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SISTEMAS DISPERSOS – SUSPENSÕES PROF. DR. RODRIGO MOLINA MARTINS São preparações farmacêuticas que contêm partículas de fármaco finamente divididas, distribuídas de modo uniforme em um veículo no qual esse fármaco exibe mínima solubilidade. Formas farmacêuticas líquidas, heterogêneas, bifásicas, constituídas por uma fase externa ou dispersante líquida e uma fase interna ou dispersa que são sólidos insolúveis, cujo tamanho de partícula é maior que 0,1m. SUSPENSÕES É um sólido insolúvel num líquido, sistema heterogêneo; fase interna - descontínua, dispersa, fase sólida. fase externa - contínua, dispersante, fase líquida. CLASSIFICAÇÃO DOS SISTEMAS DISPERSOS Tipo Tamanho de partícula Dispersões grosseiras: Suspensões >0,5 m Dispersões coloidais 0,5 – 0,001 m ex.: leite, gema de ovo Dispersão molecular: Soluções < 0,001 m são soluções verdadeiras Razões para o uso de Suspensões Alguns fármacos são quimicamente instáveis em solução, porém estáveis em suspensão; Facilidade de deglutição; Flexibilidade de administração de diferentes doses; Vantajoso para lactantes, crianças e idosos; Desvantagem de sabor desagradável de alguns fármacos é contornada; Aplicações Farmacêuticas das Suspensões Tópico (sulfeto de selênio, calamina); oral (BaSO4, antibióticos, Hidróxido de alumínio, magnésio); parenteral (penicilina benzatina, penicilina procaína); Eventualmente em mucosas (colírio de acetato de cortisona); Aplicações Farmacêuticas das Suspensões Suspensões Parenterais = via Parenteral (intramuscular e subcutâneo). Função de prolongar a ação farmacológica; 0,5 a 30% de partículas sólidas; controle da velocidade de absorção (tamanho da partícula dispersa). Suspensões Oftálmicas = via ocular Suspensões oftálmicas (baixa solubilidade em meio aquoso); Hidrocortisona e neomicina Brinzolamida 1,0% e Timolol 0,5% Aplicações Farmacêuticas das Suspensões Exemplos: cloranfenicol em solução = gosto amargo uso de suspensão sulfato de cloranfenicol; administração injetável de insulina, esteróides sob a forma de suspensões (cristais grandes), maior tempo de ação; AAS hidrolisa em menor grau em suspensão do que em solução; penicilina-procaína na forma de suspensão sofre menos alterações que a penicilina G em solução. Características das suspensões o fármaco suspenso não deve sedimentar-se rapidamente; Se ocorrer sedimentação, a ressuspensão deverá ser fácil (não ocorrer compactação ou “caking”); não ser muito viscosa – dificulta a saída do recipiente e a ressuspensão; estabilidade físico-química (não ocorrer crescimento de partículas), não contaminar facilmente; Características das suspensões tamanho da partícula < para uso oftálmico: 10-20 m; Apresentar boa fluidez; sabor, odor e cor devem ser atrativos; estabilidade química: tamponando para evitar degradações; estabilidade física; estabilidade bacteriológica: esterilidade. Características das suspensões como forma farmacêutica Velocidade de sedimentação das partículas de uma suspensão Equação da Lei de Stokes 𝑑𝑥 𝑑𝑡 = 𝑑2 (pi−pe)g 18n 𝑑𝑥 𝑑𝑡 É a velocidade de sedimentação 𝑑 Diâmetro da partícula pi pe densidade da partícula densidade do meio g constante gravitacional n A viscosidade do meio *Viscosidade - É a propriedade física que caracteriza a resistência de um fluido ao escoamento, a uma dada temperatura. Características das suspensões como forma farmacêutica O aumento do diâmetro das partículas aumenta a velocidade de sedimentação; Quanto maior a densidade das partículas maior é a velocidade de sedimentação; O aumento da viscosidade do meio dispersante diminui a velocidade das partículas dentro dos limites impostos pela prática 𝑑𝑥 𝑑𝑡 = 𝑑2 (pi−pe)g 18n Principais fatores físico-químicos que interferem na estabilidade: 1- Concentração do PA: existem limites máximos e mínimos: Concentração muito elevada = difícil de estabilizar; Concentração muito baixa = problemas na dosagem; 2- Energia livre: as partículas devem permanecer totalmente dispersas: a energia livre depende da área total externa e da tensão interfacial líquido/sólido. adição de tensoativos = diminuindo a tensão superficial e portanto a energia livre termos uma menor coesão entre as partículas. Principais fatores físico-químicos que interferem na estabilidade: 3-Molhabilidade: substituição da fase ar/sólido pela fase líquido/sólido – facilidade com que o líquido se espalha pela superfície sólida; é difícil deslocar a fase ar/sólido pois geralmente os fármacos de suspensões são muito insolúveis; se as partículas sólidas não são suficientemente molhadas pela fase dispersante, elas tendem a flutuar aglomerando-se junto à superfície do líquido; consequência do elevado ângulo de contato do sólido- líquido e depende das tensões superficiais. Uso de agentes molhantes. Ex: talco em água Principais fatores físico-químicos que interferem na estabilidade: 4- Sedimentação: toda suspensão sedimenta com o tempo. Fatores que influem na sedimentação: a) tamanho das partículas sólidas – quanto maior a partícula, mais rapidamente se deposita b) relação densidade soluto / densidade líquido - a taxa de sedimentação diminui à medida que a diferença entre a densidade das partículas sólidas e do líquido diminuem; c) viscosidade da fase líquida – quanto maior a viscosidade, maior o tempo de sedimentação. Deve ser notado que nas suspensões farmacêuticas pode ocorrer sedimentação produzida pela ação do tempo. O ponto importante é que o sedimentado não se torne uma massa e que uma rápida agitação no momento da utilização restabeleça facilmente a homogeneidade da suspensão. Principais fatores físico-químicos que interferem na estabilidade: 5. Redispersibilidade: prevenção da compactação. A sedimentação pode ser isolada ou conjunta (flocos). - Suspensão floculada: as partículas se ligam entre si sob forma de flocos nos quais está retida uma determinada quantidade de líquido. Cada floco sedimenta-se a uma velocidade que depende do seu tamanho e porosidade. O sedimento formado é muito volumoso, poroso e de fácil dispersão. Além do mais, o liquido sobrenadante é límpido, pois até as partículas finas se integram aos flocos (a atração das partículas é maior que a repulsão, as partículas formam flocos sedimentando em depósitos frouxos de fácil ressuspensão). Principais fatores físico-químicos que interferem na estabilidade: Suspensão defloculada: As partículas se sedimentam separadamente, pois são forças de repulsão que as afastam uma das outras. Elas se depositam no fundo do recipiente expulsando o liquido intersticial. Criam-se desta forma ligações interparticulares. O sedimento é mais volumoso e compacto e fica muito difícil ser colocado novamente em suspensão. É a formação de compactação ou “caking”. O líquido sobrenadante permanece muito tempo opalescente devido ao fato da demorada sedimentação das partículas mais finas (a repulsão das partículas é maior que a atração, não forma flocos e com a força da gravidade forma um sedimento compacto que endurece com o tempo, difícil de ressuspender). Características físicas da fase dispersa de uma suspensão Principais fatores físico-químicos que interferem na estabilidade: 6- Crescimento dos cristais: O crescimento dos cristais depende de sua solubilidade no liquido dispersante. Em princípio as partículas são insolúveis, mas não possuem uma insolubilidade absoluta e uma leve solubilidade favorece o crescimento de cristais maiores em detrimento dos menores que desaparecem progressivamente. No caso de suspensões de cristais, devem ser consideradas as alterações nas formas cristalinas, que podem se produzir em determinados líquidos ou sob a influência de impurezas. Quando não se pode evitar estes inconvenientes, resta a possibilidade de preparar a suspensão no momento da utilização: Características físicas dafase dispersa de uma suspensão TAMANHO DAS PARTÍCULAS DISPERSAS Redução do tamanho das partículas sólidas: Trituração a seco; Gral e pistilo - Tamises de malha 35 a 45; micropulverizadores (moinhos que funcionam por impacto ou atrito) obtém partículas na faixa de 10 - 50 m; Partículas < 10 m podem serer obtidas por moinhos a jato; São usadas para a preparação de ~suspensões oftálmicas e parenterais. Partículas de dimensões extremamente pequenas podem ser obtidas por nebulização (spray drying). Características físicas da fase dispersa de uma suspensão TAMANHO DAS PARTÍCULAS DISPERSAS A redução no tamanho das partículas produz uma sedimentação mais lenta e uniforme; Porém deve-se evitar redução demasiada, visto que partículas muito finas podem formar sedimentos compactos no fundo do recipiente; Forma das partículas podem afetar a estabilidade do produto; A produção de partículas floculadas evita a formação de caking; Há vários métodos para a preparação de floculados. Depende do tipo de fármaco e do tipo de produto desejado. Características físicas da fase dispersa de uma suspensão Podem ser usados argilas como magma de bentonita e outras argilas que auxiliam na sustentação do floco formado; Alteração do pH do fármaco na faixa de mínima solubilidade do fármaco (suspensões parenterais); Uso de eletrólitos podem agir como agentes floculantes; A cuidadosa determinação da concentração dos tensoativos não-iônicos e iônicos podem conduzir a floculação; A produção de flocos pode causar uma rápida sedimentação impedindo a administração exata da dose promovendo uma camada de sobrenadante desagradável à vista. Características físicas da fase dispersa de uma suspensão Para corrigir o problema agentes suspensores são adicionados a dispersão; Principais agentes promotores de viscosidade usados: Carboximetilcelulose; Metilcelulose; Celulose microcristalina; Polivinilpirrolidona; Goma xantana; Bentonita. Deve-se tomar as devidas precauções para não deixar a dispersão muito viscosa o que pode dificultar sua agitação e seu escoamento. Viscosidade Características físicas da fase dispersa de uma suspensão A manutenção das partículas na suspensão dependem de alguns fatores como: Densidade das partículas; Grau de floculação; Conteúdo de sólidos que necessita de sustentação. O conteúdo de sólidos de uma suspensão para administração oral varia muito depende: Da dose da substância; Do volume do produto a ser administrado; Da capacidade da fase dispersante em dar sustentação à concentração do fármaco. Características físicas da fase dispersa de uma suspensão As suspensões orais para adultos muitas vezes são preparadas para fornecer a dose de determinado fármaco num volume de 5 mL, ou seja numa colher de chá; As suspensões pediátricas são formuladas de modo que forneçam a dose apropriada do medicamento em um número determinado de gotas, liberados por um conta-gotas. Vantagens de uma suspensão É ideal para veicular ingredientes ativos insolúveis em veículos normalmente utilizados; Ideal para dispersar F. F. sólidas (comprimidos) devidamente pulverizadas na forma líquida quando necessário; Opção para veicular fármacos de sabor desagradável, melhor do que utilizar soluções; Sua dissolução ocorre rapidamente nos fluidos do TGI; Maior estabilidade do que a F.F. Soluções; Fármacos instáveis em veículo aquoso podem ser preparados na forma de suspensão extemporânea; Fármacos que se degradam em soluções aquosas podem ser suspendidos em fase não aquosa. Desvantagens de uma suspensão Fármacos potentes insolúveis em pequenas doses não devem ser veiculados na forma de suspensão devido ao maior erro na sua administração. Composição básica de uma suspensão FÁRMACO (sólido a ser disperso) - micronizado ADJUVANTES Agente molhante - evitar formação de aglomerado na Agente suspensor - aumentar a viscosidade - retardar a sedimentação Outros adjuvantes farmacotécnicos: edulcorantes, flavorizantes, corantes, corretores de pH, tampões, co-solventes e conservantes; Veículos: água purificada, veículos edulcorados e veículos que contenham suspensores. Composição básica de uma suspensão Agentes Molhantes Facilitam o espalhamento do líquido na superfície sólida, diminuindo a tensão superficial do líquido e a tensão interfacial. Ex: monoestearato de alumínio, propilenoglicol, glicerina, tensoativos em geral. Agentes Suspensores / Espessantes: Compostos utilizados para aumentar a viscosidade da fase externa de uma suspensão (espessantes). Composição básica de uma suspensão Agentes Suspensores / Espessantes: Vantagens do aumento da viscosidade da fase dispersante: - retarda a sedimentação das partículas; - dificulta a formação de espuma; - facilidade de dosear o medicamento; - retarda o crescimento de partículas (choque entre elas) Desvantagens do aumento da viscosidade da fase dispersante: - a viscosidade dificulta a dispersão do PA; - favorece a formação de sedimentos mais difíceis de serem ressuspensos. Composição básica de uma suspensão REQUISITOS DO FÁRMACO QUE NÃO PRECISA DE AGENTE SUSPENSOR: - as partículas tem que ser pequenas; - o sólido tem que ser molhável; - a densidade aparente do pó deve ser próxima à do líquido - não pode apresentar tendência à defloculação CARACTERÍSTICAS DO AGENTE SUSPENSOR: - inocuidade para a via de administração em questão - deve atuar em concentrações baixas - inerte farmacologicamente Composição básica de uma suspensão AGENTES SUSPENSORES PARA VEÍCULOS AQUOSOS: 1- Gomas: arábica, adraganta. Vantagem = não apresentam incompatibilidade em soluções alcoólicas concentradas. 2- Alginatos: de sódio, potássio. Extraídos de algas, muito caros, são bons meios de cultura – usar conservante. 3- Metilcelulose: vários tipos que diferem quanto à viscosidade. Não tem carga, são bastante usadas um suspensões orais. Necessita de agentes molhantes e conservantes. 4- Carboximetilcelulose: pode ser de alta, média ou baixa viscosidade. Tem caráter aniônico (suspensão ácida), necessita de agentes molhantes e conservantes. Composição básica de uma suspensão AGENTES SUSPENSORES PARA VEÍCULOS AQUOSOS: 5- Celulose microcristalina: bom agente suspensor. 6- Carbopol: polímero sintético aniônico, não contamina facilmente, sua viscosidade não é afetada pelo aquecimento. Para preparação de géis ou soluções muito viscosas adiciona-se uma solução alcalina. 7- Outros: gelatina, bentonita (silicato de alumínio hidratado), PEGs (400,4000),etc. Composição básica de uma suspensão AGENTES SUSPENSORES PARA VEÍCULOS OLEOSOS: 1- Lanolina: usada até 5-6%; 2- Ceras: a mais utilizada é a de abelhas = mais barata; 3- Óleo de rícino: óleo vegetal usado em preparações oleosas injetáveis e colírios. Composição básica de uma suspensão Requisitos para um agente suspensor ideal ser inócuo não apresentar atividade farmacológica nas concentrações empregadas apresentar considerável aumento de viscosidade não alterar as propriedades reológicas do sistema no decorrer do tempo de armazenamento Escolha do agente suspensor possíveis incompatibilidades facilidade de preparação grau de pureza (uso interno/externo; via de administração) pH e temperatura de estabilidade Preparações de suspensões Temos os seguintes métodos: 1 –(sólido + líquido) 2 –(sólido + suspensor) + líquido 3 –(sólido + molhante) + (líquido + suspensor) 4 –(sólido + molhante+ suspensor) + líquido 5 –(sólido + floculante+ suspensor) + líquido Preparações de suspensões Passo 1:Dispersar o agente suspensor adequado (ex. CMC-Na, metilcelulose, goma xantana, etc) no veículo adequado (ex. água, xarope simples, sorbitol 70%, etc). Passo 2: Tamisar os sólidos insolúveis a serem dispersos. Passo 3: Levigar os sólidos com o agente molhante para formar uma pasta, utilizando um gral com pistilo. Passo4: Adicionar 1 em 3, pouco a pouco, triturando no gral com o pistilo. Preparações de suspensões Passo 5: Transferir para um cálice. Passo 6: Adicionar os adjuvantes (ex. conservantes, flavorizantes, edulcorantes, corantes, etc) previamente solubilizados na fase líquida ou outro sistema co-solvente, misturando bem. Passo 7: Completar para o volume final com a fase líquida e misture. Passo 8: Embalar e rotular SUSPENSÃO DE HIDRÓXIDO DE ALUMÍNIO Hidróxido de alumínio -------------- 8,00g CMC sódica ----------------------------- 1,00g Glicerina ------------------------------- 10,00mL Sacarina sódica ----------------------- 0,20g Álcool ------------------------------------ 0,20g Metilparabeno ------------------------ 0,20g Propilparabeno ----------------------- 0,10g Água destilada --------- qsp ----- 100,00mL Essência ----------------------------------- qs TÉCNICA DE PREPARO: dispersar a CMC em cerca de 50mL de água; triturar o ativo, adicionar aos 10mL de glicerina e 25mL de água; adicionar 1 e 2 aos poucos; transferir para cálice e conferir o volume; adicionar a essência e os parabenos previamente dissolvidos no álcool, e a sacarina, dissolvida na água; acondicionar e rotular. Suspensões reconstitutíveis São formulações de escolha quando não se tem uma boa estabilidade da droga; São comercializadas como misturas secas, requerendo adição de água no momento do uso; Após a reconstituição têm prazo de validade curto, de 7 a 14 dias em média; “para suspensão oral”. ATRIBUTOS DESEJÁVEIS A mistura de pós deve ser uniforme e de concentração adequada de cada um dos componentes Durante a reconstituição, a mistura de pós deve dispersar- se rápida e completamente no veículo aquoso A suspensão deve ser facilmente redispersada e fluida o suficiente para que se garanta uniformidade na dosagem O produto final deve ter uma aparência, odor e sabor aceitáveis. Suspensões reconstitutíveis PÓ PARA SUSPENSÃO EXTEMPORÂNEA DE AMPICILINA Ampicilina trihidratada ---------- 5,77% Sacarose -------------------------- 60,00g Alginato de sódio ---------------- 1,50% Benzoato de sódio --------------- 0,20% Citrato de sódio ------------------ 0,12% Ácido cítrico ----------------------- 0,05% Tween 80 --------------------------- 0,08% Quando reconstituída tem-se 250mg ampicilina/5mL de suspensão. Controle de qualidade das suspensões preparadas Avaliar as características organolépticas Verificar peso/volume; Verificar o pH; Determinar a viscosidade; Determinar a densidade relativa; Grau de floculação; Facilidade de re-dispersão; Determinar o volume de sedimentação; Realizar o controle microbiológico. Embalagem, armazenamento e rotulagem Excipientes bem fechados com boca larga; Deve existir o um espaço adequado para que seja fácil a agitação; O armazenamento em temperatura ambiente ou sob refrigeração depende da características físico-químicas e de estabilidade dos compostos ativos incorporados; Deve constar no rótulo a informação “Agite antes de usar”
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