanguíneo. Os 
DAMPs geralmente não são liberados de 
células que estão em processo de apoptose. 
Em alguns casos, células saudáveis do 
sistema imune são estimuladas a produzir e 
liberar certos DAMPs, algumas vezes 
chamados de alarminas, que aumentam a 
resposta imune inata às infecções. 
 
- Células apresentadoras de antígenos no 
sistema imune inato: células dendríticas 
(DC), macrófagos, neutrófilos, células 
epiteliais e células B. 
 
- Os receptores do sistema imune inato: 
São codificados por genes herdados, 
enquanto os genes que codificam receptores 
da imunidade adaptativa são gerados por 
recombinação somática de segmentos de 
genes em precursores de linfócitos maduros. 
 
- O sistema imune inato não reage contra 
células e tecidos normais, saudáveis. Por 
que isso acontece? 
A falha em reconhecer o próprio como 
saudável é atribuída a três mecanismos 
principais – células normais não produzem 
ligantes para receptores imunes inatos; esses 
receptores estão localizados em 
compartimentos celulares onde não 
encontram moléculas do hospedeiro que eles 
poderiam reconhecer; e proteínas 
regulatórias expressas pelas células normais 
previnem a ativação de vários componentes 
da imunidade inata. 
 
• Receptores de reconhecimento de 
padrão e sensores da imunidade 
inata: 
Os receptores de reconhecimento de padrão 
são ligados às vias de transdução intracelular 
de sinal que ativam várias respostas celulares, 
incluindo a produção de moléculas que 
promovem inflamação e destruição dos 
microrganismos. 
 
 Receptores do tipo Toll: 
Os receptores do tipo Toll (TLRs) são uma 
família conservada evolucionariamente de 
receptores de reconhecimento de padrão 
em muitos tipos celulares que reconhecem 
produtos de uma grande variedade de 
microrganismos, assim como moléculas 
expressas ou liberadas por células 
estressadas ou em processo de morte. 
Toll também medeia respostas 
antimicrobianas nestes organismos. Existem 
nove diferentes TLRs funcionais em humanos, 
denominados TLR1 até TLR9. 
 
- Os TLRs de mamíferos estão envolvidos 
em respostas a uma grande variedade de 
moléculas que são expressas pelos 
microrganismos, mas não por células 
saudáveis de mamíferos. 
 
- Os TLRs também estão envolvidos na 
resposta a moléculas endógenas cuja 
expressão ou localização indicam dano 
celular. Exemplos de moléculas do 
hospedeiro que se ligam aos TLRs incluem 
proteínas de choque térmico (HSPs), que são 
chaperonas induzidas em resposta a vários 
agentes estressantes celulares. 
 
- As bases estruturais das especificidades 
dos TLRs residem nos múltiplos módulos 
extracelulares ricos em leucina destes 
receptores, que se ligam diretamente aos 
PAMPs ou a moléculas adaptadoras que se 
ligam aos PAMPs. 
 
- Os TLRs são encontrados na superfície 
celular e nas membranas intracelulares e 
são, então, capazes de reconhecer 
microrganismos em diferentes localizações 
celulares. 
 
- O reconhecimento dos ligantes 
microbianos pelo TLR resulta na ativação 
de várias vias de sinalização e, por fim, nos 
fatores de transcrição, que induzem a 
expressão de genes cujos produtos são 
importantes para respostas inflamatórias e 
antivirais 
 
 Receptores Citosólicos para PAMPs e 
DAMPs: 
O sistema imune inato evoluiu para equipar 
as células com receptores de padrão de 
reconhecimento que detectam infecção ou 
célula danificada no citosol. 
 
- Três classes principais destes receptores 
citosólicos: receptores do tipo NOD, 
receptores do tipo RIG e sensores citosólicos 
de DNA 
 
- Esses receptores citosólicos, similares 
aos TLRs, são ligados às vias de transdução 
de sinal que promovem inflamação ou 
produção de interferon tipo I. 
 
Obs.: A habilidade do sistema imune inato em 
detectar infecção no citosol é importante 
porque partes dos ciclos de vida normais de 
alguns microrganismos, tais como translação 
de gene viral e montagem de partícula viral, 
ocorrem no citosol. 
 
 Receptores do Tipo NOD: 
 
- Os receptores do tipo NOD (NLRs) são 
uma família de mais de 20 proteínas 
citosólicas diferentes, algumas das quais 
reconhecem PAMPs e DAMPs e recrutam 
outras proteínas para formar complexos de 
sinalização que promovem inflamação. Receptores do Tipo RIP: 
Os receptores do tipo RIG (RLRs) são 
sensores citosólicos do RNA viral que 
respondem aos ácidos nucleicos virais 
induzindo a produção de interferons tipo I 
antivirais. Os RLRs podem reconhecer RNA 
de dupla fita e heteroduplos RNA-DNA, que 
incluem os genomas de RNA de vírus e o RNA 
transcrito de RNA e DNA de vírus. 
 
• Barreiras Epiteliais: 
 
- As superfícies das barreiras epiteliais 
formam barreiras físicas entre os 
microrganismos no meio ambiente externo 
e o tecido do hospedeiro, e as células 
epiteliais produzem agentes químicos 
antimicrobianos que impedem a entrada dos 
microrganismos. 
 
- As principais interfaces entre o meio 
ambiente e o hospedeiro mamífero são a 
pele e as superfícies mucosas dos tratos 
gastrintestinal, respiratório e geniturinário. 
- A função protetora da barreira epitelial é 
em grande parte física. As células epiteliais 
formam junções próximas umas às outras, 
bloqueando a passagem dos microrganismos 
entre as células. 
 
- A camada externa de queratina, que se 
acumula à medida que os queratinócitos da 
superfície da pele morrem, serve para 
bloquear a penetração microbiana em 
camadas mais profundas da epiderme. 
 
- O muco, uma secreção viscosa contendo 
glicoproteínas chamadas de mucinas, é 
produzido pelas células respiratórias, 
gastrintestinais e urogenitais e prejudica 
fisicamente a invasão microbiana. 
 
- A função dessas barreiras é o aumento da 
ação ciliar na árvore brônquica e a peristalse 
no intestino, o que facilita a eliminação dos 
micror- ganismos. 
 
 
As células epiteliais, bem como alguns 
leucócitos produzem peptídios que têm 
propriedades antimicrobianas. 
 
Duas famílias estruturalmente distintas de 
peptídios antimicrobianos são as defensinas 
e as catelicidinas. 
 
• Denfensinas: 
- As defensinas são produzidas pelas células 
epiteliais das superfícies mucosas e pelos 
leucócitos contendo grânulos, incluindo 
neutrófilos, células natural killer e linfócitos T 
citotóxicos. 
 
- Células de Paneth dentro das criptas do 
intestino delgado são as principais produtoras 
das α-defensinas. 
 
- As defensinas das células de Paneth 
algumas vezes são chamadas de cripticidinas; 
sua função é limitar a quantidade de 
microrganismos na luz. 
 
- As defensinas também são produzidas 
em qualquer local do intestino, nas células 
da mucosa respiratória e na pele. 
 
- Algumas defensinas são 
constitutivamente produzidas por alguns 
tipos celulares, mas suas secreções podem 
ser aumentadas por citocinas ou produtos 
microbianos. Em outras células, as 
defensinas são produzidas somente em 
resposta às citocinas e produtos microbianos. 
 
 
• Catelicinas 
- Catelicidina é produzida pelos neutrófilos 
e pelas células da barreira epitelial da pele, 
trato gastrintestinal e trato respiratório. 
 
- As catelicidinas ativas protegem contra 
infecções por múltiplos mecanismos, incluindo 
toxicidade direta a uma grande variedade de 
microrganismos e ativação de várias 
respostas em leucócitos e outros tipos 
celulares que promovem a erradicação dos 
microrganismos. 
 
- A barreira epitelial contém certos tipos de 
linfócitos, incluindo linfócitos T 
intraepiteliais, que reconhecem e respondem 
aos microrganismos comumente encontrados. 
Os linfócitos T intraepiteliais estão 
presentes na epiderme da pele e no epitélio 
mucoso. 
 
 
• Células Dendríticas: 
As células dendríticas realizam o 
reconhecimento essencial e papéis efetores 
na imunidade inata. Em razão da sua 
localização e morfologia, essas células são 
preparadas para detectar microrganismos 
invasores. 
 
- As células dendríticas expressam mais tipos 
diferentes de TLRs e receptores de padrão 
de reconhecimento do que qualquer outro 
tipo celular, tornando-as os mais versáteis 
sensores de PAMPs e DAMPs dentre todos 
os tipos celulares no corpo 
- Células dendríticas plasmacitoides por 
causa de sua morfologia similar aos 
plasmócitos secretores de anticorpo, é a 
principal fonte de citocinas antivirais, 
interferons tipo I, produzidos na resposta viral 
a infecções. Essa característica das células 
dendríticas plasmacitoides é atribuída em 
parte ao fato de que elas expressam 
quantidades abundantes de TLRs 
endossomais (TLRs 3, 7, 8, 9), que 
reconhecem ácidos nucleicos de vírus 
internalizados pelas células. 
 
- As células dendríticas são as únicas 
capazes de disparar e direcionar as 
respostas imunes adaptativas mediadas 
por célula T, e isso depende de suas 
respostas imunes inatas aos 
microrganismos. Essa capacidade reflete a 
habilidade das células dendríticas em captar 
os antígenos proteicos microbianos, 
transportá-los para os linfonodos onde as 
células T imaturas se localizam e apresentar 
os antígenos proteicos em uma forma na qual 
as células T possam reconhecer. 
 
- É importante ressaltar que a resposta 
imune inata das células dendríticas aos 
PAMPs, particularmente a sinalização de 
TLR, aumenta a habilidade das células 
dendríticas em processar e apresentar os 
antígenos estranhos. 
 
 
 
 
 
• Células Natural Killer e 
Células Linfoides Inatas: 
 
 Células Natural Killer: 
As células natural killer (NK), as primeiras e 
mais bem descritas células linfoides inatas, 
são um subgrupo de ILCs tipo I, que 
desempenham importantes papéis nas 
respostas imunes inatas principalmente 
contra vírus intracelulares e bactérias. 
 
Função da NK: Matar as células infectadas e 
produzir IFN-γ, que ativa macrófagos para 
destruírem microrganismos fagocitado. 
 
 
 
 
 
 
 
Mecanismos que limitam as 
respostas imunes: 
 
- A magnitude e a duração das respostas 
imunes inatas são reguladas por uma 
variedade de mecanismos inibidores que 
limitam o dano potencial aos tecidos. 
Enquanto a resposta inflamatória é 
criticamente importante para a proteção 
contra microrganismos, ela tem potencial de 
causar lesão tecidual e doença. 
 
- A IL-10 é uma citocina que é produzida 
por e inibida pela ativação dos macrófagos 
e células dendríticas. A IL-10 inibe a 
produção de várias citocinas inflamatórias por 
macrófagos e células dendríticas ativados, 
incluindo IL-1, TNF e IL-12. 
 
- A secreção de citocinas inflamatórias a 
partir de uma variedade de tipos celulares 
parece ser regulada pelos produtos de 
genes de autofagia. Mutações direcionadas 
em diferentes genes de autofagia resultam em 
secreção aumentada de IL-1 e IL-18 por vários 
tipos celulares e desenvolvimento de doença 
do intestino irritável. Esses mecanismos pelos 
quais as proteínas de autofagia prejudicam a 
síntese de citocinas não são bem 
compreendidos. 
 
- Existem várias vias de sinalização 
regulatórias negativas que bloqueiam os 
sinais ativadores gerados pelos receptores 
de reconhecimento de padrão e citocinas 
inflamatórias.