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Imunologia básica SISTEMA IMUNE _______________________________________________________________________ 3 Composição do sangue ___________________________________________________________________ 3 Células do sistema imune _________________________________________________________________ 4 Granulócitos _________________________________________________________________________ 5 Agranulócitos ________________________________________________________________________ 5 Órgãos do sistema imune__________________________________________________________________ 7 Sistema linfático e linfonodos ____________________________________________________________ 7 IMUNIDADE INATA _____________________________________________________________________ 8 Barreiras contra a penetração de patógenos ___________________________________________________ 8 Coagulação sanguínea ____________________________________________________________________ 9 Contaminação x infecção ________________________________________________________________ 10 Resposta inflamatória ___________________________________________________________________ 11 Fagocitose ____________________________________________________________________________ 12 Células Natural Killer (NK) ______________________________________________________________ 13 ANTÍGENOS E ANTICORPOS ___________________________________________________________ 15 Antígenos _____________________________________________________________________________ 15 Anticorpos ____________________________________________________________________________ 15 Estrutura dos anticorpos _______________________________________________________________ 16 Classes de imunoglobulinas ____________________________________________________________ 17 Funções das imunoglobulinas ___________________________________________________________ 18 Resposta imunológica e secreção de anticorpos _____________________________________________ 19 Ações do sistema imune contra os patógenos _________________________________________________ 20 SISTEMA COMPLEMENTO _____________________________________________________________ 21 O que é e como funciona _________________________________________________________________ 21 Deficiências e defeitos do complemento _____________________________________________________ 23 Atividades biológicas do complemento ______________________________________________________ 23 LEUCOGRAMA ________________________________________________________________________ 23 O que é um leucograma __________________________________________________________________ 23 Confecção do esfregaço sanguíneo _________________________________________________________ 24 Leucócitos ____________________________________________________________________________ 25 Apresentação de antígeno _________________________________________________________________ 27 Linfócitos na imunidade adaptativa_________________________________________________________ 27 Células dendríticas______________________________________________________________________ 27 Ação da célula apresentadora de antígeno ____________________________________________________ 29 Ativação da célula T ____________________________________________________________________ 29 Resposta imune celular e resposta humoral __________________________________________________ 30 Resposta Imune Celular __________________________________________________________________ 30 Resposta Imune Humoral ________________________________________________________________ 31 Célula NK ____________________________________________________________________________ 32 Ação contra parasitas – Eosinófilos e IgE ____________________________________________________ 32 Reações de hipersensibilidade _____________________________________________________________ 33 Tipos de reações de hipersensibilidade ______________________________________________________ 33 Tipo I: Hipersensibilidade Imediata (Reação Anafilática) _______________________________________ 35 Alguns alérgenos mais comuns ____________________________________________________________ 38 SOROS E VACINAS _____________________________________________________________________ 38 Vacina X Soro _________________________________________________________________________ 39 Tipos de vacinas _______________________________________________________________________ 39 Vacina atenuada x inativada ____________________________________________________________ 40 Vacinas produzidas pelo Instituto Butantan __________________________________________________ 40 Etapas para a produção de vacinas _______________________________________________________ 41 Soros produzidos pelo Instituto Butantan ____________________________________________________ 41 Etapas da produção de soro: ____________________________________________________________ 42 SISTEMA IMUNE O sistema imunológico ou imune é responsável pelo reconhecimento de células e substancias estranhas e a destruição ou neutralização dos invasores, graças a uma resposta coordenada de seus componentes. Esse sistema é capaz de diferenciar as células do próprio corpo daquelas invasoras e isso garante a eficiência na defesa do organismo. É formado por diferentes células, tecidos, órgãos e moléculas. Nesse sistema temos estruturas individualizadas (como baço e linfonodos) e células livres (como os leucócitos). Composição do sangue O sangue compõe 8% do peso corporal humano (em médio 5 litros em um adulto médio). O sangue é composto 55% do plasma e 45% de elementos figurados Constituintes do plasma: • Proteínas - 7% (albuminas, globulinas e fibrinogênios) • Água - 91,5% • Outros solutos - 7% (produtos metabólicos finais, hormônios, íons, materiais nutritivos, gases respiratórios) Elementos figurados (mm3) • Hemácias (eritrócitos) - 4,3 a 5,8 milhões • Plaquetas - 250 a 400 mil • Leucócitos - 5 a 10 mil As hemácias são responsáveis pelo transporte de oxigênio, plaquetas pela coagulação sanguínea e os leucócitos atuam no sistema imune. Células do sistema imune As células do sistema imune se originam na medula óssea e podem ser divididos em dois subgrupos: linfoides e mieloides. Uma célula tronco hematopoiética pluripotente (capaz de se diferenciar), origina duas células: uma progenitora linfoide e uma progenitora mieloide. A progenitora linfoide da origem a linfócitos B, linfócito T e Célula Natural Killer. Essas células atuam em linfonodos, órgãos do sistema imune. • Os linfócitos circulam no sangue de passagem e atuam nos tecidos linfoides A progenitora mieloide origina plaquetas e eritrócitos e as células do sistema imune: neutrófilos, eosinófilos, basófilos, célula dendrítica (DC), precursor do mastócito e monócito. Neutrófilos, eosinófilos e basófilos permanecem na corrente sanguínea até sua morte. A célula dendrítica migra para tecidos assim como o mastócito e o macrófago (formado com o amadurecimento do monócito). • Não há monócitos em tecidos nem macrófagos no sangue. Assim que essa célula amadurece ela migra. Granulócitos Os neutrófilos, eosinófilos e basófilos são chamadas de granulócitos, pois possuem grânulos em seu citoplasma liberados durante a ação da célula. Os granulócitos tem meias-vidas curtas (até 1 ou 2 dias), o que provavelmente é consequência de suas enzimas destrutivas que estão em seus grânulos citoplasmáticos. Neutrófilos: são os leucócitos mais abundantes que circulam na corrente sanguínea. São capazes de realizar fagocitose e agem contra infecções, podendo ser indicativo de infecção por bactérias quando os valores se encontram aumentados. Eosinófilos: São as células de defesa ativadas em caso de alergia ou em infecções por parasitas. Produzem substancias toxicas contra os parasitas.Como os helmintos são multicelulares não podem ser fagocitados, eles precisam ser atacados comum “bombardeio” de enzimas destrutivas. Esse ataque é feito pela liberação dos grânulos especializados (contem histamina, DNAases, lipases, peroxidase, proteases e outras proteínas citotóxicas) para atacar e romper a cutícula externa de vermes. Basófilos: São as células de defesa ativadas em caso de inflamação crônica ou alergia prolongada e, em condições normais, só é encontrado até 1%. São muito importantes em respostas alérgicas. Mastócito: percebe uma lesão e inicia a resposta inflamatória. Agranulócitos Sãs as células que não possuem grânulos citoplasmáticos. Monócitos = Os monócitos quando amadurecem se diferenciam em macrófagos e migram para tecidos. Os macrófagos podem fagocitar microrganismos invasores. Linfócitos: Os linfócitos são responsáveis pelo combate a vírus e tumores e produção anticorpos. Quando aumentados, podem indicar uma infecção viral, HIV, leucemia ou rejeição de um órgão transplantado, por exemplo. São células capazes de produzir receptores de superfície celular (anticorpos) extremamente específicos para estruturas celulares chamadas de antígenos (presentes nos agentes infecciosos); • Linfócito B: diferenciam em plasmócitos, que irão produzir anticorpos. • Linfócito T: auxiliam na produção de anticorpos, destruição de células infectadas por vírus. Esses linfócitos tem duas classes: T CD4, atuam na ativação de outras células e T CD8 que são citotóxicos e matam células infectadas por vírus. • Célula Natural Killer: destrói células infectadas por vírus Célula dendrítica: apresentam antígenos a linfócitos Maturação dos linfócitos A maturação dos linfócitos consiste na aquisição de receptores de membrana, que são muito importantes para a atuação deles. Após a formação das células precursoras dos linfócitos B e T na medula, deve ocorrer a maturação delas. • Os linfócitos B adquirem seus receptores na medula. • Os linfócitos T adquirem seus receptores no timo, um órgão do sistema imune, então a célula precursora migra pela corrente sanguínea da medula até o timo. Órgãos do sistema imune Nos órgãos linfoides primários nascem as células de defesa e nos secundários há intensa atuação do sistema imune e por consequência, há muitas células de defesa. Sistema linfático e linfonodos O sistema linfático realiza limpeza do organismo, retirada de excesso de líquido, proteínas, detritos celulares. É formado pela linfa, os linfonodos e vasos linfáticos • Linfa = liquido transparente que circula através dos vasos linfáticos, contribuindo com o transporte e remoção de substancias em diversas partes do corpo. Apresenta glóbulos brancos (maioria linfócitos), é pobre em proteínas e rica em lipídeos e não possui hemácias como o sangue. Linfonodos: Os linfonodos ou gânglios linfáticos são pequenos órgãos que existem em diversos pontos da rede linfática. São mais abundantes na região da virilha, axilas e pescoço e nessas áreas ocorrem inchaços durante alguma infecção. Sistema linfático + sistema cardiovascular = sistema circulatório O sistema linfático junto com o sistema cardiovascular (sangue, coração e vasos sanguíneos) formam o sistema circulatório. O sistema circulatório é responsável pelo transporte de nutrientes, regulação da temperatura corporal, transporte de gases, transporte de hormônios e produtos metabólicos e defesa contra agentes patógenos. IMUNIDADE INATA O sistema imune inato é aquele que está no organismo desde o nascimento. Esse tipo de imunidade é composto por barreiras físicas, químicas e biológicas contra microrganismos além de células e moléculas especializadas. Vários sistemas antimicrobianos muito efetivos atuam de modo imediato ao se encontrarem com um agente infeccioso, sem necessidade de um contato prévio e por isso recebem o nome de inatos. A imunidade inata permanece no indivíduo durante toda sua vida e é um sistema eficiente. Há também outro tipo de sistema imune, o qual o ser humano adquire durante sua vida, a imunidade adquirida. Essa imunidade ainda não está presente em bebes e costuma se enfraquecer na fase idosa. A imunidade adquirida não é acionada imediatamente quando há um agente infeccioso, a primeira que irá agir é a imunidade inata. Níveis de defesa do organismo: • 1° linha de defesa – barreiras físicas, químicas e biológicas: evitam a entrada de microrganismos. • 2° linha de defesa –defesa interna inata: combate aqueles microrganismos que mesmo com as barreiras, conseguiram invadir o organismo. • 3° linha de defesa – sistema imune adaptativo: são defesas com respostas tardias e especificas, envolvendo a ação de anticorpos. Barreiras contra a penetração de patógenos A pele totalmente integra é uma barreira muito eficiente contra patógenos, pois se torna impermeável a maioria dos microrganismos. Além disso a maioria das bactérias não sobrevive por muito tempo na pele devido a efeitos inibitórios do ácido lático e dos ácidos graxos presentes no suor e secreções sebáceas (como o Ph baixo) A camada mucosa presente em nariz, olhos e boca neles serve também como uma barreira protetora, impedindo a adesão de bactérias as células epiteliais. Os microrganismos ficam retidos no muco e são removidos por estratégias mecânicas como tosse e espirro. Além disso esse muco contem lisozima, uma enzima especializada que destrói a parede celular de microrganismos. A lisozima também está presente em lagrimas e salivas. Células ciliadas, presentes em órgãos respiratórios também são uma barreira eficiente e removem microrganismos que tentam invadir. O ácido clorídrico do sistema digestório tem a capacidade de destruir microrganismos que tentam invadir. Outros liquidos corporais também tem essa capacidade, devido a componentes bactericidas, por exemplo a enzima lactoperoxidade no leite, zinco presente no sêmen, espermina e a lisozima que está presente nas lagrimas e saliva. Outra barreira é a microbiota normal do organismo, que promove um antagonismo microbiano. Essas bactérias “amigas” suprimem o crescimento de muitas bactérias e fungos patogênicos em locais superficiais, com a competição por nutrientes essenciais ou produção de substancias inibitórias. Por exemplo, bactérias comensais metabolizam glicogênio secretado e secretam acido láctico, uma substancia inibitória a patógenos. Quando essas bactérias “protetoras” são comprometidas pelo uso de antibióticos, o individuo fica mais suscetível a infecções oportunistas. Coagulação sanguínea Quando há um corte na pele, acontece o extravasamento de sangue devido ao rompimento de um vaso sanguíneo (hemorragia). Isso faz com que elementos importantes presentes no sangue, saiam do organismo. Para evitar isso, ocorre a formação de um coágulo no local em que a parede do vaso se rompeu. A coagulação sanguínea também é uma forma de barreira contra patógenos, pois tampa rapidamente machucados. As plaquetas são células importantes nesse processo. São as menores células do sistema imune e realizam a junção das células. Sua quantidade irá determinar a velocidade da coagulação sanguínea. Na formação do coagulo, uma proteína chamada de fibrina também é necessária. Enquanto as plaquetas unem as células (hemácias) a fibrina forma um tipo de rede em volta de tudo, impedindo a saída de sangue. Essa é uma proteína produzida somente quando necessário, quando há um estimulo, que é o tecido lesado. Quando o ferimento ocorre, uma serie de precursores começam a agir, produzindo instantaneamente a fibrina. 1. Tromboplastina + Ca 2+ (a deficiencia de cálcio faz com que a coagulação seja mais lenta) 2. Protrombina – trombina (a trombina é a proteína ativa)3. Ação da trombina sobre o fibrinogênio 4. Fibrinogênio - fibrina 5. Rede de fibrinas impede a saída do sangue 6. Coagulação Alguns homens apresentam problemas para produzir para essas proteínas e não produzem esses fatores de maneira suficiente, tendo dificuldade na coagulação. São hemofílicos e precisam receber transfusão dessas proteínas periodicamente, pois eles podem produzir apenas algumas delas, mas não todas, ou nenhuma Em geral, sem processos infecciosos possuímos quantidade boa de plaquetas. O vírus da dengue faz com que a produção diminua. Contaminação x infecção A contaminação ocorre em superfícies, por exemplo a pele contaminada que entrou em contato com o microrganismo ou uma superfície contaminada. A infecção diz respeito a invasão do microrganismo no corpo, por exemplo alguém que testa positivo para Covid está infectado, pois já tem o vírus em seu corpo. Quando o microrganismo entra no organismo, vencendo as barreiras físicas, nosso sistema imune atua. Tudo se inicia com a sinalização do tecido lesado (pelo qual o patógeno entrou). Resposta inflamatória É o conjunto de eventos que ocorre com a chegada de microorganismo. É um processo iniciado pelo mastócito, a célula do sistema imune que percebe uma lesão e libera substancias sinalizadoras, causando efeitos que vao atrair neutrófilos e monócitos para o local em questão. Macrófagos teciduais também liberam substâncias importantes nesse processo. • Citocinas: aumentam o fluxo sanguíneo, permitindo que neutrófilos e monócitos cheguem até área afetada • Fatores quimiotáxicos: promovem o extravasamento desses leucócitos do vaso sanguíneo • Histamina e outras aminas vasoativas: aumentam a permeabilidade vascular, que permite a saída dos neutrófilos e monócitos dos vasos sanguíneos Com a resposta inflamatória neutrófilos e monócitos são recrutados para o local da infecção, para atuar contra os patógenos. Resposta inflamatória e sintomas: Fagocitose • Incorporação e a digestão de microrganismos • Realizada por neutrófilos e macrófagos Após a adesão do microrganismo à superfície do neutrófilo ou do macrófago, inicia-se a ingestão por meio da emissão de pseudópodes ao redor da partícula. A membrana plasmática é pressionada ao redor da partícula até que o micróbio esteja totalmente envolvido em um vacúolo, chamado de fagossomo. Nesse processo o lisossomo (organela de digestão intracelular) que contem enzimas se fundem ao fagossomo, liberando seu conteúdo no microorganismo aprisionado e o destruindo. O pus é resultado da morte das células de defesa e é eliminado através da linfa. Células Natural Killer (NK) • Células matadoras naturais (NK) reconhecem e induzem morte da célula infectada com vírus. • As células NK fazem parte da imunidade inata e, portanto, são intrinsecamente capazes de diferenciar células-alvo de células saudáveis Quando o agente infeccioso não se encontra no meio extracelular e sim nas células do hospedeiro, protegido da fagocitose de macrófagos e neutrófilos, essa célula deve ser destruída. A célula NK tem a capacidade de inspecionar as células do hospedeiro à procura de sinais de padrões anormais de expressão de proteínas que possam indicar que essas células estejam abrigando um vírus. Elas também são capazes de destruir células que sofreram mutações e que estão em processo de transformação maligna em tumores. Na imagem abaixo a célula tumoral tem ausência de um receptor MHC (presente em todas as células nucleadas normais) e isso é detectado pela NK, que ativa seu mecanismo de morte celular. A célula normal, tem MHC e não será eliminada. A célula-alvo infectada morre em consequência da ativação de seu próprio mecanismo de morte celular, como resultado do encontro com a célula NK. ANTÍGENOS E ANTICORPOS Nosso organismo mantém a imunidade inata por 18 horas após entrada do patógeno. Se após isso a infecção persistir a imunidade adquirida entra em ação, com a estratégia de produzir anticorpos contra antígenos. Antígenos Patógenos têm estruturas chamadas antígenos, que são proteínas ou polissacarídeos grandes. Os antígenos podem ser definidos como estruturas de microrganismos invasores presentes em capsulas bacterianas, parede celular, flagelos, fimbrias e toxinas de bactérias. Eles são moléculas vistas como algo estranho quando entram em nosso corpo e são capazes de induzir uma resposta imune especifica. Os leucócitos produzem anticorpos contra os antígenos. Tipos de antígenos: • Particulados: antígenos que fazem parte da estrutura da célula (bactéria, fungo e vírus). Ex.: na cápsula da bactéria. • Solúveis: Produtos de microrganismos liberados no meio (substância excretada). Ex.: Toxinas. Determinante antigênico ou epítopo Região do antígeno a qual se liga a molécula de anticorpo • Um agente patogênico tem vários antígenos • Cada antígeno pode ter vários epítopos. • Cada epítopo pode induzir a produção de um anticorpo diferente Anticorpos São proteínas plasmáticas da família das imunoglobulinas, que reagem especificamente com antígenos. Anticorpos são produzidos com a função principal de neutralizar e eliminar o antígeno que estimulou sua produção São produzidos pelos linfócitos B, que são ativados quando a fagocitose não é suficiente para conter a infecção. Os linfócitos B se diferenciam em plasmócitos, que produzem os anticorpos para irão neutralizar e eliminar o agente invasor. O anticorpo possui uma região chamada de paratopo, que se liga ao antígeno. Tem uma conformação espacial que se combina com o antígeno e um sitio de reconhecimento. Estrutura dos anticorpos • 2 cadeias pesadas 2 cadeias leves • Uma região variável, que se liga com o antígeno (é variável pois é especifica para cada tipo de antígeno) • Uma região constante, com propriedades funcionais e igual para todos os anticorpos Os anticorpos ficam na parte liquida do sangue (plasma), sendo que no plasma 91% é água e 7% proteínas. Entre essas proteínas, 58% são albuminas, 4% plaquetas e 38% de globulinas, que incluem os anticorpos. Classes de imunoglobulinas • IgG, IgM, IgD, IgA e IgE Funções das imunoglobulinas Em organismos saudáveis com reação normal 80% das imunoglobulinas é o IgG e os 20% restantes são distribuídos entre os demais tipos. A produção de anticorpos começa com aproximadamente 100 dias de vida, mas se completa aos 2 anos de idade. Ao nascer, os bebes só possuem o IgG da mãe (o único Ig que atravessa a placenta), que dura até os 6 meses. Durante a amamentação, adquire-se o IgA (pois está presente em secreções corporais). Resposta imunológica e secreção de anticorpos No segundo contato com o antígeno, predominam imunoglobulinas da classe IgG. Vacina com 2 doses • 1º dose: produzimos anticorpos da classe IgM (podemos ver em exame de sangue). Depois de alguns dias, a produção diminui. • 2° dose: há subida de IgM e IgG Com as duas doses, há memória imunológica e muita proteção. Algumas precisam de reforço, poiso organismo perde a capacidade de produzir altas quantidade de anticorpos com o tempo. • Teste rápido Covid (farmácia): analisa anticorpos. • PCR: analisa a presença do vírus (cotonetes no fundo da narina e garganta, análise do conteúdo procurando material do vírus, o antígeno) Ações do sistema imune contra os patógenos Aglutinação: os anticorpos capturam o micro-organismo de maneira agrupada. O IgM é maiseficiente por ser um pentâmero Neutralização: anticorpos se ligam as proteínas do micro-organismo, impedindo que fiquem livres para agir no organismo. Opsonização: anticorpos criam uma ponte entre o macrófago e o micro-organismo, facilitando a adesão SISTEMA COMPLEMENTO O que é e como funciona O sistema complemento se refere a um grupo de proteínas que auxiliam na destruição de micro-organismos invasores e complementam atividades antibacterianas dos anticorpos. Elas são produzidas no fígado frequentemente, mas permanecem inativas no plasma sanguíneo até que ocorra uma infecção e então, são ativadas na superfície do micro-organismo. Esse sistema tem 3 vias de ativação e todas elas levam a via terminal comum, que irá formar o MAC (Membrane Attack complex). O MAC é um complexo que irá causar perfurações na membrana do micróbio, levando a célula a lise celular. Via clássica, alternativa ou das lectinas: as 3 resultam na C3 convertase • C3 convertase se divide em C3a e C3b • C5 se divide em C5a e C5b • C3a e C5a causam a desgranulação do mastócito, fazendo com que ele libere citocinas e desencadeie a resposta inflamatória. A C5a também regula atividade dos neutrófilos e monócitos, podendo causar maior aderência das células, desgranulação e liberação de enzimas • C3b realiza Opsonização, uma ponte entre o macrófago e o micro-organismo que facilita a adesão • C5b forma o sistema complemento, junto com outras proteínas: C6, C7, C8 e C9 Deficiências e defeitos do complemento Deficiência de C1, C2, C3, MBL, MASP-2, fator H, fator I ou receptor de complemento 2 (CR2): sensibilidade a infecção bacteriana recorrente. Deficiência de C5, C9, fator B, fator D ou properdina: sensibilidade a infecção por Neisseria Defeitos em C1, C4 e C5: lúpus sistêmicos Defeitos em CR2: imunodeficiência comum variável Defeitos em CR3: deficiência de adesão dos leucócitos tipo 1 Mutações nos genes do fator B, fator H, fator I, proteína cofator de membrana (CD46) ou C3: variante atípica da síndrome hemolítica urêmica Atividades biológicas do complemento CR1 (CD35) estimula a fagocitose e ajuda na eliminação de imunocomplexos. CR2 (CD21) regula a produção de anticorpos pela célula B e serve como receptor do vírus Epstein-Barr. CR3 (CD11b/CD18), CR4 (CD11c/CD18) e o receptor para C1q possuem papel importante na fagocitose. C3a, C5a e C4a (fracamente) tem atividade anafilatoxina: causam a desgranulação dos mastócitos, aumentando assim a permeabilidade vascular e a contração da musculatura lisa. C3b atua como uma opsonina codificando microrganismos e, portanto, aumentando sua fagocitose. C3d aumenta a produção de anticorpos pelas células B. C5a regula as atividades dos neutrófilos e monócitos podendo causar maior aderência das células, desgranulação e liberação das enzimas intracelulares dos granulócitos, produção de metabólitos tóxicos derivados do oxigênio e iniciar outros eventos metabólicos celulares. LEUCOGRAMA O que é um leucograma O leucograma é uma parte do exame de sangue que consiste em avaliar os leucócitos, também chamados de glóbulos brancos, que são as células responsáveis pela defesa do organismo • A leucopenia ocorre quando os leucócitos são inferiores a 4.500 /mm³ nos adultos. Pode ser causado por medicamentos ou por quimioterapia • A leucocitose, ocorre quando leucócitos são superiores a 11.000 /mm³, estando o seu valor mais alto do que o valor de referência. Pode acontecer devido a infecções ou doenças do sangue como a leucemia, por exemplo. Confecção do esfregaço sanguíneo 1. Colocar uma gotícula de sangue em uma lâmina limpa e seca. 2. Com o auxílio de outra lâmina, colocar a gota de sangue em contato com sua borda, formando um ângulo de 45°, esfregar uma lâmina sobre a outra rapidamente, antes que o sangue seque ou coagule. 3. Esperar o esfregaço secar. 4. Identificar a lâmina pela cabeça do esfregaço com o auxílio de outra lâmina ou lápis. 5. Fazer a coloração. Primeiro fixa-se a lâmina com metanol por alguns segundos, logo após mergulha-se algumas vezes no frasco de eosina e depois no de azul de metileno. Enxagua-se e deixa secar. Depois de fazer a coloração, examinar com objetiva de imersão, fazendo a contagem diferencial de 100 leucócitos. A sequência padronizada, da esquerda para direita é: Basófilos; Eosinófilos; Mielócitos; Metamielócitos; Bastões; Segmentados; Linfócitos; Monócitos. Leucócitos Neutrófilos É o tipo de leucócito em maior número na corrente sanguínea, representando de 45% a 75% dos leucócitos circulantes. Estas células são responsáveis pelo combate às bactérias. Quando há uma infecção bacteriana, a sua concentração sanguínea se eleva. Os bastões ou bastonetes são os neutrófilos jovens e que normalmente são encontrados no sangue quando há infecções em fase aguda. Os neutrófilos segmentados são os neutrófilos maduros e mais encontrados no sangue Neutrófilos segmentados No caso de uma infecção, por exemplo, a quantidade de segmentados pode estar aumentada já que o sistema imune está trabalhando para combater a infecção. No entanto, os neutrófilos segmentados podem ter sua quantidade diminuída em situações de estresse, principalmente, havendo não só a diminuição dos segmentados, mas também dos outros glóbulos brancos O aumento da quantidade de neutrófilos segmentados no sangue é denominado neutrofilia e acontece quando a quantidade de segmentados é superior a 8000/ µL, podendo acontecer devido a algumas situações, como por exemplo: • Infecções por fungos, vírus ou bactérias; • Inflamação; • Tumores de crescimento rápido, como os no trato digestivo ou no fígado; • Hemorragia; • Uso de alguns medicamentos, como corticoides, por exemplo; Linfócitos São o segundo tipo mais comum de glóbulos brancos. Representam de 15% a 45% dos leucócitos no sangue. Essas células são importantes, pois são consideradas a principal linha de defesa contra infecções por vírus e contra o surgimento de tumores. Quando aumentados, podem indicar uma infecção viral, HIV, leucemia ou rejeição de um órgão transplantado, por exemplo A quantidade de linfócitos acima dos valores de referência recebe o nome de linfocitose e normalmente está relacionado a processos infecciosos. Assim, as principais causas de linfócitos altos são: • Infecções agudas, como mononucleose, poliomielite, sarampo, rubéola, dengue ou coqueluche, por exemplo; • Infecções crônicas, como tuberculose, malária; • Hepatite viral; A quantidade de linfócitos abaixo dos valores de referência recebe o nome de linfopenia e normalmente é relacionada com situações envolvendo a medula óssea, como anemia aplástica ou leucemia, por exemplo. Além disso, a linfopenia também pode ser sinal de doenças autoimunes, em que o próprio organismo atua contra o sistema imunológico de defesa, como os lúpus eritematoso sistêmico, por exemplo (LES). A linfopenia ainda pode acontecer devido à AIDS, terapia com drogas imunossupressoras ou tratamento quimioterápico ou radioterápico, doenças genéticas raras, ou ser consequência de situações de estresse Monócitos Normalmente representam de 3 a 10% dos leucócitos circulantes. São ativados tanto em processos virais quanto bacterianos. O sistema imune encaminha os monócitos para os tecidos e células infectadas, e então este se ativa, transformando-se em um macrófago, que é uma célula capaz de eliminar microrganismos invasores através do processo de fagocitose Basófilos São o tipo menos comum de leucócitos no sangue. Representam de zero a 2% dos glóbulos brancos. Sua elevação normalmente ocorre em processos alérgicos e estados de inflamação crônica Eosinófilos Os eosinófilos são responsáveis pelo mecanismo daalergia e defesa a parasitas. O seu aumento ocorre em pessoas alérgicas, asmáticas ou em casos de infecção intestinal por parasitas. Apresentação de antígeno A apresentação do antígeno é uma forma de imunidade adaptativa que leva a resposta humoral e celular do organismo. Linfócitos na imunidade adaptativa O linfócito T citotóxico (CD8) mata células infectadas por vírus e o linfócito B produz anticorpos contra antígenos. O linfócito T helper (CD4) irá ativar os outros dois. Mas antes da ação dessas células é necessário que o antígeno seja apresentado a elas Apresentação de antígeno: consiste na ativação de linfócito T Helper (TH). A apresentação de antígenos é feita pelas células dendríticas, ao linfócito T helper. Células dendríticas São células apresentadoras de antígenos (APC), capazes de fagocitar patógenos, matar, apresentar pedaços às células especializadas do sistema imunitário. APC captura o antígeno na periferia (tecido) migra até o linfonodo mais próximo interage com o linfócito Th. A célula dendrítica apresenta o antígeno ligado à uma molécula de MHC II • MHC = Complexo Principal de Histocompatibilidade / Main Histocompatibility Complex • O linfócito T helper se liga a APC pelo receptor TCR. • Ocorre a interação APC (MHC II) + antígeno + TH (TCR) O APC possui MHC de classe II e quase todas as outras células tem MHC classe I Ação da célula apresentadora de antígeno 1. patógeno fagocitado pela célula dendrítica 2. digestão do patógeno 3. antígeno associado a MHC II vai ser apresentado na superfície da célula Ativação da célula T Os linfócitos se encontram prontos para realizar uma ação contra os patógenos. porem ficam em um estado inativado. Para a ativação eles sofrem ação de citocinas, substancias lançadas por células do sistema imune. A célula dendrítica (APC) apresenta o antígeno ao linfócito TH e também lança sobre ele interleucina 1, uma citocina sintetizada após a interação APC + antígeno + TH (toda essa movimentação que causa a formação de íngua) Quando o linfócito TH é estimulado e fica ativo ele passa a produzir interleucina 2, que irá ativar os linfócitos T citotóxicos e linfócitos B. Resposta imune celular e resposta humoral Resposta celular: ação de linfócitos T citotóxicos (CD8) Resposta humoral: ação de linfócitos B (produção de anticorpos) Resposta Imune Celular A resposta celular se inicia com a ativação do Linfócito T Citotóxico, que ocorre quando o linfócito T Helper lança interleucina II nele. O linfócito T Citotóxico é uma célula pronta para matar todas as células infectadas, se aproximando e lançando proteínas do tipo perforina, uma citocina que abre furos na membrana do patógeno, causando a lise celular. O linfócito T citotóxico busca células infectadas nos tecidos e identifica a infecção no interior da célula pelo MHC de classe 1, que mostram pedaços do antígeno quando há infecção. A parte do linfócito T citotóxico que acopla ao MHC de classe 1 é o TCR. Ocorre o acoplamento TCR-antígeno-MHC 1, que estimula lançamento de perforina. O linfócito T citotóxico ativado como célula matadora não consegue destruir apenas o agente infeccioso, acaba matando toda célula que tem antígeno no MHC de classe 1 indicando que ali tem o patógeno. Resposta Imune Humoral Inicialmente, Linfócito T Helper lança interleucina II no linfócito B, o ativando. Ao ser ativado, o linfócito B se diferencia em plasmócitos (células produtoras de anticorpos) e células de memória. As células de memória ficam guardadas na medula óssea por um tempo, que depende do antígeno em questão, podendo durar a vida inteira – como no caso das doenças de infância, como catapora, sarampo, rubéola e febre amarela, que não são contraídas duas vezes ou se houve aplicação de vacina. As vacinas que demandam reforço é porque a célula de memória morre depois de um tempo. Os anticorpos produzidos pelo plasmócito tentam neutralizar ou combater patógenos. Quando ocorre uma reinfecção ou infecção após a vacina a célula de memória é ativada, sendo capaz de formar mais células de memória e também plasmócitos, para que a doença continue sendo combatida e não evolua. Mas se o vírus faz mutações significativas é necessária uma nova vacina (como ocorre com a gripe) Célula NK As células Natural Killer atuam na imunidade inata lançando toxinas em células infectadas e tumorais e também atuam na imunidade adaptativa, identificando células infectadas e tendo ajuda dos anticorpos produzidos pelo plasmócito. O anticorpo que tem afinidade com o antígeno em questão funciona como uma ponte, se liga ao antígeno e, pela parte constante, se liga à célula NK. Então a célula NK lança substâncias para matar. Os anticorpos reconhecem proteínas virais presentes nas superfícies de células infectadas e as NK reconhecem as porções constantes desses anticorpos e induzem a morte da célula. Ação contra parasitas – Eosinófilos e IgE Parasitas podem ser muito maiores que as células de defesa, portanto o sistema imune precisa de muitas células para destruir um só verme, além de anticorpos (aos demais agentes, muito menores que as células de defesa, milhões de patógenos são mortos por uma só célula do sistema imune). Essa defesa é chamada de citotoxicidade celular mediada por anticorpos. A célula responsável por isso é o eosinófilo, auxiliado por anticorpos produzidos contra antígenos do parasita. A parte constante do anticorpo se liga ao eosinófilo e forma uma ponte com o antígeno. Milhares de eosinófilos com anticorpos se ligam ao verme e lançam perforinas e outras toxinas para perfurar a membrana do verme, causando sua morte por extravasamento de substâncias internas. Comentado [CdO1]: . Reações de hipersensibilidade São reações exacerbadas do sistema imune contra antígenos inócuos (não infecciosos), que causam destruição tecidual e, em determinados casos, doenças agudas ou crônicas A hipersensibilidade causa um dano tissular secundário a uma resposta inflamatória exagerada. Ela não se manifesta no primeiro contato com o antígeno, indutor da reação de hipersensibilidade, mas geralmente aparece em contatos subsequentes. Tipos de reações de hipersensibilidade TIPO I: Tipo I: Hipersensibilidade Imediata (Reação Anafilática) Essas reações alérgicas são sistêmicas ou localizadas, como na dermatite alérgica (por exemplo, urticária, pápula e reações de eritema). A reação é o resultado de uma ligação cruzada de antígeno com o anticorpo IgE ligado à membrana de um mastócito ou basófilo. Tipo II: Reação Citotóxica (Dependente de Anticorpo) Em uma reação citotóxica, o anticorpo reage diretamente com o antígeno que é ligado à membrana celular para induzir a lise celular através da ativação do complemento. As reações citotóxicas são mediadas por IgG e IgM. Exemplos de reação citotóxica são a incompatibilidade Rh de um recém- nascido, reações transfusionais de sangue. Tipo III: Reação do Complexo Imune IgG e IgM ligam-se ao antígeno, formando complexos antígeno- anticorpo (imunes). Ocorre ativação do complemento, o que resulta na quimiotaxia e ativação do PMN. Os PMN liberam enzimas que danificam o tecido. O dano tecidual presente em doenças autoimunes (por exemplo, lúpus sistêmicos) e doenças infecciosas crônicas (por exemplo, hanseníase) pode ser atribuído, em parte, a reações imunocomplexos. Tipo IV: mediada por células (hipersensibilidade retardada) Reações mediadas por células são iniciadas por linfócitosT e mediadas por células T efetoras e macrófagos. Essa resposta envolve a interação de antígenos com a superfície dos linfócitos. Os linfócitos sensibilizados podem produzir citocinas, substâncias biologicamente ativas que afetam as funções de outras células. Este tipo de reação leva 48-72 horas, ou mais, após o contato com o antígeno para se desenvolver completamente. Muitas doenças infecciosas crônicas, incluindo tuberculose e infecções fúngicas, exibem hipersensibilidade retardada. Tipo I: Hipersensibilidade Imediata (Reação Anafilática) Sensibilização O indivíduo deve ter sido sensibilizado pelo antígeno previamente para correr o risco de desenvolver uma reação destas. A primeira exposição produziria imunoglobulinas E (IgE) específicas ao antígeno, então uma memória para esta IgE é guardada pelas células de memória. Contatos posteriores A hipersensibilidade acontece na exposição subsequente ao antígeno, em que se induz grande produção de IgE, que irá se ligar aos receptores dos mastócitos. A interação dos mastócitos ligados a IgE com o antígeno induz a sua degranulação e libera mediadores inflamatórios. Mastócitos contem histamina • Quando eles degranulam, a histamina liberada causa aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação que contribuem para o efeito imediato visto em reações de hipersensibilidade do tipo I. • Outros fatores liberados pela degranulação são quimiotáticos, responsáveis pelo aumento de eosinófilos e basófilos na circulação, assim como fatores de ativação plaquetária, que contribuirão para as mudanças vasculares vistas nestas reações. Embora descrita como reação de hipersensibilidade imediata, estas reações em geral possuem componentes mais lentos, que ocorrerem de 4 a 6 horas depois. Estas reações mais demoradas possuem duas etiologias: a síntese de leucotrienos e prostaglandinas, que possuem propriedades vasoativas semelhantes à histamina e a liberação de interleucina-4 pelas células T helper2 (Th2), resultando em um recrutamento ainda maior de células inflamatórias. Este secundo pico da reação é conhecido como a fase tardia e pode durar até 24 horas após a exposição. O uso de corticosteroides na fase imediata irá reduzir ou eliminar esta reação secundária. A reação de hipersensibilidade do tipo I é também chamada de imediata, pois dentro de 15 a 30 minutos após a exposição ao alérgeno o organismo começa a desencadear a reação aguda. Essa reação pode envolver pele, olhos, nasofaringe, tecidos broncopulmonarese trato gastrointestinal, indo desde pequenas inconveniências até a morte. Primeiro contato Tudo começa com a primeira exposição ao antígeno (alérgeno). Ele é processado pelas células apresentadoras de antígeno (APCs) e seus peptídeos são apresentados aos linfócitos T helper (CD4). Em seguida, esses linfócitos T helper liberam citocinas que estimulam os linfócitos B a produzirem e secretarem anticorpos IgE específicos para aquele alérgeno. A IgE recém-produzida liga-se com alta afinidade à membrana de mastócitos e basófilos, sensibilizando-os. Até aqui as reações são Contatos subsequentes Do segundo contato em diante, todas as vezes que o organismo do indivíduo entrar em contato com aquele alérgeno em específico terá uma reação aguda. Sendo assim, quando há exposição subsequente ao mesmo alérgeno ocorre reação com aqueles anticorpos IgE ligados aos mastócitos, basófilos e eosinófilos. Essas células degranulam, liberando várias substâncias farmacologicamente ativas. Dentre essas substâncias, encontram-se mediadores pré-formados (histamina, triptase, cininogenase, etc.) e mediadores recém-formados (prostaglandinas, leucotrienos, etc.), além de fatores quimiotáticos, que atraem eosinófilos e neutrófilos para o local. Reação aguda e crônica A histamina e os mastócitos são os principais responsáveis pela sintomatologia na fase aguda. A histamina é um potente mediador farmacológico com ação vascular e sobre a musculatura lisa, o que causa vasodilatação, broncoconstrição, contração do músculo liso e edema. Sintomatologia A reação pode se manifestar por urticária, angioedema, edema laríngeo, broncoespasmo, hipotensão e colapso cardiovascular grave, também chamado de choque anafilático. Tudo isso por que as mucosas do trato respiratório, gastrointestinal e tecido cutâneo são repletos de mastócitos. Manifestações cutâneas • Urticária • Eritema, pápulas e prurido cutâneo • Angioedema • É o mesmo fenômeno da urticária, porém acomete a derme, causando edema de pálpebras, lábios, língua, de mãos e pés. • Início rápido, minutos após a ingestão do alérgeno Trato gastrointestinal • Sintomas: edema, náuseas, cólicas, vômitos e diarreia • Pode haver manifestação cutâneas e pulmonares • Início rápido, minutos após a ingestão do alérgeno Trato respiratório • Sintomas respiratórios aparecem em conjunto com manifestações cutâneas e gastrintestinais. • Rinite, asma, edema de glote • Anafilaxia Anafilaxia Anafilaxia é uma reação de hipersensibilidade aguda potencialmente fatal, que envolve a liberação de mediadores dos mastócitos, basófilos e recrutamento de células inflamatórias. Inclui sintomas e sinais, isolados ou combinados, que ocorrem em minutos ou em até poucas horas da exposição ao agente causal. Geralmente causa um ou mais dos seguintes sintomas: eritema pruriginoso, inflamação da garganta ou da língua, falta de ar, vómitos, atordoamento e diminuição da pressão arterial. Os sintomas geralmente manifestam-se no prazo de minutos ou horas. O principal tratamento da anafilaxia é a injeção intramuscular de adrenalina, administração de soro e deitar a pessoa em posição horizontal. Outras medidas, como a administração deanti-histamínicosecorticosteroides, são complementares. Alguns alérgenos mais comuns Drogas: penicilina, sulfonamidas, salicilatos, anestésicos. Alimentos: amendoim, frutos do mar, ovos, leite, ervilha. Insetos: picadas de abelha, vespa, formiga, mosquitos, partículas de baratas, ácaro. Outros: pólen de plantas, pelos de animais e esporos fúngicos. SOROS E VACINAS Imunidade ativa: • contato com infecção (natural) • vacina (artificial) Imunidade passiva: • imunoglobulina da mãe (natural) • soro (artificial) Vacinas: são um tipo de imunidade ativa e são antígenos. Esses antígenos são injetados em um organismo para estimular a produção de anticorpos. A grande maioria desencadeia uma imunidade duradoura e são utilizadas para proteção Soro: um tipo de imunidade passiva e são anticorpos, injetados em um organismo para neutralizar os antígenos presentes no corpo. Desencadeiam um tipo de imunidade temporária e confere proteção contra venenos e toxinas. Vacina X Soro A vacina é um imunobiológico que atua de forma preventiva. Para produzir a resposta imune, inocula-se um agente patogênico em um organismo, que prepara o sistema imunológico para se defender quando o corpo tiver contato com esse micro-organismo novamente. Normalmente, os imunizantes utilizam vírus fragmentados ou vírus inteiros inativados (mortos), que não são capazes de adoecer o indivíduo. A resposta imunológica induzida pela vacina é chamada de imunidade ativa. • Para que serve: Prevenir o adoecimento quando a pessoa entra em contato com o vírus. • Prós: A vacina confere imunidade duradoura e diminui casos graves da doença e evita óbitos e internações. • Contras: Nenhuma vacina é 100% eficaz, então o indivíduo pode adoecer, ainda que não desenvolva a forma grave da infecção. O soro é também um imunobiológico, mas é uma forma de tratamento, não de prevenção. O agente causador da doença é inoculado em um animal que responde produzindo anticorpos (cavalos, por ex.) Depois, utiliza-se o plasma do animal para separar as imunoglobulinas, que atuam contra organismos invasores.Trata-se, então, de uma reação chamada de imunidade passiva. • Para que serve: Tratar pessoas já infectadas. • Prós: Controlar de forma precisa a quantidade de anticorpos introduzidos no paciente. • Contras: Por ser um produto, ainda precisa passar por testes clínicos antes de obter autorização para ser utilizado. Tipos de vacinas • Organismos inteiros (atenuados ou inativados) • macromoléculas purificadas • Toxoide • Polissacarídeos capsulares • Antígenos recombinantes Vacina atenuada x inativada Exemplos de vacinas atenuadas: BCG (tuberculose), vacina oral contra poliomielite (Sabin), tríplice viral (sarampo, rubéola e caxumba), vacina contra catapora (varicela), vacina contra varíola, vacina contra febre amarela. Exemplos de vacinas inativadas: Vacina dupla contra tétano e difteria, vacina contra poliomielite (Salk), tríplice bacteriana (tétano, difteria e coqueluche), vacina contra hepatite (A e B), vacina contra gripe (influenza) Vacinas produzidas pelo Instituto Butantan Toxóide tetânico: para prevenção do tétano. A produção de toxóide tetânico pelo Instituto Butantan chega a 150 milhões de doses por ano, atendendo a demanda nacional. O toxóide também serve para produzir as vacinas dupla (dT e DT] e tríplice [DTP]. Vacina dupla (dT):para prevenção da difteria e tétano em indivíduos acima dos 11 anos. Vacina tríplice (DTP):para prevenção da difteria, tétano e coqueluche. Esta vacina é obtida a partir de uma bactéria morta, o que constitui uma dificuldade em sua produção, pois a bactéria deve estar em um determinado estágio de crescimento, que garanta à vacina, ao mesmo tempo, potência e baixa toxicidade. BCG íntradérmico: para prevenção da tuberculose. O Instituto Butantan produz cerca de 500 mil doses de BCG por ano. Com novas técnicas de envase e liofilização, a produção deve ser aumentada em 50%. Contra a raiva (uso humano):para prevenção da raiva. Produzida em cultura celular, que nos possibilita ter uma vacina menos reatogênica. Etapas para a produção de vacinas 1. Crescimento de microorganismo que fornecerão os antígenos: Toda planta de produção deve ter um banco de cepa produtora. As cepas são inoculadas de acordo com o tipo de necessidade para desenvolvimento em meios de cultivo, ovos embrionados ou cultura de células. 2. Diluição de todos os constituintes da vacina: antígenos, adjuvantes tampões específicos para cada vacina 3. Crescimento de microorganismos biorreatores específicos para cada tipo de microorganismo. Por exemplo, na vacina influenza os ovos inoculados com vírus são mantidos em estufas. 4. Purificação: separação celular, que proporciona o isolamento do antígeno de interesse para a produção da vacina Soros produzidos pelo Instituto Butantan Soros antiveneno: Soro antitóxico Soro antiviral • Antirrábico: para profilaxia pós exposição ao vírus da raiva Etapas da produção de soro: 1. Obtenção de antígeno: O Butantan possui biotérios para criação e manutenção de serpentes, escorpiões e aranhas, destinados a produção de venenos. Nas áreas de produção de vacinas, as toxinas Clostridium tetani, C. botulinum e Corynebacterium diphtheriae são isoladas e purificadas. Da mesma maneira é obtido o vírus inativo da raiva. Todos esses elementos são antígenos utilizados na imunização de cavalos. 2. Hipermunização: os antígenos são diluídos para serem injetados em cavalos em pequenas doses e em intervalos que variam de acordo com o tipo de soro a ser produzido, de modo a estimular o sistema imune dos animais a produzir anticorpos específicos. Cada grupo de animal só recebe um tipo de antígeno 3. Sangria: depois de completado o ciclo de imunização é realizado uma sangria exploratória na qual se retira uma amostra de sangue para medir o teor de anticorpos produzidos em resposta a administração do antígeno. Quando o teor de anticorpos estiver satisfatório realizava-se a sangria definitiva, retirando-se cerca de 10 litros de sangue de um cavalo (2% de seu peso total). Esse volume é retirado em 3 etapas. O plasma (parte liquida), que contem os anticorpos são processados e as hemácias são devolvidas ao animal por plasmaferese, uma técnica desenvolvida no Instituto reduzindo os efeitos colaterais provocados pela sangria. 4. Purificação: o plasma é submetido a um processo de purificação por técnicas físico-químicas, com objetivo de isolar os anticorpos específicos. Nas diferentes etapas de produção, o soro é analisado por meio de testes de controle de qualidade. São avaliados a atividade biológica (potencia neutralizante), a esterilidade, o pirogênio, além da realização de testes físico-químicos. 5. Envase e acondicionamento: os soros hiperimunes são envasados em frascos ampola de 2,5 ou 10 ml de acordo com a especificação de cada produto.
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