Farmacogenética: Personalização Terapêutica

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Genética - Everton 
 
. FARMACOLOGIA (ciência que estuda a ação 
de substâncias químicas em um organismo 
vivo) + GENÉTICA = FARMACOGENÉTICA (área 
que estuda a contribuição da constituição 
genética na variação à resposta a drogas) 
➔ a farmacologia objetiva: uso racional 
de medicamentos; minimizar a 
toxicidade dos fármacos; evitar 
interações medicamentosas; gerar 
conhecimentos para avaliar os efeitos 
colaterais; avaliar o tamanho de 
possíveis intoxicações 
. o efeito de uma droga em diferentes pessoas 
raramente é igual, diante disso, pacientes 
tomando uma dose padronizada de 
determinado medicamento podem: 
 
. a resposta ao fármaco pode ser influenciada 
por diversos fatores como: idade, gênero, 
doenças, gravidez, tabaco, álcool, drogas, 
exercícios físicos e outros medicamentos 
Objetivo da farmacogenética 
. otimizar o tratamento por meio da 
personalização terapêutica → PRESCRIÇÃO 
INDIVIDUALIZADA 
. identificar genes que modulem respostas aos 
medicamentos 
. desenvolvimento de testes genéticos para a 
escolha de medicamentos 
. reavaliação de medicamentos retirados do 
mercado devido a efeitos tóxicos em alguns 
indivíduos 
Atuação dos fármacos 
. quando o medicamento é administrado, ele 
passa pelos processos de: 
 FARMACOCINÉTICA: envolve os 
processos de absorção, distribuição, 
biotransformação e eliminação 
 
 FARMACODINÂMICA: envolve a 
interação do fármaco com o alvo, por meio de 
um receptor 
. após administrado, absorvido e distribuído 
até seu sítio de ação, local no qual produz a 
resposta farmacológica e é então excretado 
 
 
 
Polimorfismos genéticos 
. trata-se de mutações pontuais nos genes que 
são prevalentes em mais de 1% da população 
. há polimorfismos que afetam os genes que 
codificam para 3 tipos de enzimas: ENZIMAS 
METABOLIZADORAS DE FÁRMACOS; ENZIMAS 
TRANSPORTADORAS DE FÁRMACOS NA 
CORRENTE SANGUÍNEA; PROTEÍNAS 
RECEPTORAS DE DROGAS NA CÉLULA-ALVO → 
estão associados a diferenças individuais na 
eficácia e toxicidade de muitos medicamentos 
Polimorfismos que afetam enzimas 
metabolizadoras 
. METABOLIZAÇÃO: mecanismos enzimáticos 
complexos que tem como objetivo inativar 
compostos endógenos ativos (hormônios, 
enzimas, neurotransmissores, etc) e eliminar 
substâncias estranhas ao organismo 
(xenobióticos) 
- os produtos metabolizados podem ser 
inativados, ativados ou até mesmo 
potencializados 
- objetivo dessa metabolização é tornar o 
fármaco mais polar → tornará-se ativo ou mais 
facilmente excretável (lipofílico → hidrofílico) 
- principais órgãos que realizam essa 
metabolização: fígado, pulmão (PG’s), rins 
(imipenem); ID (clonazepam, salbutamol), 
plasma (suxametônio) 
- desfecho do processo de 
BIOTRANSFORMAÇÃO (substância química é 
transformada dentro do corpo humano → 
alterações químicas transformando o 
medicamento em compostos inativos ou 
ativos) 
as enzimas envolvidas nesse processo estão 
localizadas principalmente no fígado, outras 
no plasma, pulmões, cérebro e no intestino 
esse processo envolve 2 fases: 
 
 METABOLISMO DE FASE 1: consiste na 
adição de grupos funcionais (-OH; -COOH; -SH; 
-O- ou NH2) aos fármacos, levando a inativação 
ou ativação dessas drogas (moléculas 
originalmente inativas tornam-se ativas → 
PRÓ-FÁRMACOS) 
. essa fase, consiste basicamente na interação 
do fármaco com a célula-alvo 
. catalisada por enzimas da superfamília do 
citocromo P450 (CYPs), flavinas 
monoxigenadas (FMOs) e epoxis hidrolases 
(EHs) 
 METABOLISMO DE FASE 2: as reações 
dessa fase, envolvem a conjugação com um 
substrato endógeno, tornando os metabólitos 
hidrofílicos passíveis de excreção 
. há inativação do produto do metabolismo da 
fase 1 
. as enzimas de fase 2 que catalisam as reações 
de conjugação são: glutadiona-S-transferase 
(GSTs); UDP-glucoronil-transferase (UGT); 
sulfotransferase (SULTs); N-acetiltransferase 
(NATs); metiltransferase (MTs) 
 
 
. em suma, o fármaco é metabolizado com 
intuito de ser excretado (liberado do 
organismo) 
Enzimas do metabolismo de fase 1 
• enzimas CYP1A1 e CYP2E1 - fazem 
parte da superfamília citocromo P450 (estão 
presentes em animais, plantas, leveduras e 
bactérias) 
. as reações ocorrem preferencialmente no 
fígado 
. essas enzimas têm um grande efeito nas 
variações das respostas a medicamentos 
utilizados nos tratamento de muitas doenças 
(como depressão; psicose; doenças 
cardiovasculares, gastrintestinais; dor e 
epilepsia) 
Enzimas do metabolismo de fase 2 
• enzima CYP2D6 (também faz parte da 
superfamília do citocromo P450): os tecidos de 
expressão são o pulmão e fígado 
. a variação na atividade dessa enzima resulta 
de mutações: SNPs; deleção do gene; múltiplas 
cópias do gene 
 
. o PRÓ-FÁRMACO CODEÍNA depois de 
metabolizado por essa enzima CYP2D6, 
transforma-se em MORFINA (medicamento 
usado no controle da dor) 
- em pessoas com metabolismo 
lento/intermediário, a droga não é eficaz na 
dose padrão (não atinge concentrações 
plasmáticas suficientes para obter resposta 
terapêutica desejada) 
- já em metabolizadores ultrarrápidos, a 
morfina tem efeito tóxico 
➔ houve relatos de morte de neonatos 
devido a intoxicação via amamentação 
por mães que tem esse tipo de 
metabolismo e fizeram uso da codeína 
para alívio das dores associadas ao 
parto 
 
• enzimas GSTM1 e GSTT1 - família 
glutationa S-transferases: essas enzimas 
tornam os metabólitos hidrofílicos passíveis de 
excreção e inativam produtos do metabolismo 
de fase 1 
. elas agem na detoxificação de fármacos e 
carcinógenos → impedindo a ligação destes ao 
DNA 
➔ a ausência dessas enzimas reduz a 
capacidade do organismo de 
desintoxicar-se de metabólitos reativos 
. expressão: maior concentração no fígado, 
menores concentrações no pulmão e intestino 
delgado 
• enzima GSTP1 
 
• enzima butirilcolinesterase (BChE): 
degrada acetilcolina para cessar resposta 
neurológica 
. sua síntese é hepática e possui ampla 
distribuição no organismo 
. essa enzima metaboliza a succinilcolina: um 
relaxante muscular → efeito passageiro 
OBS:. em algumas pessoas o efeito prologando 
dessa enzima faz com que haja paralisia 
muscular e apneia respiratória 
Polimorfismos que afetam enzimas 
transportadores de medicamentos 
. moléculas transportadoras de medicamentos 
são proteínas transmembrânicas, localizadas 
em células intestinais, hepáticas e no epitélio 
renal 
 
 
. responsáveis pela absorção, 
biodisponibilidade e eliminação de vários 
medicamentos 
. a glicoproteína-P (GnP) é muito estudada por 
ser um transportador de vários medicamentos 
Polimorfismos que afetam as proteínas 
receptoras 
. receptores: proteínas ou glicoproteínas 
encontradas na membrana plasmática, na 
membrana das organelas e no citoplasma 
. a união de uma molécula sinalizadora 
(fármaco) a seus receptores específicos 
desencadeia uma série de reações no interior 
das células (resposta ao fármaco) 
. canais de sódio SCN1 e os receptores 
adrenérgicos apresentam importância quanto 
a resposta a medicamentos 
 
Doenças genéticas que influenciam a resposta 
a drogas 
 Deficiência de glucose-6-fosfato 
desidrogenase (G6PD) 
. doença hereditária recessiva ligada ao 
cromossomo X 
. a enzima G6PD catalisa o primeiro passo da 
via glicolítica nas hemácias → obtenção de 
energia, produzindo NADPH, que é crucial par 
a proteção das células (manutenção da 
membrana celular protegendo do stress 
oxidativo) 
. diante disso, a deficiência dessa enzima causa 
ruptura da membrana das hemácias levando a 
anemia, uma vez que a proteção dessas células 
está prejudicada 
 
Perspectivas futuras 
. a farmacogenética trará futuros benefícios à 
saúde pública evitando reações adversas a 
medicamentos em subgrupos de pacientes 
geneticamente distintos 
. será necessário traçar o perfil genético de 
cada paciente com exames → genotipagem e 
estudo da expressão do gene: 
- intuito de detectar problemas terapêuticos 
prevenindo efeitos adversos (metabolizadoresultrarrápidos e lentos) 
- individualização da dosagem medicamentosa 
- reduzir custos e tempo de tratamento