Imunidade Inata e Células do Sistema Imune

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imunologia 
Imunidade Inata e Células do Sistema Imune
Sistema imune (SI) - Células e moléculas responsáveis pela imunidade.
Resposta imune – Resposta coletiva e coordenada à entrada de substâncias estranhas.
Função fisiológica do SI – Defesa contra microrganismos infecciosos. Ps1: Mesmo substâncias estranhas não infecciosas podem elicitar respostas imunes. 
Mecanismos que normalmente protegem, são capazes de causar lesão tecidual e doenças em determinadas situações.
Definição inclusiva de resposta imune - reação aos componentes de microrganismos, bem como a macromoléculas, tais como proteínas e polissacarídeos, e pequenos agentes químicos que são reconhecidos como estranhos, independente da consequencia fisiológica ou patológica de tal reação.
Mesmo moléculas próprias podem elicitar respostas imunes em certass situações – doenças autoimunes
1. Propriedades e Visão Geral das Respostas Imunes 
1.1 Imunidade Inata, Natural ou Nativa.
· Defesa é mediada pelas reações iniciais da imunidade inata e pelas respostas tardias da imunidade adaptativa.
· Inata oferece a primeira linha de defesa contra microrganismos. São mecanismos celulares e bioquimicos que estão em vigor mesmo antes da infecção preparados para responder rapidamente.
· Reagem aos produtos dos microrganismos e células lesionadas; respondem essencialmente da mesma forma para exposições repetidas. São específicos para estruturas que são comuns e grupos de microrganismo relacionados; podem não distinguir pequenas diferenças.
· Principais componentes:
· Barreiras físicas e químicas; epitélios e agentes antimicrobianos produzidos pelo epitélio.
· Céls fagocíticas (neutrófilos, macrófagos), dendríticas e NK e outras céls linfóides.
· Proteínas sanguíneas; inclui membros do Sistema Complemento e mediadores de inflamação.
1.2 Imunidade Adaptativa, Adquirida ou Específica
· RI’s estimuladas pela exposição a agentes infecciosos; aumenta em magnitude e capacidade defensiva a cada exposição subsequente a um microrganismo particular.
· Se desenvolve como resposta e não barreira a infecção; se adapta a infecção.
· SI adaptativo reconhece e reage a um grande nº de substâncias microbianas e não microbianas; características que o definem 1)habilidade de distinguir entre variadas substâncias (especificidade); 2) resposta mais vigorosa a exposição repetida (memória)
· Componentes exclusivos do SI adaptativo – linfócitos e suas secreções.
· Substâncias que causam respostas específicas e são reconhecidas pelos linfócitos: antígenos. 
· Citocinas: grande grupo de proteínas secretadas com diversas estruturas e funções; regulam e coordenam muitas atividades das células do SI adaptativo. Todas as céls do SI adaptativo secretam alguma e expressam receptores específicos de sinalização para várias citocinas; nomencalatura é inconsistente; Funções – crescimento e diferenciação de todas as células imunes, ativação de funções efetoras de linfócitos e fagócitos e movimento direcionado das células imunes do sangue para os tecidos e dentro dos tecidos. Quimiocinas – grupo que regula migração e movimento celular. Alguns dos fármacos mais efetivos recentes atuam nas citocinas
RI’s Inata e Adaptativa são componentes de um sistema integrado de defesa no qual numerosas céls e moléculas funcionam cooperativamente. Existem numerosas conexões entre os sistemas imunes inato e adaptativo. Atividade inata estimula a adaptativa e influencia a natureza da resposta. Resposta adaptativa trabalha aumentando mecanismos inatos, melhorando sua efetividade.
· Tipos de Respostas Imunes Adaptativas
· Existem dois tipos: humoral e mediada por célula.
· Humoral – mediada por moléculas no sangue, os anticorpos, produzidos por linfócitos B; anticorpos reconhecem antígeno, neutralizam a infectividade dos microrganismos e focam na sua eliminação por diversos mecanismos efetores; principal mecanismo de defesa contra infecções microbianas extracelulares e suas toxinas; Anticorpos são especializados e podem ativar diversos mecanismos efetores para eliminar microrganismo. Alguns promovem fagocitose, liberação e ativação de fatores de ativação e liberação de mediadores inflamatórios.
· Mediada por célula - mediada pelos linfócitos T; quando vírus e outros microrganismos sobrevivem e proliferam dentro de fagócitos a imunidade mediada por célula promove a destruição de microrganismos que residem nos fagócitos ou a morte das células infectadas. Alguns Linfócitos T auxiliam na destruição de microrganismo extracelulares por meio do recrutamento de leucócitos que destroem os patógenos e auxiliam o Linfócitos B na produção de anticorpos.
Imunidade induzida pela exposição a um antígeno: Imunidade Ativa - indivíduo imunizado tem papel ativo na resposta.
Indivíduos e linfócitos que não encontraram antígeno – inativos ou naïve.
Transferência adaptativa: imunização conferida pela transferência de soro ou linfócitos de outro indivíduo especificamente imunizado. Receptor se torna imune sem nunca ter sido exposto ao antígeno, é chamada Imunidade Passiva. Ex: Transferência de anticorpos maternos; anticorpos de animais imunizados em casos letais como raiva e picada de cobras. 
Definição moderna de antígeno inclui substâncias que se ligam a receptores específicos dos linfócitos, quer estimule ou não RI’s. Substâncias que estimulem essas respostas são IMUNÓGENOS.
Reação ao antígeno é detectável em pessoas previamente expostas; esses indivíduo são considerados sensibilizados ao antígeno; a reação é indicação de sensibilidade e implica que o indivíduo é capaz de montar resposta imune.
· Características Principais das Respostas Imunes Adaptativas
· Especificidade e diversidade - específicas para antígenos distintos e para diferentes porções de um único complexo de proteínas. DETERMINANTES ou EPÍTOPOS: partes especificamente reconhecidas por linfócitos individuais. Linfócitos expressam receptores de membrana capazes de distinguir sutis diferenças entre epítopos. Estima-se que o SI pode distinguir entre 107 a 109 determinantes distintos (repertório dos linfócitos). Essa habilidade é resultado da variabilidade nas estruturas dos locais de ligação do antígeno de receptores de linfócitos (diversidade). Diferentes receptores para antigenos em distintos clones de linfócitos T e B são a razão pela qual considera-se esses receptores clonalmente distribuídos.
· Memória - Exposição do SI a antígeno aumenta sua capacidade de responder novamente àquele antígeno; segunda exposição (resposta imune secundária) normalmente sao mais rápidas, maiores e quantitativamente diferentes da primária. Cada exposição gera céls de memória de vida longa específicas; são mais numerosas que os linfócitos imaturos. Linfócitos B de memoria produzem anticorpos com maior afinidade do que os produzidos nas respostas primarias, céls T de memória reagem mais rápido e mais vigorosamente do que as T imaturas.
· Expansão Clonal - linfócitos específicos se proliferam após exposição; refere-se ao aumento do numero de células que expressam receptores identicos; permite manter o ritmo da resposta com os patógenos em rápida divisão.
· Especialização - resposta diferente a diferentes microrganismos.
· Contração e homeostasia – com o tempo a resposta diminui e volta ao estado de repouso (homeostasia). Essa contração acontece porque a resposta funcionou e eliminou os patógenos não restando portanto antígeno que favoreça o desenvolvimento de mais céls imunes restando apenas as céls de memória.
· Não reatividade ao próprio - habilidade de reconhecer, responder e eliminar muitos antígenos enquanto não reage a suas próprias substâncias. Essa irresponsividade imunológica também é chamada tolerância e é mantida por vários mecanismos como a eliminação de linfócitos que expressam receptores capazes de reconhecer autoantígenos, inativando linfócitos autorreativos ou suprimindo essas céls pela ação de cls regulatórias.
Especificidade e memória permitem que SI monte intensas respostas a exposições persistentes ou recorrentes do mesmo antígeno e combata infecções que são prolongadasou repetidas. Diversidade é essencial se SI defende indivíduos contra muitos tipos de patógenos. Especialização permite ao hospedeiro “projetar” as respostas para um melhor combate contra os diferentes tipos de microrganismos. Contração permite que o sistema volte ao estado de repouso após eliminar cada antígeno estranho e esteja preparado para responder a outros antígenos. Autotolerância é vital para prevenção de reações prejudiciais contra as próprias células e tecidos e manutenção de um repertório diverso de linfócitos específicos para antígenos estranhos.
RI são reguladas por um sistema de alças de retroalimentação positivas que amplificam a reação e por mecanismos de controle que previnem reações inapropriadas ou patológicas. Quando linfócitos são ativados, disparam mecanismos que aumentam a magnitude da resposta. Retroalimentação é importante para permitir que pequeno nº de linfócitos específicos para qualquer microrganismo produza a resposta necessária para erradicar aquela infecção. Muitos mecanismos de controle se tornam ativos nas RI’s para prevenir ativação excessiva dos linfócitos (pode causar dano colateral aos tecidos, e para evitar respostas contra os autoantígenos). Um balanço entre sinais ativadores e inibidores é característica de todas as RI’s. 
· Componentes celulares do SI
Principais células do sistema imune adaptativo são linfócitos, céls apresentadoras de antígenos e céls efetoras. 
Linfócitos: céls que especificamente reconhecem e respondem a antígenos estranhos, mediadores da imunidade humoral e celular. Há subpopulações distintas de linfócitos que diferem em como reconhecem antígenos e em suas funções. 
Linfócitos B: únicas células capazes de produzir anticorpos. Reconhecem antígenos extracelulares solúveis e na superfície celular e diferenciam em plasmócitos secretores de anticorpos, funcionando como mediadores da imunidade humoral. 
Linfócitos T reconhecem antígenos dos microrganismos intracelulares e as células T ou auxiliam os fagócitos a destruir esses microrganismos ou matam as células infectadas. Linfócitos T têm uma especificidade restrita para antígenos (só reconhecem peptídeos); reconhecem peptídios derivados das proteínas estranhas ligadas às proteínas do hospedeiro (moléculas do complexo maior de histocompatibilidade – MHC), expressas nas superfícies de outras céls. Céls T reconhecem e respondem aos antígenos associados à superfície celular, mas não aos antígenos solúveis.
Linfócitos T consistem em populações funcionalmente distintas: células T auxiliares e os linfócitos T citotóxicos (ou citolíticos) CTLs. Céls T auxiliares secretam citocinas, responsáveis por muitas das respostas celulares da imunidade inata e adaptativa, funcionam como “moléculas mensageiras” do SI. Citocinas secretadas pelos linfócitos T auxiliares estimulam a proliferação e diferenciação das próprias céls T, ativam outras céls, incluindo células B, macrófagos e outros leucócitos.
CTLs matam as céls que produzem antígenos estranhos, (céls infectadas por vírus e outros microrganismos intracelulares). Células T regulatórias, funcionam principalmente para inibir as RI’s. Pequena população de linfócitos T que expressa algumas proteínas de superfície celular encontradas somente nas células T é denominada células NKT. Suas especificidades e papel na defesa do hospedeiro não são bem compreendidos. 
Diferentes classes de linfócitos podem ser diferenciadas pela expressão de proteínas de superfície (moléculas CD) e numeradas. Início e desenvolvimento das RI’s adaptativas necessitam que os antígenos sejam capturados e apresentados aos linfócitos específicos. Céls que servem a este papel são as células apresentadoras de antígeno (APCs). APCs mais especializadas são as células dendríticas, que capturam antígenos microbianos que se originam do ambiente externo, transportam seus antígenos aos órgãos linfoides e apresentam os antígenos aos linfócitos T imaturos para iniciar as RI’s.
Outros tipos celulares funcionam como APCs em diferentes estágios de RI’s mediada por célula ou humoral. 
Eliminação do antígeno frequentemente necessita da participação das células efetoras, pois elas medeiam o efeito final da RI (se livrar dos microrganismos). Linfócitos T ativados, fagócitos mononucleares, etc funcionam como céls efetoras em diferentes RI’s.
Linfócitos e APCs: concentrados em órgãos linfoides anatomicamente discretos. Linfócitos também estão presentes no sangue; do sangue, podem recircular através dos tecidos linfoides e voltar aos tecidos periféricos para os locais de exposição do antígeno para eliminar este antígeno. 
Céls do SI interagem umas com as outras e com outras céls do hospedeiro durante os estágios de iniciação e efetores das RI’s inata e adaptativa. Muitas interações são mediadas por citocinas. 
· Visão geral das respostas imunes aos microrganismos
SI precisa combater muitos patógenos diferentes. RI’s a todos os patógenos infecciosos compartilham algumas características em comum e as respostas às diferentes classes destes microrganismos também podem ter características únicas. 
· A Resposta Imune Inata Inicial aos Microrganismos
O SI inato bloqueia a entrada de microrganismos e elimina ou limita o crescimento de muitos microrganismos que são capazes de colonizar os tecidos. Principais locais de interação entre os indivíduos e seu ambiente – a pele, os pulmões e os tratos gastrintestinal e respiratório – revestidos por um epitélio contínuo (barreira para prevenir a entrada de microrganismos). Se os microrganismos romperem com sucesso as barreiras epiteliais, encontrarão outras células do SI. A RI inata celular aos microrganismos consiste em dois tipos principais: inflamação e defesa antiviral. 
Inflamação: processo de recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas do sangue, acúmulo nos tecidos e sua ativação para destruir os microrganismos. Reações envolvem citocinas produzidas pelas células dendríticas, macrófagos, etc, durante as RI’s inatas. Principais leucócitos recrutados na inflamação: fagócitos, neutrófilos (vida curta nos tecidos) e monócitos (se desenvolvem em macrófagos teciduais). Fagócitos ingerem microrganismos e células mortas, destruindo-os. 
Defesa antiviral: reação mediada por citocina; as céls adquirem resistência às infecções virais; ocorre morte das células infectadas por vírus pelas células especializadas do sistema imune inato, as células NK. Microrganismos capazes de resistir a essas reações de defesa nos tecidos podem entrar no sangue, onde são reconhecidos pelas proteínas circulantes da imunidade inata. Entre as proteínas plasmáticas mais importantes da imunidade inata, estão os componentes do sistema complemento. Quando proteínas do complemento são ativadas pelas superfícies microbianas, produtos da quebra proteolítica são gerados e medeiam as respostas inflamatórias, recobrem (opsonizam) os microrganismos para aumentar a fagocitose e lisam diretamente os microrganismos. Outras proteínas plasmáticas entram nos locais da infecção durante as reações inflamatórias e auxiliam no combate aos microrganismos nos tecidos extravasculares.
RI’s inata são efetivas no controle e mesmo na erradicação das infecções. Mas muitos microrganismos patogênicos evoluíram para resistir à imunidade inata. 
· A Resposta Imune Adaptativa
SI adaptativo utiliza três principais estratégias:
• Anticorpos: quando secretados se ligam aos microrganismos extracelulares, bloqueiam sua habilidade de infectar as células do hospedeiro e promovem sua ingestão e subsequente destruição pelos fagócitos.
• Fagocitose: fagócitos ingerem os microrganismos e os matam, e os anticorpos e células T auxiliares aumentam as habilidades microbicidas dos fagócitos.
• Morte celular: linfócitos T citotóxicos (CTLs) destroem as células infectadas pelos microrganismos que são inacessíveis aos anticorpos e à destruição fagocítica.
Objetivo da resposta adaptativa: ativar um ou mais mecanismos de defesa contra diversos microrganismos que podem estar em diferentes localizações anatômicas. 
RI’s se desenvolvem em passossequenciais, cada qual correspondendo a reações particulares dos linfócitos. Sergue-se: 
1) A Captura e Apresentação de Antígenos Microbianos
Por ser pequeno o nº de linfócitos imaturos específicos para qualquer antígeno e a quantidade de antígeno disponível também, mecanismos especiais são necessários para capturar os microrganismos, concentrar seus antígenos na localização correta e distribuir os antígenos aos linfócitos específicos. 
Céls dendríticas nos epitélios e TC capturam microrganismos, digerem suas proteínas em fragmentos e expressam nas suas superfícies peptídios microbianos ligados às moléculas de MHC, que são as moléculas especializadas de apresentação de peptídios do SI adaptativo. Céls dendríticas transportam sua carga antigênica para linfonodos de drenagem por onde os linfócitos T imaturos recirculam continuamente. A probabilidade de uma célula T com receptores para um antígeno em particular encontrar aquele antígeno é aumentada pela concentração de muitos antígenos e células T na mesma localização anatômica.
Céls dendríticas também apresentam peptídios microbianos no baço. Microrganismos intactos ou antígenos microbianos nos linfonodos e baço são reconhecidos na forma não processada pelos linfócitos B. Antígenos também podem ser apresentados aos linfócitos B por algumas APCs nos órgãos linfoides.
2) Reconhecimento de Antígeno pelos Linfócitos
Linfócitos específicos para grande nº de antígenos existem antes da exposição ao antígeno e, quando um antígeno entra em um órgão linfoide secundário, ele se liga às células específicas para o antígeno, ativando-as (hipótese da seleção clonal). Hipótese para explicar como o SI poderia responder a um grande número e variedade de antígenos. Os clones de linfócitos específicos para antígenos se desenvolvem antes e independentemente da exposição ao antígeno. Um clone se refere a um linfócito de uma especificidade e sua progênie. Uma característica do SI é que um grande nº de clones é gerado durante a maturação dos linfócitos, maximizando o potencial para o reconhecimento de diversos microrganismos. A ativação dos linfócitos T imaturos necessita do reconhecimento de complexos peptídio-MHC apresentados nas células dendríticas. Por serem específicos a peptídeos associados a MHC, linfócitos T podem interagir somente com antígenos associados a células (MHC são proteínas da superfície celular), e não com antígeno livre. Esta característica é necessária porque todas as funções dos linfócitos T são dependentes de suas interações físicas com outras células. Para responder, as células T necessitam reconhecer não somente antígenos, mas também outras moléculas, chamadas de coestimuladores, que são induzidas nas APCs pelos microrganismos. Reconhecimento do antígeno fornece especificidade à RI e a necessidade de coestimulação garante que as células T respondam aos microrganismos (indutores das moléculas coestimulatórias), e não a substâncias inofensivas. 
Os linfócitos B utilizam seus receptores de antígenos (moléculas de anticorpo ligado à membrana) para reconhecer os antígenos de muitos tipos químicos diferentes.
Ocupação dos receptores de antígenos e outros sinais disparam a proliferação e diferenciação do linfócito. 
3) Imunidade Mediada por Célula: Ativação dos Linfócitos T e Eliminação de Microrganismos Intracelulares
Linfócitos T auxiliares CD4+ ativados proliferam e se diferenciam em céls efetoras cujas funções são mediadas por citocinas. Quando as céls T CD4+ imaturas são ativadas pelo antígeno, elas secretam IL-2, fator de crescimento que estimula a proliferação (expansão clonal) de células T específicas para antígeno. Algumas das progênies destes linfócitos ativados se diferenciam em céls efetoras que podem secretar diferentes grupos de citocinas e realizar diferentes funções. Muitas das céls efetoras deixam os órgãos linfoides e migram para locais de infecção e inflamação. Quando céls T efetoras diferenciadas encontram novamente os microrganismos associados a céls, elas são ativadas para realizar as funções que são responsáveis pela eliminação dos microrganismos. Algumas céls T auxiliares CD4+ secretam citocinas que recrutam leucócitos e estimulam a produção de substâncias microbicidas nos fagócitos. Céls T auxiliam os fagócitos a matar os patógenos infecciosos. Outras células T auxiliares CD4+ secretam citocinas que auxiliam as células B a produzir IgE e ativam os eosinófilos (matam parasitas muito grandes para serem fagocitados). Algumas células T auxiliares CD4+ permanecem nos órgãos linfoides e estimulam as respostas da célula B. Linfócitos CD8+ proliferam e se diferenciam em CTLs que matam as células com microrganismos no citoplasma. Com a destruição das células infectadas, os CTLs eliminam os reservatórios de infecção.
4) Imunidade Humoral: Ativação dos Linfócitos B e Eliminação dos Microrganismos Extracelulares
Na ativação pelo antígeno, linfócitos B se proliferam e se diferenciam em céls que secretam diferentes anticorpos. A resposta das céls B aos antígenos proteicos necessita de sinais de ativação (auxílio) das células T CD4+. 
Céls B podem responder a vários antígenos não proteicos sem a participação de células T auxiliares. Algumas das progênies dos clones de células B expandidos se diferenciam em plasmócitos secretores de anticorpo. Cada plasmócito secreta anticorpos que têm o mesmo local de ligação do antígeno que os anticorpos da superfície célular (receptores em célula B) que primeiro reconheceram o antígeno. Polissacarídios e lipídios estimulam a secreção principalmente do anticorpo de classe denominada IgM.
Antígenos proteicos induzem produção de anticorpos de classes funcionalmente diferentes (IgG, IgA, IgE) a partir de um único clone de células B. A produção desta classe de anticorpos com diferentes funções é denominada troca de classe e necessita da ação de células T auxiliares, fornece plasticidade na resposta do anticorpo, permitindo que sirva a várias funções. Céls T auxiliares também estimulam a produção de anticorpos com afinidade aumentada para o antígeno. Este processo (maturação de afinidade) melhora qualidade da RI humoral, que combate microrganismos de várias maneiras. Anticorpos se ligam aos microrganismos e os impedem de infectar as células, neutralizando-os. Anticorpos são os únicos mecanismos da imunidade adaptativa que previnem uma infecção antes de ela se estabelecer; por isso produção de anticorpos potentes consiste no objetivo da vacinação. Anticorpos IgG recobrem os microrganismos e os tornam alvo para a fagocitose porque os fagócitos expressam receptores para partes das moléculas de IgG. IgG e IgM ativam o sistema complemento, e os produtos do complemento promovem a fagocitose e a destruição dos microrganismos. Alguns anticorpos atendem a papéis especiais em locais anatômicos em particular. A IgA é secretada pelo epitélio da mucosa e neutraliza microrganismos nos lumens dos tecidos mucosos, tais como os tratos respiratório e gastrintestinal. A IgG materna é ativamente transportada através da placenta e protege o feto até que o seu SI e do futuro recém nascido se torne maduro. Maioria dos anticorpos tem meia-vida de poucos dias, mas grande parte dos anticorpos IgG tem meia-vida de cerca de 3 semanas. Alguns plasmócitos que secretam anticorpo migram para a medula óssea e vivem por anos, continuando a produzir baixos níveis de anticorpos. Anticorpos secretados pelos plasmócitos de vida longa fornecem proteção imediata se o microrganismo voltar a infectar o indivíduo. Proteção mais efetiva é fornecida pelas células de memória ativadas pelo microrganismo e rapidamente se diferenciam para gerar grandes números de plasmócitos.
· Memória Imunológica
RI efetiva elimina os microrganismos. Isso é seguido pela fase de contração (clones expandidos de linfócitos morrem e a homeostase é restaurada). Ativação inicial dos linfócitos gera céls de memória de vida longa, que podem sobreviver por anos após a infecção. As céls de memória são mais efetivas no combate aos microrganismos do que os linfócitos imaturos, porqueas céls de memória representam um conjunto expandido de linfócitos específicos para antígeno (mais numerosos do que as céls imaturas específicas para o antígeno) e respondem mais rápido e efetivamente contra o antígeno do que as células imaturas. É outro importante objetivo da vacinação. 
2. Imunidade Inata
A imunidade nata é a resposta inicial aos microorganismos que previne, controla ou elimina a infecção do hospedeiro por muitos patógenos. Muitos microrganismos patogênicos desenvolveram estratégias para resistir à imunidade inata, as quais são cruciais para a virulência dos microrganismos. As respostas imunes inatas a esses microrganismos podem manter a infecção sob controle até que as respostas imunes adaptativas mais especializadas sejam ativadas.
Os mecanismos imunes inatos eliminam células danificadas e iniciam o processo de reparo tecidual.
A imunidade inata estimula as respostas imunes adaptativas e pode influenciar a natureza das respostas adaptativas para torna-las otimamente efetivas contra diferentes tipos de microorganismos.Ela fornece sinais que alertam o sistema imune adaptativo para responder.
Os dois principais tipos de respostas do sistema imune inato que protegem contra microorganismos são a defesa inflamatória e a antiviral. A inflamação é o processo pelo qual leucócitos circulantes e proteínas plasmáticas são trazidos para locais de infecção nos tecidos e são ativados para destruir e eliminar os agentes agressores. 
Caracteristicas comparativas da imunidade inata e a Adaptativa
· As respostas imunes inatas aos microorganismos são imediatas e não necessitam de uma primeira exposição ao microorganismo. Em outras palavras, as células e moléculas efetoras imunes inatas são completamente funcionais mesmo antes da infecção ou são rapidamente ativadas pelos microorganismos para prevenir, controlar ou eliminar infecções. Em contrapartida, as respostas imunes adaptativas efetivas a um microorganismo recentemente introduzido se desenvolvem ao longo de vários dias como clones de linfócitos,se expandem e se diferenciam em células efetoras funcionais.
· Não há alterações na qualidade ou magnitude da resposta imune inata ao microorganismo após exposição repetida, ou seja, existe pouca ou nenhuma memoria. Em contrapartida, a exposição repetida a um microorganismo aumenta a rapidez, magnitude e efetividade das respostas imunes adaptativas.
· A resposta imune inata é ativada pelo reconhecimento de um quadro relativamente limitado de estruturas moleculares que são produtos dos microorganismos ou são expressas por células do hospedeiro que estão mortas ou lesionadas.Em contrapartida, o sistema imune adaptativo pode reconhecer milhões de diferentes estruturas moleculares de microorganismos e antígenos ambientais não microbianos. 
2.1 Evolução da Imunidade Inata
O sistema imune inato reconhece estruturas moleculares que são produzidas pelos patógenos microbianos. As substâncias microbianas que estimulam a imunidade inata frequentemente são compartilhadas por classes de microrganismos e são chamadas de padrões moleculares associados ao patógeno (PAMPs). Diferentes tipos de microrganismos (p. ex., vírus, bactérias Gram-negativas, bactérias Gram-positivas, fungos) expressam diferentes PAMPs. 
Enquanto o sistema imune inato evoluiu para reconhecer somente um número limitado de moléculas que são únicas aos microrganismos, o sistema imune adaptativo é capaz de reconhecer muitas substâncias estranhas diferentes sendo ou não produtos dos microrganismos.
	O sistema imune inato também reconhece moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas de células danificadas ou mortas. Essas substâncias são chamadas de padrões moleculares associados ao dano (DAMPs). Os DAMPs podem ser produzidos como resultado de dano celular causado por infecções, mas eles também podem indicar lesão estéril às células causada por qualquer das inúmeras razões, tais como toxinas químicas, queimaduras, trauma ou redução no suprimento sanguíneo. Os DAMPs geralmente não são liberados de células que estão em processo de apoptose. Em alguns casos, células saudáveis do sistema imune são estimuladas a produzir e liberar certos DAMPs, algumas vezes chamados de alarminas, que aumentam a resposta imune inata às infecções.
O sistema imune inato usa vários tipos de receptores celulares, moléculas solúveis no sangue e secreções mucosas para reconhecer PAMPs e DAMPs. As moléculas de reconhecimento associadas à célula, do sistema imune inato, são expressas por fagócitos (primariamente macrófagos e neutrófilos), células dendríticas, células epiteliais que formam a interface da barreira entre o corpo e o meio ambiente externo e muitos outros tipos de células que ocupam tecidos e órgãos. Esses receptores celulares para patógenos e moléculas associadas a dano frequentemente são chamados de receptores de reconhecimento de padrão. Eles são expressos na superfície, em vesículas fagocíticas e no citosol de vários tipos celulares, todos sendo localizações onde os microrganismos podem estar presentes.
Quando esses receptores de reconhecimento de padrão associados a célula se ligam aos PAMPs e DAMPs, ativam vias de transdução de sinal que promovem as funções antimicrobianas e pró-inflamatórias das células nas quais eles são expressos. Alé	m disso, existem muitas proteínas presentes no sangue e nos fluidos extracelulares que reconhecem PAMPs. Essas moléculas solúveis são responsáveis por facilitar a saída dos microrganismos do sangue e fluidos extracelulares mediante aumento de captação pelos fagócitos ou por ativação de mecanismos extracelulares de morte.
Os receptores do sistema imune inato são codificados por genes herdados, enquanto os genes que codificam receptores da imunidade adaptativa são gerados por recombinação somática de segmentos de genes em precursores de linfócitos maduros. Enquanto o sistema imune adaptativo pode distinguir entre antígenos de diferentes microrganismos de mesma classe e mesmo diferentes antígenos de um microrganismo, a imunidade inata pode distinguir somente classes de microrganismos, ou somente células danificadas de células saudáveis, mas não espécies particulares de microrganismos ou tipos celulares.
O sistema imune inato não reage contra células e tecidos normais, saudáveis. A falha em reconhecer o próprio como saudável é atribuída a três mecanismos principais – células normais não produzem ligantes para receptores imunes inatos; esses receptores estão localizados em compartimentos celulares onde não encontram moléculas do hospedeiro que eles poderiam reconhecer; e proteínas regulatórias expressas pelas células normais previnem a ativação de vários componentes da imunidade inata.
3. Receptores de Reconhecimento de Padrão Associado a Celula e Sensores da Imunidade Inata 
· Receptores do Tipo Toll
Os receptores do tipo Toll (TLRs) são uma família conservada na evolução de receptores de reconhecimento de padrão em muitos tipos celulares que reconhecem produtos de uma grande variedade de microrganismos, assim como moléculas expressas ou liberadas por células estressadas ou em processo de morte. Existem nove diferentes TLRs funcionais em humanos, denominados TLR1 até TLR9. Os TLRs são um tipo de glicoproteínas integrais, de tipo I, de membrana que contêm repetições ricas em leucina flanqueadas por locais ricos em cisteína em suas regiões extracelulares. Os ligantes que os diferentes TLRs reconhecem são estruturalmente diversos e incluem produtos de todas as classes de microrganismos. Exemplos de produtos bacterianos que se ligam aos TLRs incluem LPS e ácido lipoteitoico, que são constituintes das paredes celulares de bactérias Gram-negativas e bactérias Gram-positivas, respectivamente, flagelina, o componente da subunidade proteica do flagelo de bactéria móvel. Os TLRs também estão envolvidos na resposta a moléculas endógenas cuja expressão ou localização indicam dano celular.
As bases estruturais das especificidades dos TLRs residem nos múltiplos módulos extracelulares ricos em leucina destes receptores, que se ligamdiretamente aos PAMPs ou a moléculas adaptadoras que se ligam aos PAMPs.
Os TLRs são encontrados na superfície celular e nas membranas intracelulares e são, então, capazes de reconhecer microrganismos em diferentes localizações celulares. Os TLRs 1, 2, 4, 5 e 6 são expressos na membrana plasmática, onde eles reconhecem vários PAMPs no meio ambiente extracelular. Os TLRs 3, 7, 8 e 9 são expressos principalmente dentro das células no retículo endoplasmático e nas membranas endossomais, onde eles detectam vários ligantes ácidos nucleicos diferentes que são típicos dos microrganismos.
O reconhecimento dos ligantes microbianos pelo TLR resulta na ativação de várias vias de sinalização e, por fim, nos fatores de transcrição, que induzem a expressão de genes cujos produtos são importantes para respostas inflamatórias e antivirais. As vias de sinalização são iniciadas pela ligação do ligante ao TLR na superfície celular ou no retículo endoplasmático ou endossomas, levando à dimerização das proteínas do TLR. A dimerização do TLR induzida pelo ligante aproxima os domínios TIR das caudas citoplasmáticas de cada proteína para próximo uma das outras. Isso é seguido pelo recrutamento do domínio TIR contendo as proteínas adaptadoras, o que facilita o recrutamento e ativação de várias proteinoquinases, levando à ativação de diferentes fatores de transcrição.
3.1 Receptores Citosolicos
· Receptor do tipo NOD: Os receptores do tipo NOD (NLRs) são uma família de mais de 20 proteínas citosólicas diferentes, algumas das quais reconhecem PAMPs e DAMPs e recrutam outras proteínas para formar complexos de sinalização que promovem inflamação. Esta família de proteínas é chamada de NOD (domínio de oligomerização de nucleotídio contendo proteína). Proteínas típicas de NLR contêm pelo menos três diferentes domínios com estruturas e funções distintas. Estes incluem um domínio repetido rico em leucina que “sente” a presença do ligante.
Existem três subfamílias de NLR, cujos membros usam diferentes domínios efetores para iniciar a sinalização. Os três domínios efetores são chamados de CARD (domínio caspase de recrutamento), domínio Pyrin e domínio BIR. 
Os NLRs são encontrados em uma grande variedade de tipos celulares. NOD1 e NOD2, membros da subfamília NOD contendo domínios CARD dos NLRs, são expressos no citosol de vários tipos celulares, incluindo células epiteliais de mucosa e fagócitos, e eles respondem aos peptidoglicanos da parede celular bacteriana. NOD2 é altamente expresso nas células intestinais de Paneth no intestino, onde estimula a expressão de substâncias antimicrobianas denominadas defensinas em resposta aos patógenos. NOD1 reconhece o ácido diaminopimélico (DAP) derivado principalmente do peptidoglicano de bactérias Gram-negativas, ao passo que NOD2 reconhece uma molécula distinta denominada dipeptídio muramil derivada de ambos peptidoglicanos Gram-negativos e Gram-positivos. Esses peptídios são liberados de bactérias intra ou extracelulares; no último caso, sua presença no citosol necessita de mecanismos bacterianos especializados para distribuição de peptídios para as células do hospedeiro.
A subfamília de NLRP dos receptores do tipo NOD respondem aos PAMPs e DAMPS citosólicos com formação de complexos de sinalização chamados de inflamassomas, que geram formas ativas das citocinas inflamatórias IL-1 e IL-18.
As respostas NLRP-inflamassoma são induzidas por uma grande variedade de estímulos citoplasmáticos que frequentemente são associados a infecções e estresse celular, incluindo produtos microbianos, cristais ambientalmente e endogenamente derivados e redução nas concentrações citosólica de íon potássio (K+).
A diversidade estrutural dos agentes que ativam o inflamassoma sugere que eles não se ligam diretamente às proteínas NLRP, mas podem agir induzindo um conjunto de alterações nas condições citoplasmáticas endógenas que ativam os NLRPs. As concentrações citoplasmáticas reduzidas de íon potássio podem ser o mecanismo comum porque as reduções no K+ celular induzidas por algumas toxinas bacterianas formadoras de poros podem ativar os inflamassomas e muitos outros ativadores conhecidos de inflamassoma podem aumentar o efluxo de K+ das células. Outro mecanismo comum envolvido na ativação do inflamassoma é a geração de espécies reativas de oxigênio, que são radicais livres tóxicos de oxigênio frequentemente produzidos durante a lesão celular. A ativação da caspase-1 pelo inflamassoma também pode causar uma forma de morte celular programada chamada de piroptose, caracterizada por inchaço das células, perda da integridade da membrana plasmática e liberação de mediadores inflamatórios.
· Receptores do tipo RIG: Os receptores do tipo RIG (RLRs) são sensores citosólicos do RNA viral que respondem aos ácidos nucleicos virais induzindo a produção de interferons tipo I antivirais. Os RLRs podem reconhecer RNA de dupla fita e heteroduplos RNADNA, que incluem os genomas de RNA de vírus e o RNA transcrito de RNA e DNA de vírus.
3.2 Sensores Citosólicos de DNA e a Via Sting 
Os sensores citosólicos de DNA (CDSs) são moléculas que detectam o DNA citosólico e ativam vias de sinalização que iniciam as respostas antimicrobianas, incluindo produção de interferon tipo I e autofagia. O DNA pode ser liberado dentro do citosol por vários microrganismos intracelulares mediante diversos mecanismos.
· Via STING (estimuladora dos genes IFN) é o principal mecanismo de ativação induzida por DNA das respostas de interferon tipo I. STING é uma proteína transmembranar localizada no reticulo endoplasmático, que é indiretamente ativada pelo DNA microbiano no citosol. O DNA citosolico se liga a uma enzima chamada de GMP-AMP cíclico sintase (cGAS), que sintetiza um dinucleotideo cíclico GMP-AMP (cGAMP) após ele encontrar o DNA. O cGAMP estimula a translocação da STING para as membranas derivadas do golgi, onde ela serve de ancoragem , promovendo a fosforilação de IRF3, o qual induz a expressão do interferon tipo I.
A STING também estimula a autofagia, um mecanismo pelo qual as células degradam suas próprias organelas.
3.3 Associados a Células
Receptores para carboidratos: Receptores que reconhecem carboidratos na superfície dos microrganismos facilitam a fagocitose dos microrganismos e a secreção de citocinas que promovem subsequentes respostas imunes adaptativas. Esses receptores pertencem à família de lectinas do tipo C, assim denominada porque eles se ligam aos carboidratos (por isso, lectinas) de maneira Ca++ dependente (por isso, tipo C) e foram chamados de CLRs. Algumas das lectinas são proteínas solúveis encontradas no sangue e nos fluidos extracelulares; outras são proteínas integrais de membrana situadas nas superfície de macrófagos, células dendríticas e algumas células teciduais.
· Receptores de Manose: Reconhece certos açucares terminais nos carboidratos da superfícies microbiana. Assim, os açucares terminais nos microorganismos podem ser considerados PAMPS
· Dectinas: A dectina-1 e a dectina2 são receptores de célula dendrítica que servem como receptores de reconhecimento de padrão para dois estágios do ciclo de vida de organismos fúngicos. Os ligantes carboidratos das dectinas também são expressos em algumas bactérias e outros microrganismos. Em resposta à ligação aos seus ligantes, ambas as dectinas induzem eventos de sinalização nas células dendríticas que estimulam a produção de citocinas e outras proteínas que promovem inflamação e aumentam as respostas imunes adaptativas. A estimulação da dectina das células dendríticas induz a produção de algumas citocinas que promovem a diferenciação de células T CD4+ imaturas a um tipo de célula T chamada de TH17, que é particularmente efetiva na defesa contra infecções fúngicas e algumas bacterianas.
3.4 Receptor Scavenger
Esses receptores compreendem uma coleção de proteínas da superfície celular estrutural e funcionalmente diversas que foram originalmente agrupadas com base na característica comum de mediar a captação de lipoproteínas oxidadas para as células.Alguns desses receptores são expressos nos macrófagos que medeiam a fagocitose de microrganismos. Existe um grande grupo de estruturas moleculares que se ligam a cada um dos receptores scavenger, incluindo LPS, ácido lipoteitoico, ácidos nucleicos, β-glicano e proteínas. O significado dos receptores scavenger na imunidade inata é destacado pela suscetibilidade aumentada às infecções nos genes para esses receptores em camundongos knockout e pela observação de que vários patógenos microbianos expressam fatores de virulência que bloqueiam o reconhecimento e fagocitose mediados pelo receptor scavenger.
3.5 Receptor Formil-Peptideo
O receptor-1 formil peptídio (FPR1), expresso em leucócitos, reconhece peptídios bacterianos contendo resíduos de N-formilmetionil e estimula o movimento das células. Pelo fato de todas as proteínas bacterianas e poucas proteínas de mamíferos (somente aquelas sintetizadas dentro da mitocôndria) serem iniciadas por N-fornilmetionina, o FPR1 permite que os fagócitos detectem e respondam preferencialmente às proteínas bacterianas. Os ligantes peptídicos bacterianos que se ligam a esse receptor são alguns quimioatraentes para leucócitos mais potentes. Os quimioatraentes incluem vários tipos de moléculas difusíveis, frequentemente produzidas nos locais de infecção, que se ligam a receptores específicos nas células e direcionam seu movimento para a fonte do quimioatraente. 
Outros quimioatraentes, tais como as citocinas, são produzidas pelas células do hospedeiro. O FPR1 e todos os receptores de quimioatraentes pertencem à superfamília de receptores acoplados a sete proteínas transmembranares ligadas a trifosfato de guanosina (GTP). Esses receptores iniciam as resposta intracelulares através de proteínas G triméricas associadas. As proteínas G estimulam muitos tipos de respostas celulares, incluindo alterações no citoesqueleto que são responsáveis pela motilidade celular aumentada.
4. Componentes Celulares do Sistema Imune Inato
Barreiras epiteliais: formam barreiras físicas entre os microorganismos no meio ambiente externo e o tecido do hospedeiro, e as células epiteliais produzem agentes químicos antimicrobianos que impedem a entrada dos microorganismos. A perda da integridade destas camadas epiteliais pelo trauma ou outras razões predispõe um individuo as infecções. As células epiteliais formam junções próximas umas às outras, bloqueando a passagem dos microrganismos entre as células. A camada externa de queratina, que se acumula à medida que os queratinócitos da superfície da pele morrem, serve para bloquear a penetração microbiana em camadas mais profundas da epiderme. O muco, uma secreção viscosa contendo glicoproteínas chamadas de mucinas, é produzido pelas células respiratórias, gastrintestinais e urogenitais e prejudica fisicamente a invasão microbiana. A função dessas barreiras é o aumento da ação ciliar na árvore brônquica e a peristalse no intestino, o que facilita a eliminação dos micror- ganismos.
As células epiteliais, bem como alguns leucócitos produzem peptídios que têm propriedades antimicrobianas.
· Defensina: Duas famílias de defensinas humanas, denominadas α e β, são diferenciadas pela localização destas pontes. As defensinas são produzidas pelas células epiteliais das superfícies mucosas e pelos leucócitos contendo grânulos, incluindo neutrófilos, células natural killer e linfócitos T citotóxicos. O grupo de moléculas defensinas produzidas difere entre os diferentes tipos celulares. Células de Paneth dentro das criptas do intestino delgado são as principais produtoras das α-defensinas. As defensinas das células de Paneth algumas vezes são chamadas de cripticidinas; sua função é limitar a quantidade de microrganismos na luz. As defensinas também são produzidas em qualquer local do intestino, nas células da mucosa respiratória e na pele. Algumas defensinas são constitutivamente produzidas por alguns tipos celulares, mas suas secreções podem ser aumentadas por citocinas ou produtos microbianos. Em outras células, as defensinas são produzidas somente em resposta às citocinas e produtos microbianos. As ações protetoras das defensinas abrangem a toxicidade direcionada aos microrganismos, incluindo bactérias, fungos e vírus em envelope, e a ativação de células envolvidas na resposta inflamatória aos microrganismos. As defensinas matam os microrganismos por uma variedade de mecanismos, muitos dos quais dependem de suas habilidades em se inserir e romper funções das membranas microbianas.
· Catelicidina: é produzida pelos neutrófilos e pelas células da barreira epitelial da pele, trato gastrintestinal e trato respiratório. As catelicidinas ativas protegem contra infecções por múltiplos mecanismos, incluindo toxicidade direta a uma grande variedade de microrganismos e ativação de várias respostas em leucócitos e outros tipos celulares que promovem a erradicação dos microrganismos. 
· linfócitos T intraepiteliais: reconhecem e respondem aos microrganismos comumente encontrados. Os linfócitos T intraepiteliais estão presentes na epiderme da pele e no epitélio mucoso. Vários subgrupos de linfócitos intraepiteliais estão presentes em diferentes proporções, dependendo das espécies e da localização tecidual. Esses subgrupos são distinguidos principalmente pelo tipo de receptor de antígeno da célula T (TCRs) que eles expressam. Acredita-se que os linfócitos T intraepiteliais reconheçam um pequeno número de estruturas microbianas comumente encontradas. Os linfócitos intraepiteliais podem atuar na defesa do hospedeiro secretando citocinas, ativando fagócitos e matando células infectadas.
· Fagócitos: Células que têm funções fagocíticas especializadas, principalmente macrófagos e neutrófilos, são a primeira linha de defesa contra microrganismos que rompem as barreiras epiteliais.
· Celulas dendriticas: Realizam o reconhecimento essencial e papeis efetores na imunidade inata. São preparadas para detectar microorganismos invasores. As células dendriticas são as únicas capazes de disparar e direcionar as respostas imunes adaptativas mediadas por células T, e isso depende de suas respostas imunes inatas aos microorganismos. Essa capacidade reflete a habilidade das células dendriticas em captar os antígenos proteicos microbianos, transporta-los para os llinfonodos onde as células T imaturas se localizam e apresentam os antígenos proteicos em uma forma na qual as células T possam reconhecer. 
· Celulas Natural Killer e outras células linfoides inatas: As células linfoides inatas (ILCs) são derivadas da medula óssea com morfologia linfocítica e que atendem a diversas funções antimicrobianas. Existem três subgrupos principais de células linfoides inatas, diferenciados pelas citocinas que produzem. ILC1 é na defesa contra vírus, ILC2 inflamação alérgica, ILC3 tem função de barreira intestinal e organogenese linfoide.
As células natural killer (NK) são um subgrupo de ILCs tipo I, que desempenham importantes papéis nas respostas imunes inatas principalmente contra vírus intracelulares e bactérias. O termo natural killer deriva do fato de que sua principal função é a morte das células infectadas, similar às células killer do sistema imune adaptativo, os linfócitos T citotóxicos (CTLs), e elas estão prontas para o fazer uma vez que tenham se desenvolvido, sem nova diferenciação (por isso, natural). As funções efetoras das células NK são matar as células infectadas e produzir IFN-γ, que ativa macrófagos para destruírem microrganismos fagocitados. As células NK, assim como as CTLs, apresentam grânulos contendo proteínas que medeiam a morte das células-alvo. 
Quando as células NK são ativadas, a exocitose dos grânulos libera essas proteínas adjacentes às células-alvo. Uma proteína do grânulo da célula NK, chamada de perforina, facilita a entrada de outras proteínas granulares, denominadas granzimas, para o citosol das célulasalvo. As granzimas são enzimas que iniciam uma sequência de eventos de sinalização que causam a morte das células-alvo por apoptose.
As células NK distinguem as célulasinfectadas e infectadas das células saudáveis, e a função da célula NK é regulada pelo balanço entre sinais que são gerados a partir de receptores ativadores e receptores inibidores. Esses receptores reconhecem moléculas na superfície de outras células e geram sinais ativadores e inibidores que promovem ou inibem respostas NK. O resultado disso é que células NK individuais, mesmo na mesma pessoa, podem responder a diferentes tipos de microrganismos ou células infectadas. Além disso, os genes que codificam muitos desses receptores são polimórficos, significando que existem muitas variações de genes na população, de tal forma que uma pessoa expressará uma forma ligeiramente diferente de receptores de outra pessoa.
Os receptores ativadores nas células NK reconhecem um grupo heterogêneo de ligantes, alguns dos quais podem ser expressos em células normais e outros são expressos principalmente nas células que estão sob estresse, infectadas com microrganismos ou transformadas. Muitos dos receptores ativadores de célula NK são chamados de receptores do tipo imunoglobulina (Ig) de célula killer (KIRKs), porque eles contêm um domínio estrutural denominado dobra de Ig, primeiramente identificado em moléculas de anticorpos (também conhecidas como Ig). Um segundo importante grupo de receptores ativadores NK pertence à família de lectinas do tipo C.
A maioria das células NK expressa receptores inibitórios que reconhecem moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) de classe I, que são proteínas de superfície células normalmente expressas em todas as células nucleadas saudáveis do corpo. A principal função das moléculas de MHC de classe I, distinta do seu papel na regulação da ativação da célula NK, é a apresentação de peptídios derivados de proteínas citoplasmáticas, incluindo proteínas microbianas, na superfície celular para o reconhecimento pelos linfócitos CD8+. 
As células NK utilizam tipos de receptores fundamentalmente diferentes dos das células T para reconhecer as moléculas de MHC de classe I. Diferentemente das células T, muitos dos receptores NK para MHC de classe I respondem com inibição da ativação da NK. Isso é útil porque as células normais expressam moléculas de MHC de classe I e muitos vírus e outras causas de estresse celular levam a uma perda da expressão na superfície celular do MHC de classe I. Assim, as células NK interpretam a presença das moléculas de MHC de classe I como marcadores de normais, saudáveis, e sua ausência é uma indicaçãode infecção ou dano. 
Dessa maneira, as células NK serão inibidas pelas células saudáveis, mas não receberão sinais inibitórios das células infectadas ou estressadas. Ao mesmo tempo, as células NK são suscetíveis de receber sinais de ativação das mesmas células infectadas através de receptores ativadores. O resultado será ativação da célula NK para secretar citocinas e para matar a célula infectada ou estressada. Esta habilidade das células NK em se tornarem ativadas pelas células do hospedeiro que não têm o MHC de classe I foi denominada reconhecimento da falta do próprio.
Receptores ativadores e inibitórios NK contêm motivos estruturais em suas caudas citoplasmáticas, que ativam vias de sinalização que respectivamente promovem ou inibem a morte da célula-alvo e a secreção de citocina. Os receptores ativadores têm motivos de ativação baseados em imunorreceptores de tirosina (ITAMs), os quais possuem resíduos de tirosina que se tornam fosforilados pelas quinases citoplasmáticas após a ligação dos receptores.
As citocinas podem aumentar as respostas funcionais das células NK.
Os mastócitos estão presentes na pele e no epitélio mucoso e secretam rapidamente citocinas pró-inflamatórias e mediadores lipídicos em resposta às infecções e outros estímulos. essas Essas células contêm abundantes grânulos citoplasmáticos preenchidos com vários mediadores inflamatórios que são liberados quando as células são ativadas pelos produtos microbianos ou por um mecanismo especial dependente de anticorpo. O conteúdo do grânulo inclui aminas vasoativas (como histamina) que causam vasodilatação e permeabilidade capilar aumentada e enzimas proteolíticas que podem matar as bactérias ou inativar toxinas microbianas.
Os mastócitos também sintetizam e secretam mediadores lipídicos (como prostaglandinas) e citocinas (como TNF). Pelo fato de os mastócitos normalmente estarem localizados adjacentes aos vasos sanguíneos, seus conteúdos granulares liberados rapidamente induzem mudanças nos vasos sanguíneos que promovem inflamação aguda. Os mastócitos expressam TLRs, e os ligantes do TLR podem induzir desgranulação do mastócito.
5. Sistema Complemento
Consiste em varias proteínas plasmáticas que trabalham juntas para opsonizar os microorganismos, promover o recrutamento dos fagócitos para o local de infecção e, em alguns casos, matar diretamente os microorganismos. A ativação do complemento envolve cascatas proteolíticas nas quais uma enzima precursora inativa, chamada de zimogênio, é alterada para se tornar uma protease ativa que cliva e, assim, induz a atividade proteolítica da próxima proteína do complemento na cascata. As cascatas enzimáticas resultam em significativa amplificação da quantidade de produtos proteolíticos que são gerados. Esses produtos realizam as funções efetoras do sistema complemento. Além do sistema complemento, outras cascatas proteolíticas importantes medicamente incluem as vias da coagulação sanguínea e o sistema cinina-calicreína que regula a permeabilidade vascular.
O primeiro passo na ativação do sistema complemento é o reconhecimento de moléculas nas superfícies microbianas, mas não nas células do hospedeiro, o que ocorre de três maneiras, cada uma se referindo a uma via distinta da ativação do complemento:
• A via clássica utiliza uma proteína plasmática chamada de C1q para detectar anticorpos ligados na superfície do microrganismo ou outra estrutura. Uma vez que C1q tenha se ligado aos anticorpos, duas serinoproteases associadas, chamadas de C1r e C1s, se tornam ativas e iniciam uma cascata proteolítica envolvendo outras proteínas do complemento.
• A via alternativa é disparada quando uma proteína do complemento chamada de C3 reconhece diretamente certas estruturas da superfície microbiana, tais como LPS bacteriano. O C3 também é constitutivamente ativado em solução a um baixo nível e se liga às superfícies celulares, mas, então, é inibido por moléculas regulatórias presentes nas células de mamíferos. Pelo fato de os microrganismos não terem essas proteínas regulatórias, a ativação espontânea pode ser amplificada nas superfícies microbianas. Assim, esta via pode distinguir o próprio normal de microrganismos estranhos baseando-se na presença ou ausência das proteínas regulatórias.
• A via da lectina é disparada por uma proteína plasmática chamada de lectina ligante de manose (MBL), que reconhece resíduos de manose terminal nas glicoproteínas e nos glicolipídios microbianos.A lectina ativa proteínas da via clássica, mas como é iniciada por um produto bacteriano, na ausência de anticorpos, é um componente da imunidade inata. As proteínas ativadas do complemento são enzimas proteolíticas que lisam outras proteínas do complemento, em uma cascata enzimatica enzimáticaer rapidamente ampliada. O componente central do complemento é uma proteína plasmática chamada de C3, que é clivada pelas enzimas geradas nas etapas iniciais. O principal fragmento proteolítico, o C3b, se liga de maneira covalente a microorganismos, sendo capaz de ativar proteínas do complemento presentes na superfície bacteriana.
As três vias de ativação do complemento diferem em como são iniciadas, mas compartilham as etapas finais, desempenhando as mesmas funções efetoras.
O sistema do complemento tem três funções na defesa do hospedeiro. Em primeiro lugar, o C3b reveste os microorganismos, ligando-os às células fagocitárias por meio de receptores para o C3b expressos nos fagócitos. Assim, os microorganismos que são ozonizados com as proteínas do complemento são ingeridos rapidamentee destruído pelos fagócitos. Em segundo lugar, alguns fragmentos proteolíticos das proteínas do complemento são quimioatrativos para fagócitos promovendo o recrutamento dos leucócitos (inflamação) no local da ativação do complemento. Em terceiro lugar, a ativação do complemento culmina na formação de um comlexo proteico polimérico que se insere na membrana celular microbiana, perturbando a permeabilidade da barreira que leva à lise osmótica ou à morte apoptotica do microorganismo
6. Citocinas
Em resposta aos patógenos, as células dendriticas, os macrófagos e outras células secretam citocina, que são intermediarias em muitas reações celulares da imunidade nata. A maioria são chamadas de interleucina, que significa que são produzidas por leucócitos e atuam nos leucócitos. 
7. Papel da Imunidade Inata na Estimulação das respostas da Imunidade Adquirida 
A resposta imunológica inata gera moléculas que funcionam como segundos sinais que, junto com os antígenos, ativam os linfócitos Te B. A ativação completa dos linfócitos específicos para um determinado antígeno requer dois sinais: o próprio antígeno representa o sinal 1, enquanto microorganismos, respostas imunológicas inatas aos patógenos e danos às células do hospedeiro pelos microorganismos podem fornecer o sinal 2. Essa necessidade de um segundo sinal depende dos patógenos.
Os microorganismos estimulam as células dendriticas e os macrófagos a produzirem dois tipos de segundo sinal que podem ativar os linfócitos T. Em primeiro lugar, as células dendriticas e os macrófagos expressam moléculas de superfície, chamadas de coestimuladores, que se ligam a receptores nas células T virgens e, junto com o reconhecimento do antígeno, ativam as células T. Em segundo lugar, as células dendriticas e os macrófagos secretam a citocina IL-12, que estimula a diferenciação das células T virgens em células efetoras da imunidade adquirida celular.
Os patógenos do sangue ativam o sistema do complemento pela via alternativa. Uma das proteínas produzidas durante a ativação do complemento, chamada de C3d, se liga de forma covalente ao microorganismo. Quando os linfócitos B reconhecem os antígenos microbianos por meio de um receptor antigênico as células B reconheceram, ao mesmo tempo, o C3d ligado so patógeno por meio de um receptor para essa proteína. A combinação do reconhecimento do antígeno e do C3d inicia o processo de diferenciação das células secretoras de anticorpos. Assim, um produto do complemento atua como um segundo sinal para a resposta humoral.
Ou seja, tais sinais não só estimulam a imunidade adquirida como direcionam a natureza da resposta imunológica adquirida mediada pelo linfócitos T.